COMENTARIO EDITORIAL SOBRE LAS NUEVAS GUÍAS 2013 DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA CARDIOVASCULAR ACC / AHA.

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1 COMENTARIO EDITORIAL SOBRE LAS NUEVAS GUÍAS 2013 DE PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD ATEROSCLERÓTICA CARDIOVASCULAR ACC / AHA. Nueve años han pasado desde la última actualización del ATP III. Finalmente el American College of Cardiology / American Heart Association (ACC/AHA) han decidido presentar unas nuevas Guías 2013 para la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV). El panel de expertos con una clara intencionalidad ha fijado su posición en un intento de respetar al máximo las evidencias procedentes de trabajos controlados de selección aleatoria en todos los casos en que los hubiera. Han sido presentadas en forma de cuatro documentos separados y simultáneos que se refieren a: 1. Guías para la evaluación del riesgo cardiovascular (1). 2. Guías de tratamiento del colesterol sanguíneo para reducir el riesgo aterosclerótico cardiovascular en adultos(2). 3. Guías para el manejo del sobrepeso y obesidad en adultos(3). 4. Guías para el manejo del estilo de vida para reducir el riesgo cardiovascular(4). Estas guías han sido esperadas con mucho interés. Han sorprendido algunos cambios importantes en los criterios recomendados: a) considerar un riesgo a 10 años > 7,5% como riesgo elevado de enfermedad aterosclerótica cardiovascular EASCV. b) dejar de lado las tablas de riesgo de Framingham e introducir una nueva ecuación de riesgo global electrónica basada en una fusión de cohortes ( pooled cohort ) y c) la desaparición de los objetivos (metas) de tratamiento de colesterol LDL (C-LDL) y de colesterol no-hdl (C-noHDL). Se considera primordial que el enfoque debe plantearse poniendo en la balanza el entendimiento del riesgo absoluto individual de EASCV y los potenciales beneficios de la terapéutica, contra los posibles riesgos absolutos de daño producido por el tratamiento.

2 El panel identifica a cuatro grupos de pacientes para prevención primaria y secundaria donde debe enfocarse los esfuerzos para reducir la incidencia de EASCV y para estos grupos se define la intensidad apropiada de tratamiento con estatinas de manera de obtener una reducción relativa de C-LDL adecuada. Los cuatro grupos identificados son: a. Individuos con EASCV clínica b. Individuos con niveles de C-LDL >190 mg/dl, como por ejemplo aquellos con hipercolesterolemia familiar c. Individuos con diabetes mellitus (DM) entre 40 y 75 años de edad con niveles de C-LDL entre 70 y 189 mg/dl y sin evidencia de EASCV. d. Individuos sin evidencia de EASCV o DM, pero que tienen niveles de C-LDL entre 70 y 189 mg/dl y riesgo de EASCV a 10 años >7.5%. (Estas Guías en sus conclusiones, también recomiendan considerar la posibilidad de administrar estatinas de moderada intensidad en ciertos pacientes cuya estimación de riesgo de EASCV a 10 años está entre 5% a <7.5%). Se recomienda que todos estos pacientes reciban tratamiento con estatinas basados en que los estudios clínicos controlados de selección aleatoria han mostrado que los beneficios del tratamiento superan a los riesgos potenciales de eventos adversos. En aquellos con EASCV se recomienda tratamiento con estatinas de alta intensidad (rosuvastatina 20 o 40 mg o atorvastatina 80 mg) para lograr por lo menos una reducción del 50% del C-LDL, salvo que haya una contraindicación o cuando hay efectos adversos por estatinas. En estos casos podrá ensayarse dosis de estatinas de moderada intensidad (atorvastatina mg, rosuvastatina mg, simvastatina mg, pravastatina mg, lovastatina 40 mg, fluvastatina XL 80 mg, fluvastatina 40 mg dos veces por día, o pitavastina 2-4 mg) capaces de lograr una reducción entre 30 a 50% del C-LDL. Para las personas que presentan C-LDL >190 mg/dl, también se recomienda alta intensidad de tratamiento con estatinas para lograr por lo menos una reducción del 50% de los niveles de C-LDL.

3 Ha sido dejada de lado la recomendación de realizar tratamiento con el objetivo de alcanzar metas prefijadas de C-LDL. Las nuevas Guías no pretenden establecer un enfoque integral del tratamiento individual de las dislipidemias, sino a una estrategia de prevención de EASCV basada en evidencias y reconocen que quedan muchas preguntas sin responder. El comité de expertos ha observado que se abandona la recomendación de alcanzar metas porque no se han realizado estudios clínicos controlados de selección aleatoria diseñados para la titulación de las dosis de estatinas para alcanzar metas pre-establecidas de C-LDL. En rigor de verdad esto de alguna manera refleja la actitud clínica de muchos médicos durante estos últimos años. Hay pacientes que pese a adherir al tratamiento con estatinas en dosis altas y cumplir con las recomendaciones de estilo de vida, no llegan a las metas de C-LDL del ATP-III, pero en relación a su C-LDL inicial logran reducciones sustanciales. El dilema se planteaba si había que agregar otra droga o si era correcto seguir solo con la estatina. Las recomendaciones actuales basadas en la evidencia de estudios clínicos controlados de selección aleatoria y en los meta-análisis de los mismos muestran que los otros hipolipemiantes no han demostrado beneficios en términos reducción de eventos CV duros, muerte de causa CV o muerte de cualquier causa. Agregar más fármacos hipolipemiantes que no han demostrado beneficios concluyentes, con el potencial de producir además efectos adversos no deseados a pacientes frecuentemente ya polimedicados, es claramente un llamado a la cordura y al respeto de los principios hipocráticos. Esto no significa que el clínico deba dejar de realizar determinaciones periódicas del nivel de C-LDL. Por una parte es la mejor forma de controlar la adherencia al tratamiento y además permite conocer el porcentaje de reducción lo cual nos dará una idea de la expectativa de beneficio. En el caso de los diabéticos sin evidencia de EASCV entre las edades de 40 a 75 años de recomiendan estatinas en dosis de moderada intensidad, mientras que se recomienda utilizar dosis de alta intensidad en aquellos cuyo riesgo de EASCV a 10 años sea mayor al 7,5%. Para las personas entre 40 y 75 años sin EASCV ni DM con niveles de C-LDL entre 70 a 189 mg/dl, cuyo riesgo estimado a 10 años sea > 7,5% se recomienda el empleo de estatinas en intensidades medias o altas.

4 Se resalta que el paciente debe conocer su riesgo de enfermedad, los potenciales beneficios, los aspectos negativos con sus potenciales riesgos y finalmente establecer sus preferencias respecto de la iniciación de las terapias preventivas. Para la prevención primaria se adopta una nueva ecuación de riesgo global electrónica basada en una fusión de cohortes ( pooled cohort ) tomados de los resultados del Framingham Heart Study, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study, Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) y Cardiovascular Health Study (CHS)(1). Esta nueva ecuación predice el riesgo futuro de enfermedad cardiovascular y stroke a diez años, y también hace una predicción de riesgo de por vida. Toma en cuenta los factores de riesgo tradicionales: edad, sexo, colesterol total, C-HDL, presión arterial sistólica (PAS), uso de antihipertensivos, diabetes mellitus (DM) y fumador actual. Además de identificar los cuatro grupos que requieren la administración de estatinas y hacer hincapié en la intensidad del tratamiento, las Guías recomiendan parámetros de seguridad y establecen criterios para establecer el papel de los biomarcadores y otras pruebas no invasivas. Se establece que en individuos seleccionados que no encuadran bien dentro de los cuatro grupos de las Guías, pueden utilizarse otros métodos para inclinar la decisión de administrar estatinas. Estos factores incluyen la historia de EASCV prematura en familiares de primer grado, proteína C reactiva de alta sensibilidad >2 mg/l, la presencia de calcificaciones coronarias (>300 unidades Agatston) y un índice tobillo braquial <0,9. La utilización de la valoración de la relación intima media carotidea no se recomienda por la gran variabilidad intra e interobservador, y la falta de uniformidad de las metodologías empleadas. Expresan incertidumbre con respecto al valor en la toma de decisiones del filtrado glomerular, de la albuminuria, del estado de entrenamiento cardiorrespiratorio, del C-no HDL, de los niveles elevados de triglicéridos y de marcadores como la apolipoproteína B o el número de partículas de LDL. Interpretan que aun no pueden incorporarse recomendaciones hasta tanto haya trabajos clínicos controlados de selección aleatoria donde se evalúe su performance.

5 Ingresando en ( puede utilizarse la nueva tabla de riesgo. Si tomamos por ejemplo un hombre de 50 años, blanco americano con un colesterol total de 160 mg/dl, C-HDL 40 mg/dl, (es decir un C- no HDL de 120 mg/dl) PAS de 140 mmhg., sin medicación hipotensora y no fumador; el riesgo estimado de EASCV a 10 años resulta del 3,7%, mientras que si su edad fuera 60 años su riesgo asciende a 9,6% o si fuera fumador el riesgo sería del 8,2% o si tuviera hipertensión tratada con PAS de 190 mmhg tendría un riesgo 7,5%, siempre con el mismo colesterol que hemos considerado hasta la fecha como bajo, deseable o normal. Es decir que pacientes que tal vez tengan C-LDL <100 mg/dl (C-no HDL <130 mg/dl) que hasta ahora no tenían indicación de administrar estatinas, en función de las nuevas recomendaciones debieran ser tratados. Excluyendo la DM, si se ponderan los factores de riesgo de esta nueva ecuación, podemos ver que la edad, la presión arterial sistólica (PAS) y el ser fumador tienen mucho peso, del tal manera que personas con un perfil lipídico considerado normal, deseable o bajo, pueden tener un riesgo >7,5% simplemente por tener más edad, ser hipertensos o fumar. Esto claramente establece un problema para el médico de cabecera que hasta hace unas semanas le decía a su paciente que su colesterol estaba en niveles óptimos y que no requería estatinas. También es importante resaltar que las cohortes representadas en la nueva ecuación de riesgo corresponden a americanos blancos y afro-americanos. El grupo de trabajo reconoce que para los hispanoamericanos y los asiático-americanos esta nueva ecuación sobre-estima el riesgo (5-6). Indudablemente como todo nuevo instrumento esta ecuación necesitará ser probada en la vida real en los EEUU. El valor de la aplicación de esta metodología en América del Sur y en la Argentina en especial, resulta difícil de prever. Sería de gran importancia poder contar con tablas/ecuaciones de riesgo que tomen en cuenta aspectos étnicos/sociales regionales y locales. En este sentido las Sociedades Científicas de nuestro medio deben levantar el guante y propiciar estudios lineales prolongados para generar nuestras propias estadísticas de riesgo. Hasta tanto no nos queda otro camino que utilizar la ecuación tal como

6 está y tal vez aplicar un criterio clínico más flexible para los hispano-americanos. Sin duda se abre un espacio para la discusión en nuestro medio. Los integrantes del panel claramente han reflejado la intención de aplicar con la mayor estrictez posible los conceptos de la medicina basada en la evidencia al romper con los esquemas tradicionales no sustentados por estudios clínicos controlados de selección aleatoria. Ponen de manifiesto que las estatinas son beneficiosas para reducir el riesgo de EASCV más allá de los niveles absolutos del colesterol de un individuo. Todos los otros hipolipemiantes en uso no están indicados para la prevención de EASCV, porque a criterio del panel no hay evidencia que su utilización produzca beneficios en términos de reducción de morbi-mortalidad por EASCV. Independientemente de las diferencias en el perfil farmacoquinético, todas las estatinas bloquean la reductasa que convierte la HMG-CoA en ácido mevalónico con la consecuente disminución de la biosíntesis del colesterol(7), lo cual se asocia a una reducción significativa del nivel sérico del colesterol total y del colesterol LDL durante los tratamientos crónicos. Parece lógico aceptar la conclusión que los beneficios de los tratamientos observados en los estudios clínicos seminales, podrían deberse a este efecto(8-13). Además es indiscutible que hay una relación positiva entre el nivel sérico de colesterol LDL y el riesgo de enfermedad cardiovascular; y por otra parte la reducción de colesterol LDL inducida por estatinas se asocia a una reducción de la tasa de eventos(14-16). Con posterioridad este concepto de nivel de colesterol LDL y riesgo cardiovascular se extendió para otras partículas aterogénicas como la apolipoproteína B, la relación apolipoproteína B/apolipoproteína A1 y el combo de colesterol no-hdl (que engloba además del colesterol LDL las partículas lipoproteicas IDL y VLDL), considerando que tendrían un valor predictivo mayor para eventos cardiovasculares(17-19). Consecuentemente se elaboraron las metas/objetivos de tratamiento en consonancia con estas ideas, pero sin una base de evidencia firme. Así las cosas, ahora el panel de expertos del ACC / AHA ha puesto en tela de juicio estos conceptos. Sin decirlo recrean la idea que los beneficios obtenidos con el tratamiento con estatinas en pacientes con muy variados niveles de

7 colesterol no siempre podían ser atribuidos solo al efecto reductor de colesterol y que las estatinas podrían tener efectos adicionales más allá de la acción hipolipemiante. Estas acciones no lipídicas de las estatinas ya son bien conocidas y se han denominado efectos pleiotrópicos. Al parecer estarían relacionados con la inhibición de la síntesis de intermediarios isoprenoides de la vía del mevalonato, como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP); y por lo tanto son independientes de la biosíntesis del colesterol(20). Estos isoprenoides son importantes agregados para la modificación post-translacional de una multitud de proteínas involucradas en las vías de transducción de señales intracelulares, incluyendo las pequeñas proteínas ligandos de GTP que intervienen en la regulación del crecimiento y diferenciación celular, la expresión de genes, el armado del citoesqueleto y la motilidad celular, el intercambio proteico y lipídico, el transporte nuclear, y la defensa del huésped. La geranilgeranilización es necesaria para la activación de la mayoría de las pequeñas proteínas ligandos de GTP (como por ejemplo: Rho, Rac, Rab, Rap), mientras que unas pocas son las farnesiladas (por ejemplo: Ras)(21-22). Otra vía metabólica afectada por las estatinas parece ser la regulación de la actividad de la enzima CEPT (cholesteryl ester transfer protein) que transfiere los esteres colesterínicos a la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y a la lipoproteína de baja densidad (LDL)(23-24). También está descripto un posible efecto antiinflamatorio no lipidíco de las estatinas, no relacionado con su efecto inhibitorio de la HMG-CoA reductasa, al ligarse a un sitio específico leucocitario del antígeno-1 asociado a la función linfocítica (LFA-1)(25). Los meta-análisis más recientes parecen indicar que la reducción proporcional del riesgo de eventos cardiovasculares mayores obtenido con tratamiento con estatinas, estarían directamente relacionados con el valor absoluto de reducción de colesterol LDL logrado y no con los valores de los niveles séricos logrados. Al comparar estrategias de tratamientos más intensos contra menos intensos se observaron beneficios estadísticamente significativos en términos de reducción de mortalidad de cualquier causa, impulsada primordialmente por la reducción en

8 mortalidad coronaria y otras causas cardíacas, sin efecto significativo sobre la mortalidad por stroke u otras causas vasculares(15-16). Al momento de la verdad y a esta altura de los conocimientos, los estudios clínicos controlados de selección aleatoria efectivamente han mostrado que las estatinas tienen el potencial de salvar vidas y reducir el número de eventos mórbidos por EASCV. Hasta aquí hemos llegado. Para saber como lo hacen tendremos que esperar un poco más. Juan D. Humphreys, MD, MTSAC, FACC. Bibliografía 1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, Coady S, D Agostino RB Sr, Gibbons R, Greenland P, Lackland DT, Levy D, O Donnell CJ, Robinson J, Schwartz JS, Smith SC Jr, Sorlie P, Shero ST, Stone NJ, Wilson PW ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; DOI: /j.jacc (en prensa) ( 2. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PWF ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology /American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; DOI: /j.jacc (en prensa) 3. Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, Ard JD, Comuzzie AG, Donato KA, Hu FB, Hubbard VS, Jakicic JM, Kushner RF, Loria C, Millen BE, Nonas CA, Pi-Sunyer FX, Stevens J, Stevens VJ, Wadden TA, Wolfe BM, Yanovski SZ AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol DOI /j.jacc (en prensa) 4. Eckel RH, Jakicic JM, Ard, JD, Hubbard VS, de Jesus JM, Lee IM, Lichtenstein AH, Loria CM, Millen BE, Houston Miller N, Nonas CA, Sacks FM, Smith SC Jr, Svetkey LP, Wadden TW, Yanovski SZ AHA/ACC guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk: a

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