Aterosclerosis e Inflamación. Prof. Miquel Vilardell Servicio de Medicina Interna Hospital Vall d Hebron Universidad Autónoma Barcelona

Transcripción

1 Aterosclerosis e Inflamación Prof. Miquel Vilardell Servicio de Medicina Interna Hospital Vall d Hebron Universidad Autónoma Barcelona

2 Atherosclerosis across 4000 years of human history: the Horus study of four ancient populations Randall C Thompson et al Lancet Apr 06;381:

3 Aterosclerosis PROCESO INFLAMATORIO?

4 Aterosclerosis: Proceso Progresivo Normal Depósitos Grasa Placa Fibrosa Placa Aterosclerótica Oclusiva Ruptura Placa/ Fisura y Trombosis Angina Inestable IAM Muerte Coronaria Clínicamente Silente Angor de Esfuerzo Claudicación Incremento de la Edad AVC Isquemia Crítica Piernas Courtesy of P Ganz.

5 Anatomía de la Placa Aterosclerótica Íntima Luz Cabeza Fibrosa Núcleo Lípidos Media Linfocitos T Macrófagos Células espumosas (factor tisular*) CMLde la íntima Activadas (HLA-DR + ) CMLde la Média Normales Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.

6 Rico en Lípidos Reparativo/Estabilizante MCS y síntesis de la matriz FIBROSIS Lípidos e Inflamación Desestabilizante

7 Immune components of the atherosclerotic plaque

8 Bonetti PO, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:168.

9 Tipos de Lipoproteínas e Inflamación Quilomicrones, VLDL, y sus remanentes catabólicos LDL HDL > 30 nm nm Potencialmente pro-inflamatorios 9 15 nm Potencialmente antiinflamatorios Doi H et al. Circulation 2000;102: ; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149: ; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

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11 LDL Modificadas inducen al Macrófago a liberar citokinas que estimulan la expresión de moléculas de adhesión en las Células Endoteliales Moléculas Adhesión Monocito Luz Vascular LDL MCP-1 LDL Endotelio Citokinas LDL Modificada Macrófago Íntima Nathan CF. J Clin Invest 1987;79:

12 Inhibición de las Moléculas de Adhesión Monocito HDL Inhibe Expresión Moléculas Adhesion LDL Luz Vascular Moléculas Adhesión Citokinas MCP-1 LDL LDL Modificada Endotelio HDL Inhibe Oxidación de LDL Macrófago Célula Espumosa HDL Promueve Flujo Colesterol Íntima Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

13 Se demuestra presencia de células inflamatorias en la placa de ateroma Contribuye a formular la hipótesis que la arteriosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica

14 Proceso inflamatorio vascular Producción citocinas Interleucina-1 (IL-1) Interferón-γ (IFN-γ) Factor Necrosis Tumoral-α(TNF-α) Inducen síntesis y liberación IL-6 Estimula la síntesis hepática de reactantes de fase aguda como PCR, Proteína amiloide A, Fibrinógeno...

15 The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium, Hingorani AD, Casas JP. Lancet 2012 Mar 31;379(9822):

16 Elevación en sangre de citocinas Se utiliza como marcador del riesgo de enfermedad cardiovascular Valor Predictivo de PCR y Otros Marcadores Inflamatorios: : LDL <130 mg/dl Riesgo Relativo de Eventos Coronarios Futuros Cuartil de Marcador Inflamatorio hs-pcr SAA IL-6 sicam-1 Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342: Slide Source: Lipids Online

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19 Puntos clave Los nuevos marcadores de enfermedad cardiovascular añaden un valor predictivo independiente a los factores de riesgo tradicionales La PCR es un marcador de inflamación inespecífico que, en individuos sanos, se asocia a la incidencia futura de eventos cardiovasculares Este factor de riesgo parece ser más importante en los subgrupos de alto (>20%) y bajo (<10%) riesgo CV según la escala de riesgo de Framingham.

20 SEGURIDAD DE LA MEDIDA DE LA PCRhs Variación intraindividual de 1.2 mg. Cambios de un 120% a un 175% para ser valorado como cambio real. Para evitar estas variaciones se deberían analizar como mínimo 10 muestras en cada paciente. PloS Medicine 2010; 7: 1-5

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22 Valor Predictivo de PCR y Otros Marcadores Inflamatorios: LDL <130 mg/dl Riesgo Relativo de Eventos Coronarios Futuros Cuartil de Marcador Inflamatorio Ridker PM et al. N Engl J Med 2000;342: IL-6 hs- PCR SAA sicam- 1

23 Concentración Plasmática de TNF-αy Riesgo de Eventos Coronarios Recurrentes 2.5 Riesgo Relativo (1 º 50 º ) (51 º 75 º ) Concentración TNF-α, pg/ml (percentil de control de Ridker PM et al. Circulation 2000;101: Lippincott Williams & Wilkins (76 º 95 º ) (>95 º ) distribución)

24 Resumen La inflamación desempeña un papel importante en el inicio y en la evolución de la aterosclerosis La ruptura de la placa de ateroma induce la activación de las plaquetas iniciándose el proceso hemostático Existe estrecha relación entre la hemostasia y el proceso inflamatorio

25 Agentes causales Infecciones (Virus, Bacterias) Componente AUTOINMUNE Tóxicos (Sílice, Solventes orgánicos) Background Genético Integración en el ADN; Mutaciones en genes reguladores Cambio fenotípico en células diana Células Inmunes Fibroblastos Células endoteliales Linf. B Autoanticuerpos Linf. T Linf. T α/β,γ/δ; TGF-β (+) TNF-α (-); IFN-γ (-); IL-1 (+/-); IL-4 (+); IL8 (+); CTGF (+) Inmunidad Celular Activación Promotor Gen colágeno I y III Aumento expresión Gen Colágeno FIBROSIS TISULAR Activación Cél. Endotelial Agreg. Plaquetar; PDGF (+); TGF-β (+); Hiperplasia miointimal: CTGF (+); Niveles NO; Nivels Endotelina 1 Hipoxia Tisular Alteraciones Vasculares

26 Infección y Arteriosclerosis Detección del agente infeccioso en las lesiones Estudios serológicos Agentes infecciosos implicados: Infección dental crónica (estreptococos y actimomicetales) Virus herpes simplex CMV Chlamydia peumoniae Helicobacter pilori

27 Relación entre infección y aterosclerosis *Datos seroepidemiológicos *Patógeno en la placa *Aterosclerosis en animales *Prueba de causalidad *Tratamiento anti-microbiano CMV V. Herpes Chalmydia Pneum / /- - +/-

28 Antigens of atherosclerosis Autoantigens Exogenous antigens LDL Heat-shock protein 60 Bacteria Virus

29 Posible autoimmune and infectous immune mechanisms participating in the development of atherosclerosis

30 MECANISMOS AUTOINMUNES Establecimiento de una reacción inmune-fibrótica crónica contra la pared vascular. Anticuerpos anti-hsp65 (proteína de shock térmico). Anticuerpos anti-cardiolipina y otros fosfolípidos. Anticuerpos anti-gangliósidos (anti-gm3l). Anticuerpos anti-lpc Anticuerpos anti-oxldl. Anticuerpos anti-proteínas del citoesqueleto

31 Autoantibody against oxidised LDL and progression of carotid atherosclerosis. Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoto R, Butler S, Korpela H, Salonen R, Nyyssonen K, Palinski W, Witztum JL. Lancet Apr 11;339(8798):883-7.

32 Atherosclerosis Antibodies to cytoskeletal proteins in sera of patients with angiographically assessed coronary artery disease. Nikkari ST, Solakivi T, Sisto T, Jaakkola O. Atherosclerosis Jan 4;98(1):11-6.

33 Association of serum antibodies to heat-shock protein 65 with carotid atherosclerosis. Xu Q, Willeit J, Marosi M, Kleindienst R, Oberhollenzer F, Kiechl S, Stulnig T, Luef G, Wick G. Lancet Jan 30;341(8840):255-9.

34 Papel de heat shock proteins en aterosclerosis Xu Q. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 1547

35 Interaction of antibodies against cytomegalovirus with heat-shock protein 60 in pathogenesis of atherosclerosis Bason C, Corrocher R, Lunardi C, Puccetti P,Girelli D, Navone R, Beri R, Millo E, Margonato A, Martinelli N, Puccetti A. Lancet Dec 13;362(9400): Conclusión: Durante la infección por CMV, los Ac. contra el virus pueden cross-reaccionar con Hsp 60 y causar apoptosis de células endoteliales (no activadas). Evento Primario en la patogénesis de la aterosclerosis.

36 Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic Lupus erythematosus Roman MJ, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD, Sammaritano L, Simantov R, Crow, MK, Schwartz JE, Paget SA, Devereux RB, Salmon JE N Engl J Med Dec 18; 349:

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38 Relación marcadores inflamatorios y placa arteriosclerótica en LES Variable Límite Sup. Normalidad % exceso Límite Sup. Normalidad Pac. Sin placa (N=124) Pac. Con placa (N=73) p PCR (mg/dl) ± ± IL-6 (pg/dl) ± ± TNF (ng/ml) Receptor p ± ± Receptor p ± ± CD40-L (ng/ml) ± ± ICAM-1 (ng/ml) ± ± VCAM-1 (ng/ml) ± ± El proceso de ATEROSCLEROSIS ocurre prematuramente en pacientes con LES y es independiente de los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular.

39 Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis Mary J. Roman, MD; Elfi Moeller, AB; Adrienne Davis, AB; Stephen A. Paget, MD; Mary K. Crow, MD; Michael D. Lockshin, MD; Lisa Sammaritano, MD; Richard B. Devereux, MD; Joseph E. Schwartz, PhD; Daniel M. Levine, PhD; and Jane E. Salmon, MD Ann Intern Med. 2006;144:

40 La AR se asocia con un incremento de mortalidad y morbilidad de enfermedad CV independientemente de los factores de riesgos tradicionales La causa de la aterogenicidad en esta población puede ser la inflamación crónica y posiblemente la severidad de la enfermedad

41 Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis Existe alguna asociación entre la prevalencia de placas ateroscleróticas carotideas en pacientes con AR y los niveles circulantes de autoanticuerpos: Factor Reumatoide Anti-péptido cíclico citrulinado (CCP) ANAs?

42 Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis La placa carotidea se encontró en AR: 49% de pacientes con FR+ P= % de pacientes con FR 42% anti-ccp + P= % anti-ccp Pendientes de comprobar si las terapias modificadoras de enfermedad que han funcionado en signos y síntomas de artritis también son capaces de disminuir la prevalencia de arteriosclerosis

43 MARCADORES DE RIESGO BIOLÓGICO DE ATEROSCLEROSIS Marcadores inflamatorios: Citokinas: IL-6, TNF-α Reactantes de fase aguda: Proteína C-reactiva Amiloide A Sérico Fibrinógeno, Factor VIII Móleculas de adhesión celular: ICAM-1, P-selectina, E- selectina Factores coagulación: Dímero D Inhibidor del Activador de Plasminógeno-1 Inhibidores endógenos Sintasa Óxido Nítrico (NOS): Dimetilarginin Asimétrica (ADMA) Proteínas de choque térmico: hsp 60 y hsp70 Metaloproteinasas: MMP 1 y 9

44 Estrategias anti-inflamatorias para el tratamiento cardiovascular

45 CONCLUSIONES El proceso inflamatorio ha demostrado presentar un papel clave como mediador de la aterosclerosis y como desencadenante de los eventos cardiovasculares Queda por demostrar si la terapia antiinflamatoria presentará un papel en la prevención de eventos cardiovasculares