Uso de estatinas e hipolipemiantes en neurología

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1 Capítulo 10 Uso de estatinas e hipolipemiantes en neurología 10 Uso de estatinas e hipolipemiantes en neurología Mónica Alexandra Terront 93 Introducción La relación entre niveles de colesterol y riesgo de enfermedad cerebro vascular isquémica o hemorrágica, ha sido objeto de varias posiciones encontradas en la historia de esta entidad. El desarrollo de la enfermedad cerebro vascular es multifactorial y está relacionada con la edad del individuo. El papel de la dislipidemia como factor de riesgo para ACV ha sido objeto de controversia. Conviene en este momento recordar los factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de la enfermedad cerebro vascular, dentro de los cuales se distinguen factores no modificables y modificables. No modificables Edad: a partir de los 55 años, el riesgo se duplica con cada década. Género: la prevalencia es mayor en hombres que en mujeres. La excepción se encuentra entre las edades de años y por encima de los 85 años, en donde la incidencia es ligeramente mayor para las mujeres. Raza: la negra tiene mayor incidencia (38% mayor que en los caucásicos). Algunos grupos de hispano parlantes y las poblaciones chinas y japonesas han sido también identificados como de mayor riesgo. Historia familiar: tanto la historia paterna como la materna de enfermedad cerebro vascular pueden estar asociadas a un aumento de riesgo de la enfermedad. Modificables Hipertensión arterial: es un factor de riesgo mayor tanto para el infarto como para la hemorragia cerebral. El riesgo relativo aumenta entre 1.8 y 4 según la edad de presentación de la hipertensión. La incidencia aumenta de manera proporcional tanto a la presión sanguínea sistólica como a la diastólica. La hipertensión sistólica aislada es un importante factor de riesgo en los grupos de mayor edad. Hay evidencia muy importante que demuestra que el control de la hipertensión arterial es uno de los factores principales para la prevención de la enfermedad cerebro vascular. Los estudios clínicos han demostrado una reducción del riesgo entre 36% y 42% cuando se tratan las cifras de tensionales. Tabaquismo: el tabaquismo activo se ha reconocido como un factor mayor de riesgo. Se reconoce que afecta el sistema vascular en forma generalizada al igual que a la reología sanguínea. Aumenta el riesgo relativo de enfermedad cerebro vascular por 1.8, riesgo que se reduce a la mitad después de un año de suspensión del hábito y a los niveles basales después de cinco años.

2 94 Capítulo 10 M.A. Terront Diabetes: se considera un factor independiente para riesgo de enfermedad cerebro vascular, principalmente del tipo isquémico. Confiere aumento del riesgo relativo entre 1.8 y 6 veces. El control estricto de la hipertensión arterial en los diabéticos reduce en forma significativa la incidencia de la enfermedad. El control glicémico parece menos útil en esta prevención. Estenosis de las arterias carótidas: se ha calculado que entre 7 y 10% de los hombres; y entre 5 y 7% de las mujeres mayores de 65 años tienen estenosis carotídea mayor a 50%. La endarterectomía como opción de tratamiento se puede considerar en pacientes con estenosis mayores a 60% y menores al 100%, siempre y cuando sean realizadas por un cirujano experimentado que tenga una tasa de complicaciones menor a 3%. La selección del paciente para este tipo de procedimiento debe ser cuidadosa y basada en las co-morbilidades, expectativa de vida, preferencias del paciente y otros factores individuales. Algunos estudios han mostrado una mayor frecuencia de complicaciones con la endarterectomía en las mujeres. Fibrilación auricular: ésta es un tipo de arritmia frecuente y un importante factor de riesgo para ACV. El riesgo anual de ACV en pacientes con fibrilación auricular de origen no valvular es de 3 a 5%, siendo esta condición responsable por 50% de los ACV cardioembólicos. El estudio de Framingham mostró un importante aumento del riesgo de ACV asociado con fibrilación auricular a medida que aumenta la edad del individuo, con cifras de 1.5% para pacientes entre 50 y 59 años hasta cifras de 23.5% para pacientes entre 80 y 89 años. El análisis combinado de los estudios clínicos ha mostrado que el riesgo relativo de ACV tromboembólico en pacientes con fibrilación auricular disminuye en 68% en los pacientes tratados con warfarina, principalmente si se seleccionan aquellos individuos considerados de mayor riesgo por presentar también edad avanzada, antecedente de AIT o ACV, hipertensión arterial sistólica (presión sistólica mayor de 160 mm Hg), historia de hipertensión arterial, falla ventricular izquierda, diabetes mellitus, o ser mujer mayor de 75 años. Dislipidemia: las anormalidades de los lípidos séricos han sido tradicionalmente consideradas como factores de riesgo para enfermedad arterial coronaria pero no para enfermedad cerebro vascular. Sin embargo, estudios recientes han ayudado a entender la relación entre lípidos y ACV, así como a demostrar que el riesgo de ACV y la cantidad de ateromatosis carotídea pueden ser reducidos con medicamentos hipolipemiantes. Los estudios poblacionales mostraron asociación entre el nivel de colesterol sérico y el incremento de riesgo para infarto cerebral. El riesgo relativo se estimó entre 1.8 y 2.6 según los niveles de colesterol. Estudios más recientes que utilizaron la técnica del ultrasonido establecieron una asociación entre los niveles de lípidos y la aterosclerosis carotídea extracraneana. A continuación se hará una revisión basada en la evidencia, que ha ayudado a consolidar los conocimientos actuales aceraca de la relación lípidos-enfermedad cerebro vascular-tratamiento con estatinas. La opción de manejo farmacológico con hipolipemiantes se ha discutido al considerar los esfuerzos de prevención primaria y prevención secundaria de la enfermedad cerebro vascular. Entre los primeros estudios sobre el tema se encuentra un gran metaanálisis que incluyó 45 cohortes prospectivas observacionales (Prospective Studies Collaboration)

3 Capítulo 10 Uso de estatinas e hipolipemiantes en neurología 95 incluyendo individuos con un seguimiento medio de 16 años. En este estudio no se logró determinar una asociación estadística entre niveles basales de colesterol y ECV. La evidencia acerca de una relación potencialmente adversa entre niveles bajos de colesterol sérico y un aumento de riesgo de hemorragia intracraneal, ha sido controvertida. El estudio Honolulu Heart Program (HHP), que evaluó hombres de ascendencia japonesa-americana por un período de 18 años, encontró una correlación inversa significativa entre los niveles de colesterol y el riesgo de hemorragia intracerebral. Esta relación inversa no fue del tipo linear y sólo se observó una mayor incidencia en aquellos hombres cuyos niveles de colesterol sérico estuvieran por debajo de 189 mg/dl. De forma similar, los resultados del estudio Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) mostraron una relación inversa entre niveles de colesterol sérico y el riesgo de hemorragia intracerebral en hombres seguidos por un período de seis años. La asociación positiva entre colesterol sérico y riesgo de ACV isquémico puede estar relacionada desde el punto de vista fisiopatológico con el proceso aterosclerótico, el cual con frecuencia coexiste en los vasos cerebrales y coronarios. Análisis adicionales de los datos del estudio HHP mostraron que el colesterol sérico elevado era un factor de riesgo independiente tanto para la enfermedad coronaria como para la ECV tromboembólica. Se ha considerado que la asociación entre dislipidemia y enfermedad cerebro vascular puede estar subestimada debido al riesgo compartido y competitivo con la enfermedad coronaria, que muestra una mayor frecuencia que la ECV. En el pasado, el tratamiento para la dislipidemia se consideró ineficaz para reducir el riesgo de enfermedad cerebro vascular. En un metaanálisis publicado en 1993, la disminución de colesterol con dieta o terapia farmacológica (un fibrato o un secuestrante de ácidos biliares) no produjo beneficio en la prevención de ACV en hombres de edad media. El West Of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) fue un estudio de prevención primaria en donde los participantes no se seleccionaron con base en eventos clínicos finales de aterosclerosis sino con base en factores de riesgo para enfermedad aterosclerótica. La intervención con pravastatina a dosis de 40 mg/día durante 4.9 años produjo una disminución no significativa de 11% en el riesgo de ACV. El advenimiento de la terapia con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) ha revolucionado el papel del manejo de los lípidos en la prevención de la aterosclerosis coronaria. Adicionalmente, el conocimiento del hecho que las estatinas pueden tener efectos no lipídicos (efectos pleiotrópicos) ha ampliado su potencial uso en la prevención y tratamiento de la enfermedad vascular. Debido a los hallazgos de los estudios HHP y MRFIT mencionados anteriormente acerca de la relación entre niveles bajos de colesterol y ACV hemorrágico, hubo preocupación de que la disminución de colesterol asociada al tratamiento con estatinas pudiese tener un efecto similar. Sin embargo, éste no ha sido el caso y de hecho, la evidencia más importante acerca de los beneficios cerebro vasculares de la terapia hipolipemiante se encuentra en varios estudios de prevención secundaria que comparan las estatinas contra el placebo. Aunque en estos estudios la enfermedad cerebro vascular no constituía un punto de desenlace primario, los resultados dan una amplia base de datos para analizar los beneficios potenciales del tratamiento con estatinas en cuanto a la reducción del riesgo para ACV a través de un amplio espec-

4 96 Capítulo 10 M.A. Terront tro de riesgo clínico y valores de colesterol. Los estudios mas sobresalientes de este tipo son: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Cholesterol and Recurrent Events (CARE), Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) y Prospective Pravastatin Pooling Project (PPPP), este último es un análisis combinado de tres ensayos clínicos (WOSCOPS, CARE y LIPID). El estudio 4S encontró que con el uso de simvastatina a dosis de 20 a 40 mg/día por un período de seguimiento de 5.4 años en pacientes con manifestaciones establecidas de enfermedad coronaria (infarto de miocardio o angina pectoris), se lograba 28% de reducción en la incidencia de eventos cerebro vasculares fatales y no fatales, tales como ACV o ataque isquémico transitorio (AIT). El estudio CARE mostró que mediante el uso de pravastatina a dosis de 40 mg/ día por cinco años en pacientes con antecedente de infarto de miocardio y niveles basales relativamente normales de colesterol total y LDL (209 y 139 mg/dl respectivamente), se lograba una reducción de 32% en el riesgo relativo para ACV. El beneficio fue evidente a pesar del uso concomitante de inhibidores de la agregación plaquetaria en 85% de los participantes, indicando un efecto aditivo. El estudio LIPID encontró una reducción del 19% en el riesgo relativo para ACV en pacientes que tenían el antecedente de infarto de miocardio documentado o de angina inestable, con un rango amplio de colesterol total basal entre 155 y 271 mg/ dl, y que fueron tratados con pravastatina a dosis de 40 mg/día por seis años. En este estudio no se encontró que el tratamiento con pravastatina estuviera asociado con aumento del ACV hemorrágico. El estudio PPPP reporta que al combinar los datos de los estudios CARE y LIPID, el uso de pravastatina redujo el riesgo de todos los ACV en 22%. Existen tres estudios de muy reciente publicación que aportan nuevos e interesantes datos con respecto a la relación lípidos-enfermedad cerebro vascular y más exactamente en cuanto a la utilización de estatinas para la prevención de eventos cerebro vasculares. Estos son: el Heart Protection Study (HPS), el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) y el Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL). El HPS estudió pacientes (una tercera parte eran mujeres) entre 40 y 80 años considerados de alto riesgo cardiovascular por tratarse de individuos con antecedentes médicos de una de las siguientes condiciones: enfermedad coronaria establecida, patología oclusiva de arterias no coronarias (cerebral, carotídea o de las piernas), diabetes mellitus e hipertensión arterial tratada (si el paciente también era varón de por lo menos 65 años de edad). El nivel mínimo basal de colesterol total era de 135 mg/dl. Los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a simvastatina a dosis de 40 mg/día o a placebo. La duración media del seguimiento fue de cinco años. Los eventos cerebro vasculares se establecieron como punto primario de desenlace dentro del diseño de este estudio. La disminución del riesgo para la presentación de cualquier ACV fue de 25%. Esto fue debido principalmente a una disminución de 30% en la incidencia de ACV isquémico, sin diferencia aparente en los ACV hemorrágicos. Los beneficios del tratamiento con simvastatina en este estudio aparentemente fueron independientes de todos los demás tratamientos usados por los participantes, como terapia para la hipertensión arterial y diversos fármacos cardioprotectores tales como la aspirina, betabloqueadores e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Los resultados en este estudio fueron independientes de los niveles iniciales de colesterol.

5 Capítulo 10 Uso de estatinas e hipolipemiantes en neurología 97 El ASCOT-LLA planeó evaluar los beneficios de la disminución del colesterol en la prevención primaria de la enfermedad coronaria en pacientes hipertensos pero no considerados francamente dislipidémicos (colesterol total menor o igual a 250 mg/ dl). El objetivo primario fue la disminución de morbimortalidad cardiovascular y los objetivos secundarios fueron la reducción en la presentación de eventos coronarios, ACV fatal y no fatal así como el total de eventos cardiovasculares. Se incluyeron pacientes hipertensos con edades entre 40 y 79 años y con por lo menos otros tres factores de riesgo cardiovascular. Además de ser aleatorizados a dos regímenes antihipertensivos, de los pacientes participantes se eligieron y se aleatorizaron para el brazo de reducción lipídica del estudio donde fueron asignados a tratamiento adicional con atorvastatina a dosis de 10 mg/día o a placebo. Aunque el seguimiento de este brazo estaba planeado a cinco años, el estudio fue detenido después de un seguimiento promedio de 3.3 años. Para ese momento se observó una disminución de 27% de la presentación de ACV fatal y no fatal en el grupo tratado con atorvastatina. Finalmente, el estudio MIRACL exploró el efecto de la terapia con estatinas cuando ésta se inicia durante el síndrome coronario agudo. Los estudios previos de prevención secundaria habían retardado la iniciación de terapia con estatinas por un período de tres a 36 meses después del evento agudo. Este estudio incluyó a adultos con angina inestable o infarto agudo de miocardio no Q y los asignó aleatoriamente a atorvastatina a una dosis de 80 mg/día o a placebo, iniciando la terapia entre las 24 y 96 horas de su ingreso al hospital. La duración del seguimiento fue de sólo 16 semanas, debido a que los estudios previos ya habían demostrado el beneficio clínico de la terapia con estatinas más allá de este período. El ACV no fatal (hemorrágico, embólico, trombótico o indeterminado) fue considerado un punto de desenlace secundario. La disminución del riesgo relativo para ACV no fatal en el grupo tratado con atorvastatina fue del 60% y empezó a ser evidente desde la segunda semana de tratamiento. Ninguno de los pacientes tratados con atorvastatina presentó ACV hemorrágico a pesar de la disminución en los niveles de colesterol. Es de anotar que una importante proporción de los pacientes asignados a placebo se les permitió el uso de medicamentos que disminuyen el riesgo de ACV (aspirina, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores tipo II de angiotensina o calcioantagonistas). Las dosis altas de atorvastatina utilizadas en este estudio no son las que se utilizan en forma usual en la práctica clínica, de tal manera que estudios futuros deberán determinar si el uso de dosis menores pueden ofrecer beneficios similares. El estudio apoya el papel de la modificación de los lípidos en la fase temprana del infarto agudo o de la angina inestable, no sólo para disminuir el daño miocárdico, sino también para disminuir el riesgo de ACV. Es así como la evidencia más reciente recomienda el uso de estatinas para disminuir la presentación de ACV en pacientes considerados de alto riesgo cardiovascular por haber presentado previamente clínica de enfermedad coronaria, de enfermedad cerebro vascular, de enfermedad arterial periférica o por presentar condiciones consideradas de alto riesgo como son la hipertensión arterial (especialmente en los pacientes mayores de 55 o 65 años) y la diabetes mellitus. Cabe recordar que dentro del grupo de alto riesgo, aun aquellos pacientes con elevaciones leves o con niveles de colesterol considerados como normales, se beneficiaron en igual forma del tratamiento con estatinas.

6 98 Capítulo 10 M.A. Terront Por esta razón es que las acciones no lipídicas (pleiotrópicas) de las estatinas deben también considerarse como una posible explicación de las bondades de este tipo de medicamentos en la prevención y tratamiento de las enfermedades vasculares. Los estudios experimentales han demostrado que las estatinas disminuyen la inflamación, alteran los parámetros de coagulación, disminuyen la agregación plaquetaria y mejoran la función endotelial. Se ha demostrado que las estatinas protegen contra el daño cerebral (efecto neuroprotector) regulando de manera selectiva y positiva la sintetasa endotelial de óxido nítrico, lo que resulta en un aumento del flujo sanguíneo cerebral, en una disminución del tamaño del infarto cerebral y en una mejoría de la función neurológica, todo esto independiente del efecto lipídico. Lecturas recomendadas Blauw GJ, Lagaay AM, Smelt AHM, et al. Stroke, statins and cholesterol. A meta-analysis of randomised, placebo-controlled, double blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors. Stroke. 1997; 28: Goldstein LB, Adams R, Becker K, et al. Primary prevention of ischemic stroke. A statement for healthcare professionals from the stroke council of the American Heart Association. Circulation. 2001; 103: Gotto AM, Farmer JA. Reducing the risk for stroke in patients with myocardial infarction. A myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) substudy. Editorial. Circulation. 2002; 106: Grupo colaborador del estudio de protección del corazón. MRC/BHF. Estudio de protección del corazón para la reducción del colesterol con simvastatina en individuos de alto riesgo: un estudio aleatorizado controlado por placebo. Lancet. 2002; 360: Muñoz-Collazos M. Enfermedad cerebro vascular. En: Rueda M, Uribe M, eds. Guía Neurológica. Bogotá: Asociación Colombiana de Neurología; 1999: Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the anglo-scandinavian cardiac outcomes trial lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: Vaughan CJ, Delanty N. Neuroprotective properties of statins in cerebral ischemia and stroke. Stroke. 1999; 30: Waters DD, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Effects of atorvastatin on stroke in patients with unstable angina or non-q wave myocardial infarction: a myocardial ischemia reduction with aggressive cholesterol lowering (MIRACL) substudy. Circulation. 2002; 106: