Se trata de una enferma de 55 años, diabética tipo 2 con 4 años de evolución,

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1 CASOS CLÍNICOS Una mujer diabética con dislipemia D. Orozco Beltrán, V.F. Gil Guillén, F. Quirce Andrés y C. Carratala Munuera Cátedra de Medicina de Familia. Departamento de Medicina Clínica. Universidad Miguel Hernández. Elche. Alicante. España. Caso clínico Se trata de una enferma de 55 años, diabética tipo 2 con 4 años de evolución, tratada con metformina (850 mg/12 horas), fumadora social y que nunca tuvo complicaciones vasculares. En los antecedentes, su padre falleció de infarto agudo de miocardio (IAM) a los 56 años y su madre vive con hipertensión y colesterol. Acude a consulta por gonalgia mecánica iniciada la semana anterior. Ha hecho 3 visitas en los últimos 2 años y no tenía valorado el perfil lipídico ni renal. En la exploración física los resultados fueron: presión arterial (PA) 145/87 mmhg, peso 72 kg, talla 1,60, perímetro de cintura: 91 cm, índice de masa corporal (IMC) 28,1. Exploración por órganos y aparatos normal. Índice tobillo brazo 0,95. Pulsos pedios conservados. Exploración de pies normal. En la analítica resaltaron: colesterol total (CT): 220 mg/dl, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-ldl): 135 mg/dl, colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-hdl): 54 mg/dl; triglicéridos (TG): 151 mg/dl, microalbuminuria 55 mg/g, creatinina: 1,25mg/dl y hemoglobina glucosilada (HbA1c): 7,2. A partir de la exposición clínica, cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial? Qué pruebas complementarias estarían indicadas? Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial? Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza? Cuál sería el planteamiento terapéutico? El caso completo se publica íntegramente en la página Web de Medicine Medicine. 2009;10(40):2747e1-e5 2747e1

2 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) Cuáles serían los objetivos de la terapéutica para la dislipemia en esta paciente? 1. El objetivo de control terapéutico ya está conseguido. 2. CT < 200 mg/dl, c-ldl < 100 mg/dl, c-hdl > 50 mg/dl; TG < 150 mg/dl. 3. c-ldl < 130 mg/dl. 4. c-ldl < 80 mg/dl. Una persona padece hipercolesterolemia (HC) si su colesterol total es superior a 250 mg/dl sin otros factores de riesgo o si es superior a 200 mg/dl con algún factor de riesgo añadido, como en este caso la diabetes. Su grado de control se valora con el c-ldl. No obstante, es necesario conocer el resto del perfil lipídico para ajustar el tratamiento y valorar el riesgo del paciente de manera más adecuada 1. Las cifras de colesterol no están muy elevadas y podría considerarse que mantiene el objetivo terapéutico. Pero los diabéticos, a igual nivel de colesterol total tienen un riesgo mayor, pues sus partículas de c-ldl son más densas y más pequeñas y, por tanto, más aterogénicas 2. La mayoría de las guías clínicas recomiendan en ellos niveles de control más estrictos. Objetivos de control: La American Diabetes Association (ADA) 3 recomienda en su informe de 2009 para los pacientes de alto riesgo en prevención primaria, como es este caso, mantener un c-ldl por debajo de 100 mg/dl y si ya han sufrido un evento cardiovascular (CV) (prevención secundaria) niveles de LDL inferiores a 70 mg/dl. La guía NICE recomienda medir el riesgo vascular (RV) en los pacientes en prevención primaria y en aquéllos con riesgo alto o factores de RV añadidos e iniciar tratamiento con simvastatina 40 mg/día con el objetivo de alcanzar un c-ldl inferior a 80 mg/dl 3. El Comité Español Interdisciplinar de Prevención Cardiovascular (CEIPC, 2008) 5 recomienda para diabéticos en prevención primaria un c-ldl inferior a 100 mg/dl. Además de mantener un nivel óptimo de c-hdl, otro objetivo prioritario sería mantenerlo por encima de 50 mg/dl en mujeres y de 40 mg/dl en hombres y TG inferiores a 150 mg/dl 3 (ADA 2009). La presencia de microalbuminuria en esta paciente hace que el riesgo CV sea mayor pues es un factor independiente de morbimortalidad CV. Cual sería la mejor actitud terapéutica en esta paciente? 1. Insistir en el cumplimiento del tratamiento con dieta y ejercicio. 2. Iniciar tratamiento farmacológico con estatinas. 3. Iniciar tratamiento farmacológico con fibratos. 4. Iniciar tratamiento farmacológico con ezetimiba. La terapéutica pasa por insistir en el cumplimiento de la dieta y el ejercicio. La alimentación saludable y el ejercicio regular son pilares básicos del tratamiento de la diabetes mellitus. Sus beneficios alcanzan a todos los factores de riesgo: glucemia, presión arterial, colesterolemia, obesidad. Pero la eficacia de la dieta y el ejercicio en la dislipemia es limitada, salvo en pacientes que hacen dietas muy ricas en grasas o consumidores de alcohol (en el caso de las hipertrigliceridemias), y su eficacia en la reducción de c-ldl- no va más allá del 15, por lo que la mayoría de los pacientes precisarán tratamiento farmacológico. Las estatinas son fármacos recomendados por todas las guías clínicas como tratamiento farmacológico inicial de las HC 2-5. Tienen su mayor efecto sobre el c-ldl, produciendo también una reducción moderada de los TG y un aumento discreto del c-hdl. La ezetimiba se recomienda en caso de intolerancia o alergias a las estatinas o para potenciar su efecto. El ácido nicotínico es el fármaco que produce una mayor elevación del c-hdl, una reducción importante de los TG y moderada del c-ldl. Los fibratos tienen su máximo efecto sobre los TG, asocian una elevación considerable del c- HDL y reducción moderada de c-ldl. Estarían recomendados en caso de hipertrigliceridemias. Las resinas tienen su mayor efecto sobre el c-ldl, aumentan el c-hdl discretamente, pero provocan hipertrigliceridemia. Los fármacos hipolipemiantes han demostrado una eficacia en la reducción de la morbilidad vascular y total y una aceptable seguridad a largo plazo: las estatinas tienen las mayores evidencias y efectos sobre la morbilidad coronaria. Los mejores resultados se obtienen en ensayos clínicos que las usan para tratar a pacientes de riesgo alto. No se disponen de estudios de prevención de la enfermedad vascular que comparen los beneficios de dos fármacos hipolipemiantes (tabla 1). La eficacia de las diferentes estatinas según la dosis empleada se describe en la figura 1. Las estatinas de mayor a menor potencia hipocolesteremiante son: atorvastatina, simvastatina o pravastatina, las cuales producen con la dosis más baja (10 mg) una reducción del 40, el 30 y el 20 de c-ldl, respectivamente. Duplicar sus dosis aumenta su eficacia en un 6 (regla del 6). Es decir, 20 mg de atorvastatina, simvastatina o pravastatina reducirían un 46, un 36 y un 26, respectivamente, el c-ldl. En cambio, la adición de ezetimiba a una estatina aumenta la eficacia en alrededor de un 20. En los ensayos publicados (tabla 1) las estatinas redujeron el c- LDL más de un 25 y las resinas y fibratos un 10. Todos los de prevención primaria mostraron una reducción de los infartos y sólo los estudios CARDS y ASCOT los de los ictus 6,7. Un subgrupo del estudio HPS muestra datos de diabéticos 8 demostrando la reducción de infartos, ictus y mortalidad vascular, y un metaanálisis reciente demuestra mayor beneficio de las estatinas en los diabéticos que en los no diabéticos 9. Actuaciones Se le prescribe simvastatina 20 mg, en teoría suficiente para alcanzar el objetivo de c-ldl 100 mg/dl. Se refuerza la dieta y la importancia del ejercicio y con tal fin se remite a consulta de enfermería para valoración y seguimiento (fig. 1). e2 Medicine. 2009;10(40):2747e1-e5

3 Una mujer diabética con dislipemia TABLA 1 Ensayos clínicos sobre dislipemia en diabetes. a 10 años del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular/infarto de miocardio no fatal) Estudio Prevención CV Estatina, dosis y comparador de riesgo relativa de riesgo absoluta de riesgo* NNT de c-ldl 4S-DM 2.ª Simvastatina mg frente a placebo 85,7 a 43, , a 119 mg/dl (36) ASPEN 2.º 2.ª Atorvastatina 10 mg frente a placebo 39,5 a 24, , a 79 mg/dl (29) HPS-DM 2.ª Simvastatina 40 mg frente a placebo 43,8 a 36,3 17 7, a 84 mg/dl (31) CARE-DM 2.ª Pravastatina 40 mg frente a placebo 40,8 a 35,4 13 5, a 99 mg/dl (27) TNT-DM 2.ª Atorvastatina 80 mg frente a 10 mg 26,3 a 21,6 18 4, a 77 mg/dl (22) HPS-DM 1.ª Simvastatina 40 mg frente a placebo 17,5 a 11,5 34 6, a 86 mg/dl (31) CARDS 1.ª Atorvastatina 10 mg frente a placebo 11,5 a 7, a 71 mg/dl (40) ASPEN 2.º 1.ª Atorvastatina 10 mg frente a placebo 9,8 a 7,9 19 1, a 80 mg/dl (30) ASCOT-DM 1.ª Atorvastatina 10 mg frente a placebo 11,1 a 10,2 8 0, a 82 mg/dl (34) Modificada de Diabetes Care. Standards of Medical Care in Diabetes 2009 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2009;32:S13-S61. Análisis realizado por Craig Williams, Pharm D, Oregon Healt and Science University *p = 0,0007. c-ldl: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; CV: cardiovascular; NNT: número de pacientes necesarios a tratar para evitar un evento. Tratamiento de la hipercolesterolemia LDL Inicial mg/d nmol/l LDL < 130 (3,37) LDL < 100 (2,59) LDL < 70 (1,81) 300 (7,77) (7,64) (7,51) (7,38) (7,25) (7,12) (6,99) (6,86) (6,73) (6,6) (6,47) (6,34) (6,22) (6,09) (5,96) (5,83) (5,7) (5,57) (5,44) (5,31) (5,18) (5,05) (4,92) (4,79) (4,66) (4,53) (4,4) (4,27) (4,14) (4,01) (3,88) (3,75) (3,62) (3,5) (3,37) (3,24) (3,11) (2,98) ,85) (2,72) 5 33 S20 S40 S80 P40 L40 L80 F80 A10 A20 A40 A80 S10 S20 S40 S80 P20 P40 L20 L40 L80 F80 A10 A20 Objetivos prevención primaria LDL < 130 Objetivos prevención secundaria LDL < 100 Nuevas recomendaciones LDL < 70 A40 A80 Fig. 1. Nivel de partida de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y dosis de estatina necesaria para alcanzar un buen control. Tomada de Masana L, Plana N. Objective-oriented planification in the treatment of hypercholesterolemia - Med Clin (Barc). 2005;124(3): Cuándo debemos citar a la paciente para control y seguimiento? 1. Al mes. 2. A los 3 meses. 3. A los 6 meses. 4. Al año. Los pacientes con una enfermedad vascular reciente, los que requieren tratamiento farmacológico, aquéllos a los que se les administra por primera vez o se les modifica la dosis hasta alcanzar los objetivos terapéuticos requieren un Medicine. 2009;10(40):2747e1-e5 e

4 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (VI) seguimiento cada tres meses, después cada 6 meses o un año. Si el paciente en tratamiento hipolipemiante alcanza el control y no tiene una enfermedad vascular requiere controles analíticos anuales. Las características del seguimiento se describen en la tabla 2. Se recomienda suspender las estatinas si los niveles de transaminasas superan en 3 veces el límite superior de la normalidad y/o si los niveles de creatincinasa (CK) superan en 10 veces el límite superior de la normalidad. Evolución La paciente no volvió a control. La vimos de nuevo en la consulta dos años después, con un informe de alta hospitalaria tras un ingreso por haber sufrido un angor. Reconoce que no tomaba las pastillas porque eran muchas. Cuál es el porcentaje de diabéticos con dislipemia que la tienen controlada? En España oscila entre el 10 para los casos nuevos y el 15 en los conocidos 10,11. La dislipemia es el factor menos tratado en la diabetes, a pesar de ser el más aterogénico. Se sabe que un aumento de 1 mmol de c-ldl (40 mg/dl) incrementa un 55 el riesgo de cardiopatía coronaria 12. Hay dos circunstancias que se relacionan con el mal control de las enfermedades crónicas: el incumplimiento terapéutico (IT) y la inercia clínica (IC). El IT es la primera causa de mal control en los pacientes con enfermedades crónicas. Debe valorarse de forma habitual en las consultas antes de aumentar la dosis de un fármaco o de sustituirlo. En nuestro medio el cumplimiento de la medicación en enfermedades crónicas es del ; en el caso de las dislipemias la ausencia de sintomatología hace que el IT pueda ser aún mayor. En el seguimiento de un paciente mal controlado hay que valorar el IT. Puede hacerse con la pregunta de Haynes y Sackett: la mayoría de los pacientes tienen dificultad para tomar sus pastillas todos los días tiene usted dificultad para tomar las suyas?. Una respuesta afirmativa identifica un paciente incumplidor con una especifidad del 90, pero con una sensibilidad baja (50), es decir, con pocos falsos positivos pero con bastantes falsos negativos, por lo que en caso de respuesta negativa (afirman no tener dificultades) habría que realizar un recuento de comprimidos en la consulta para descartar el IT. Se considera buen cumplimiento la toma del de los indicados, se califica de hipocumplimiento una toma menor del 80 e hipercumplimiento una mayor del La IC es otra causa de fracaso terapéutico, pero ésta debida al médico, que reconoce el mal control de su enfermo TABLA 2 Cómo realizar el seguimiento de un paciente con hipercolesterolemia en Atención Primaria Analítica Perfil lipídico completo: colesterol total, c-hdl, c-ldl y triglicéridos. Transaminasas. Análisis creatinfosfocinasa en caso de sospecha clínica o de asociación con fármacos con riesgo de miopatía. Glucemia Procedimiento Valorar analítica Tomar la presión arterial Aconsejar el abandono del tabaquismo en caso de fumadores Determinación del peso, talla e IMC Reforzar las medidas de dietéticas y de educación sanitaria Evaluar el cumplimiento terapéutico Ajuste de tratamiento Valoración del efecto de la estatina: 8-12 semanas Valoración del efecto de ezetimiba: 4 semanas Seguimiento Anual si el paciente está bien controlado Trimestral, si mal control, para valorar resultado del ajuste de dosis, hasta conseguir objetivos c-hdl: colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad; c-ldl: colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; IMC: índice de masa corporal. pero falla a la hora de tomar la decisión clínica que corresponde (y que supone iniciar o intensificar el tratamiento indicado). Suele ser causa de consultas ineficaces e ineficientes. Fue descrita en 2001 por Phillips como un fenómeno común del comportamiento médico en el manejo de pacientes con enfermedades crónicas asintomáticas como la dislipemia y otras. El estudio Hispalipid 15 demostró que el control de la dislipemia es menor en los pacientes de riesgo alto (15) que en los de moderado (30) o bajo riesgo (58). Y además el médico sobrestima el grado de control de sus enfermos: al 41 les adjudica un buen control y el real fue del 15. La enferma tuvo angor, cuál debe ser la actitud terapéutica y los objetivos de control ahora? Al presentar esa complicación ya está en prevención secundaria. Se considera que las mujeres diabéticas carecen de la protección por género que deben tener, y por ello su control y tratamiento han de ser intensivos. La enfermedad vascular es más precoz y más agresiva en los diabéticos. El objetivo de control recomendado según las guías (Adult Treatment Panel III [ATP-III], National Cholesterol Education Program [NCEP], ADA, American Heart Association [AHA]) 16 sería mantener un c-ldl inferior a 70 mg/ dl. Para ello, partiendo del c-ldl inicial de 135 mg/dl (fig. 1), será preciso recurrir a atorvastatina 40 u 80 mg o a la asociación de simvastatina 20 mg o estatina similar con ezetimiba. e4 Medicine. 2009;10(40):2747e1-e5

5 Una mujer diabética con dislipemia Bibliografía Importante Muy importante Metaanálisis Artículo de revisión Ensayo clínico controlado Guía de práctica clínica Epidemiología 1. Maiques Galán A, Villar Álvarez F, Brotons Cuixart C, Torcal Laguna J, Orozco-Beltrán D, Navarro Pérez J, et al. Recomendaciones preventivas cardiovasculares. Aten Primaria. 2007;39 Extraordinario 3: Schramm TK, Gislason GH, Køber L, Rasmussen S, Rasmussen JN, Abildstrøm SZ, et al. Diabetes patients requiring glucose-lowering therapy and nondiabetics with a prior myocardial infarction carry the same cardiovascular risk: a population study of 3.3 million people. Circulation. 2008;117(15): American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care, 2009;32 Suppl 1:S National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Type 2 diabetes: national clinical guideline for management in primary and secondary care (update). NICE clinical guidelines. London: Royal College of Physicians; Lobos JM, Royo-Bordonada MA, Brotons C, Álvarez-Sala L, Armario P, Maiques A, et al; Comité Español Interdisciplinario para la Prevención Cardiovascular, Comité Español Interdisciplinario. Guía europea de prevención cardiovascular en la práctica clínica. Adaptación española del CEIPC 2008 Rev Esp Salud Pública. 2008;82(6): Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo- controlled trial. Lancet. 2004;364: Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, Wedel H, Collins R, Beevers G, et al. Reduction in cardiovascular events with atorvastatin in 2,532 patients with type 2 diabetes: Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Diabetes Care. 2005;28: Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;361: Costa J, Borges M, David C, Vaz Carneiro A. Efficacy of lipid lowering drug treatment for diabetic and non-diabetic patients: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2006;332(7550): Orozco-Beltrán D, Gil-Guillén VF, Quirce F, Navarro-Pérez J, Pineda M, Gómez- de la Cámara A, et al; Collaborative Diabetes Study Investigators. Control of diabetes and cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes in primary care. The gap between guidelines and reality in Spain. Int J Clin Pract. 2007;61(6): Arteagoitia JM, Larrañaga MI, Rodríguez JL, Fernández I, Piniés JA. Incidence, prevalence and coronary heart disease risk level in known Type 2 diabetes: a sentinel practice network study in the Basque Country, Spain. Diabetologia. 2003;46(7): Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKP- DS: 23). BMJ. 1998;316(7134): Piñeiro Chousa F, Gil Guillén VF, Pastor López R, Donis Otero M, Torres Rodríguez MT, Merino Sánchez J. Noncompliance with programmed appointments in dyslipidemia patients in pharmacologic treatment. Aten Primaria. 1999;24(1): Mateo JF, Gil-Guillén VF, Mateo E, Orozco D, Carbayo JA, Merino J. Multifactorial approach and adherence to prescribed oral medications in patients with type 2 diabetes. Int J Clin Pract. 2006;60(4): Banegas JR, Vegazo O, Serrano P, Luengo E, Mantilla T, Fernández R, et al; HISPALIPID Study Group Investigators. The gap between dyslipidemia control perceived by physicians and objective control patterns in Spain. Atherosclerosis. 2006;188(2): O Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal lowdensity lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004;43(11): Medicine. 2009;10(40):2747e1-e5 e