Los inhibidores de la HMG - CoA reductasa (estatinas) bloquean el paso limitante en la velocidad de la biosíntesis del colesterol.

Transcripción

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2 Los inhibidores de la HMG - CoA reductasa (estatinas) bloquean el paso limitante en la velocidad de la biosíntesis del colesterol. Producen: 1) Regulación positiva de los receptores del LDL hepáticos: estimulación de la captacion y degradación del col LDL. 2) Inhibición de la oxidación del col LDL. 3) Disminuye la secreción de la lipoproteína y la síntesis de colesterol.

3 Médico Sr Perez, no TODO es colesterol.

4 Pleiotropía (Griego: pleio o mucho, y tropos manera), un término utlizado para indicar propiedades diversas y que es muy utilizado para describir los beneficios clínicos de la terapia con estatina más allá de la modificación del perfil lipídico y que son independientes de la reducción en los niveles del col LDL. Se han reportados efectos pleitrópicos que benefician en forma directa la circulación coronaria y cerebrovascular; disminuyen la demencia, disminuyen el rechazo de transplante, y reducen el riesgo de fractura y la incidencia de osteoporosis.

5 1) Efecto antiinflamatorio 2) Efecto pro función endotelial : disminuye la oxidación del col LDL y aumenta la biodisponibilidad del oxido nitrico. 3) Efecto antioxidante. 4) Estabilización de placa. 5) Antiagregante plaquetario. 6) Efecto anticoagulante. 7) Efecto antiproliferativo 8) Efecto inmunosupresor

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7 Mecanismo de acción de las estatinas

8 Mecanismo de acción de las estatinas El bloquear la enzima HMG CoA reduce el flujo de productos de mevalonato en la vía de síntesis del colesterol. Pero también otros dos productos, farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato, que son las porciones lipídicas que modulan la función de ciertas proteínas de señales que influyen en células musculares lisas y en la generación de oxido nitrico. L

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10 Efecto sobre biodisponibilidad de óxido nítrico JONES et al.jacc 2002; 40:1172-8

11 Se evalúa el efecto de simvastatina en la proliferación de células musculares lisas vasculares (VSMC). El modelo utilizado es injuria por balón en arterias carótidas comunes en ratas. El área neointimal se evalúa a 2 las semanas. a: control, b: 0,04, c: 4 mg /kg, d: 16 mg /kg, e:40 mg/ kg, f; mevalonato Indolfi et al.jacc :

12 Takano et al. JACC 2003; 42:680-6 ESTUDIO CON ANGIOGRAFIA Y ANGIOSCOPIA: 31 pacientes con enf. coronaria recibieron atorvastatina si col Total> 220mg/dl o placebo si Col T < 220 mg/dl. Se hizo evaluación angioscópica de las placas ATE coronarias utilizando el yellow score al año.

13 Takano et al. JACC 2003; 42:680-6

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15 Las estatinas tienen un efecto de reducción n en proteínas de fase aguda, marcadores inflamatorios, como la PCR ultrasensible

16 Prevención Primaria Prevención Secundaria Cambio en PCR, % * * * *p<.001 vs. baseline ** ** **p<.005 vs. baseline 12 semanas vs. basal 24 semanas vs. basal 24 semanas ITT vs. placebo Albert MA et al. JAMA 2001;286:64-70.

17 Relative Risk Inflamación n Ausente P Trend = Pravastatina Placebo Pravastatina Placebo Inflamación n Presente Median hs-crp (mg/dl) % (P=0.004) Baseline Placebo Pravastatin 5 Years Ridker et al Circulation. 1998;98: Ridker et al Circulation. 1999;100:

18 Efecto de Estatinas más Potentes sobre la PCR us Rosuvastatina y Atorvastatina Median Change From Baseline semanas RSV ATV 10 mg 10 mg 34.0* semanas RSV 20 mg 39.8** ATV 20 mg 33.8 Median Change From Baseline RSVATV Overall -5.3 *P<0.05 RSVATV * * CRP >2.0 mg/l RSVATV * RSVATV * * ANDROMEDA (Betteridge et al 2004) ARIES (Ferdinand, et. al. 2004)

19 Pre-tratamiento 12 Semanas Fibrinogen, g/l *p<0.005 vs. pretreatment level * * CRP, mg/l Gemfibrozil 600 mg bid (n=51) Ciprofibrate 100 mg/d (n=48) Gemfibrozil 600 mg bid (n=51) Ciprofibrate 100 mg/d (n=48) de Maat MPM et al. Thromb Haemost 1997;77:75-79.

20 Lancet :

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23 Estudio Observacional de la Cleveland Clinic, donde se analizó la evolución de los pacientes sometidos a PTCA basal y al año, con medición de PCR. Se objetivó que aquellos que tomaban estatinas tenían PCR US más bajas y que la tasa de IAM periprocedimiento era más baja.

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26 ARMYDA-RECAPTURE Background (statin- naïve pts) ARMYDA trial ARMYDA-ACS trial MI (%) P= MACE (%) P= Atorvastatin Placebo Atorvastatin Placebo Pasceri V, Di Sciascio G, et al. Circulation 2004 Patti G, Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol 2007

27 Objetivó que la administración n de una carga de atorvastatina ( 80 mg + 40 mg 12 hr ) previa una angioplastía a se asocia con una mejoría a en los eventos clínicos en pacientes con terapia crónica de estatina que son sometidos a una PTCA. Se asoció a una reducción n de RR de 48% de los MACE a 30 días d (NNT: 17). El beneficio es mayor en pacientes con SCA ( con reducción n de RR de 87% y NNT :9) Los efectos cardioprotectores rápidos r LDL independientes parecen ser responsables de este resultado. ESTOS HALLAZGOS PUEDEN APOYAR LA ESTRATEGIA DE DAR UNA CARGA DE RUTINA CON ALTAS DOSIS DE ATORVASTATINA PREVIO A LA INTERVENCION INCLUSO EN EL MARCO DE TERAPIA CRONICA.

28 ARMYDA-RECAPTURE: Evento Primario (MACE 30-días) 9.1 MACE (%) P= Atorvastatin 177 pacientes Placebo 175 pacientes

29 Schwartz et al. JAMA 2001; 285:

30 Cómo se logra?

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33 Tsunekawa et al. Circulation 2001; 104: CERIVASTATINA

34 Tsunekawa et al. Circulation 2001; 104: CERIVASTATINA

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38 JUPITER Subanalysis

39 Las estatinas pueden inhibir la trombogénesis al inhibir la vía extrínseca de la coagulación, inhibir la adhesión y agregación plaquetaria. También favorecen la fibrinolísis y así mantienen un balance favorable entre el mecanismo protrombótico y fibrinolítico.

40 JUPITER Total Venous Thromboembolism Glynn et al NEJM 2009 Cumulative Incidence HR 0.57, 95%CI P= Placebo 60 / % Rosuvastatin 34 / 8901 Number at Risk Rosuvastatin Placebo Follow-up (years) 8,901 8,648 8,447 6,575 3,927 1,986 1,376 1, ,901 8,652 8,417 6,574 3,943 2,012 1,

41 Mehra et al.jacc 2002;40:

42 Mehra et al.jacc 2002;40:

43 Tiene muy alta la presión

44 Se observó disminución de la PAS, pero también se observó disminución de las expresión del receptor AT1 en la pared de los vasos de las ratas tratadas con atorvastatina. También se observó menor liberación de radicales libres ya que existe una estimulación negativa (down-regulation) por el sistema de la NAD(P)H oxidasa mediada por el receptor ATP1. Chopra et al.cardiovasc Drugs Ther 2007: 21:

45 En conclusión OK, cada kilo cuenta como un deseo distinto

46 Se observan eventos que mejoran por la terapia con estatina en condiciones en las cuales no se ve envuelto el col LDL en su patogenia. Existe un beneficio clínico de la terapia con estatina aparentemente antes que el cambio de los niveles lipídicos se vean apreciados en el SCA. Los beneficios clínicos observados con la terapia con estatina son mayores a los esperados por sólo los efectos en lípidos Existe el conocimiento y entendimiento molecular de las interacciones de las estatinas con vías celulares adicionales en función vascular.

47 MUCHAS GRACIAS