HERPES ZOSTER Introducción. Infecciones por virus de la Varicela-Zoster. grupo de virus herpes

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1 HERPES ZOSTER Introducción. Infecciones por virus de la Varicela-Zoster. El grupo de virus herpes es el responsable de una amplia gama de infecciones que van desde las úlceras catarrales de carácter trivial que se resuelven espontáneamente, hasta cuadros de enfermedad diseminada que pueden ser mortales. Las infecciones herpéticas son muy frecuentes en todo el mundo, y su incidencia aumenta con la edad. La mayor parte de los adultos son portadores de alguno de estos virus, o en ocasiones de varios de ellos, aunque la mayor parte de estas infecciones son latentes y sólo se manifiestan en determinadas circunstancias (inmunosupresión transitoria, enfermedades concomitantes, etc.). Por lo tanto las infecciones floridas representan únicamente la punta del iceberg. Pueden producir una afectación clínica tanto las infecciones recientemente adquiridas como las infecciones latentes activadas. Cualquiera que sea su presentación clínica, cutánea o linfohemopoyética, todas las infecciones herpéticas deben ser consideradas sistémicas, lo que es especialmente cierto en los pacientes inmunodeprimidos y en los que presentan otros factores predisponentes. Los pacientes en tratamiento por enfermedad de Hodgkin o algún otro linfoma, y los receptores de trasplantes de médula ósea, son especialmente susceptibles. El virus de la varicela-zóster (VVZ) pertenece a esta familia de virus herpes. El virus de la varicela-zóster (VVZ) produce dos entidades clínicas distintas: la varicela y el herpes zóster o herpes zona. La varicela, una infección universal y sumamente contagiosa, suele ser una enfermedad benigna de la infancia caracterizada por un exantema vesiculoso. Al reactivarse el VVZ latente (lo cual es más frecuente como hemos indicado antes en grupos de edad a partir de 60 años) el herpes zoster se presenta como un exantema vesiculoso circunscrito a una dermatoma y generalmente asociado a un intenso dolor. El virus de la varicela-zóster (VVZ) pertenece por tanto a la familia de los virus herpéticos, con los que comparte características estructurales. Poseen una cubierta lipídica que rodea una nucleocápside icosaédrica con un tamaño total de unos nm con un ADN bicatenario de localización central. Su transmisión se produce con mayor probabilidad por vía respiratoria, una vez transmitido, se produce una replicación localizada en oronasofaringe, diseminación local por el sistema reticuloendotelial y posterior viremia. Dicha viremia se ve reflejada por la amplia extensión de las lesiones por toda la superficie corporal. Estas lesiones son vesículas que afectan a la dermis y la epidermis, histológicamente son idénticas a las producidas por el virus herpes simple tipo I (VHSI), y están repletas de células con inclusiones intranucleares. En la varicela, las vesículas pueden ser intraepiteliales y, por tanto la cicatrización se produce mediante regeneración sin que queden cicatrices. La rotura traumática de las vesículas y la sobreinfección bacteriana provocan la destrucción de la capa basal epidérmica, con aparición de una respuesta inflamatoria más intensa y con una mayor tendencia a la cicatrización residual. De ahí la importancia de aconsejar el no rascado de las lesiones. En la varicela grave pueden aparecer hemorragias focales sobre y alrededor de las lesiones ampollares. El herpes zoster se caracteriza por la aparición de un infiltrado denso predominantemente mononuclear en los ganglios sensoriales. Las neuronas y sus células de sostén presentan típicas inclusiones intranucleares herpéticas, y algunas neuronas pueden sufrir necrosis y desaparición. Otras secuelas potenciales del herpes zoster son la neumonía intersticial que es similar a la producida por otras infecciones virales, la encefalitis y la mielitis transversa. Además, los pacientes inmunodeprimidos pueden desarrollar lesiones viscerales necrotizantes graves similares a las que se observan en el herpes diseminado, a menudo asociadas a otras infecciones oportunistas.

2 La incidencia anual del herpes zoster en población sana inmunocompetente oscila en el 0,4-1,6 por mil en menores de 20 años hata el 4,5-11 por mil en mayores de 80 años. La incidencia de la neuralgia postherpética oscila entre el 10-70% según las series, viéndose incrementada con la edad, el sexo femenino o la localización oftálmica. En la mayoría de los pacientes no encontramos antecedentes de exposición reciente, en relación al contacto con otras personas infectadas por VVZ. Se ha sugerido que aproximadamente el 2% de los pacientes con herpes zoster presentarán un segundo episodio de infección. Presentación Clínica del Herpes Zoster. Como ya hemos comentado anteriormente, el herpes zóster es una enfermedad esporádica, debida a la reactivación del virus latente (VVZ) generalmente muchos años después del desarrollo del cuadro clínico inicial de varicela. Se desconoce el mecanismo de reactivación del VVZ que da lugar al herpes zóster. Se supone que los virus infectan los ganglios de las raíces dorsales durante la varicela y allí pe r- manecen latentes hasta que se reactivan. El estudio histológico de los correspondientes ganglios de las raíces dorsales durante el herpes zóster activo demuestra la existencia de hemorragias, edema e infiltración linfocitaria. El herpes zoster se presenta típicamente, en más del 50% de los casos con pródromos consistentes en hiperestesias, parestesias, sensación de quemazón, disestesias y/o prurito a lo largo de la zona afectada, generalmente siguiendo un dermatoma. Dichos pródromos son seguidos por la aparición a los 2-4 días de las lesiones dérmicas. Aunque se han dado casos de aparición de las lesiones hasta 3 semanas después de los prodromos. Los segmentos torácicos son los que se afectan con más frecuencia, hasta en un 50%, siendo de T3 a T6 los más frecuentemente implicados. Durante la fase prodrómica el herpes zoster, puede causar problemas diagnósticos y entrar en el diagnóstico diferencial de enfermedades como la cardiopatía isquémica, pleuritis y neumonías, discopatías y radiculopatías vertebrales, así como debemos considerar también varias patologías genitourinarias y gastrointestinales. Para complicar más el diagnóstico, algunos pacientes pueden tener síntomas prodrómicos sin la aparición posterior de las lesiones dérmicas características, esta situación conocida como zóster sine herpes, puede hacer más difícil el estudio de estos pacientes. De los pares craneales, el trigémino, en particular la rama oftálmica (herpes zóster oftálmico), es el que se halla implicado más a menudo. Las lesiones pueden acompañarse de quemosis y queratoconjuntivitis, cuando las lesiones asientan sobre un ala nasal debemos pensar siempre en la posibilidad de una queratitits o iridociclitis, por lo que la interconsulta con un oftalmólogo se hace casi imprescindible. Otra forma de presentación es cuando el VVZ se asienta en el ganglio geniculado, la erupción vesicular se asienta en el meato auditivo externo y en el pabellón auricular. Se asocia a pérdida de gusto en los dos tercios anteriores de la lengua del mismo lado. Cuando se acompaña de afectación del VII par conduce a la parálisis (Síndrome de Ramsay-Hunt). En estos pacientes puede demostrarse irritación meníngea concomitante hasta en la mitad de los casos, caracterizada por una pleocitosis mononuclear discreta e hiperproteinorraquia del LCR. Pueden aparecer lesiones cutáneas aisladas, lejos del dermatoma afectado, cuando aparecen más de 20 lesiones es un indicador de que se ha alcanzado viremia significativa, sin embargo, dicha viremia que aparece en el 2-10% de los adultos normales con herpes zoster lo hace en un solo brote y sin el polimorfismo propio de la varicela, aunque si que es un indicativo la aparición de estas lesiones más generalizadas, sobre todo en personas de riesgo, de la posibilidad de aparición de manifestaciones neurológicas y viscerales algunas de ellas graves pudiendo llevar a la muerte en un porcentaje bajo de los casos.

3 Las lesiones cutáneas evolucionan hacia la curación espontánea en torno a los 10 días del inicio del cuadro, las vesículas primero se hacen hemorrágicas, se rompen con un exudado turbio y posteriormente se costrifican. Cuando las costras se desecan y caen, los pacientes en general no presentan lesiones residuales, aunque en algunos casos, sobre todo si ha habido manipulación de las lesiones se producen cambios pigmentarios en la piel y lesiones cicatriciales. Complicaciones del Herpes Zoster. La complicación crónica de la infección por el VVZ más común es la llamada NEURALGIA POSTHERPÉTICA, definida por una persistencia del dolor tras uno a tres meses de la resolución de las lesiones dérmicas. Los pacientes refieren quemazón intensa, dolor lancinante de características radiculares. El dolor a veces es constante y a veces es desencadenado por estímulos como el tacto, el frío o el calor, incluso la presión de la ropa o de las sábanas pueden desencadenar los ataques de dolor. La neuralgia postherpética es generalmente un problema autolimitado en el tiempo, los síntomas tienden a disminuir de manera progresiva hasta desaparecer. Menos de un cuarto de los pacientes presentan dolor tras 6 meses de la aparición de las lesiones y menos del 5% presentan dolor un año después de la reactivación del VVZ. La neuralgia postherpética es muy rara en personas jóvenes; aumentando progresivamente su frecuencia hasta afectar a más de un 50% de los pacientes en los mayores de 50 años. Puede producirse la replicación activa del VVZ en otros órganos, como el pulmón o el cerebro, durante la varicela o el herpes zóster, pero es infrecuente en personas con inmunidad intacta. La afectación pulmonar se caracteriza por neumonitis intersticial, formación de células gigantes multinucleadas, inclusiones intranucleares y hemorragia pulmonar. La infección del sistema nervioso central (SNC) da lugar a imágenes histopatológicas de manguitos perivasculares similares a los encontrados en el sarampión y en otras encefalitis virales. Las necrosis hemorrágicas focales del cerebro, características de la encefalitis por el virus del herpes simple, son raras en la infección por el VVZ. Muchos enfermos sin signos de irritación meníngea tendrán pleocitosis y elevación moderada de los niveles de proteinas en LCR. La meningoencefalitis sintomática se caracteriza por cefalea, fiebre, fotofobia, meningitis y vómitos. Se han descrito formas de aparición raras o infrecuentes con un curso atípico; Existe una forma de herpes zóster en la que la reactivación del virus y su diseminación ocurren desde el inicio sin acompañarse de erupción vesicular focal (herpes zóster atípico) (zóster sine herpes) La afectación motora en el curso del zóster ocurre en menos de un 5% de los pacientes, que muestran debilidad muscular motora correspondiente al mismo segmento que la erupción cutánea. De forma excepcional se ha descrito un cuadro de encefalomielitis con una mortalidad próxima al 70%; ésta se asocia a zóster con diseminación cutánea y es más frecuente en ancianos e inmunodeprimidos. El Síndrome de Guillain-Barré, descrito de 2 días a 2 semanas tras la aparición del zóster, causa una parálisis flácida generalizada debido a una polirradiculopatía, siendo más común entre los 40 y los 60 años. Un cuadro atípico aunque no excepcional es el de la hemiplejía contralateral tardía como complicación del herpes zóster oftálmico. Se presenta semanas o meses después del zóster, y el paciente sufre la aparición de un déficit motor o sensitivomotor brusco, acompañado o no de afasia. Se debe a la presencia de lesiones arteríticas segmentarias objetivables con la arteriografía, que afectan preferentemente los segmentos proximales de las arterias cerebrales anterior y media, provocando un infarto distal.

4 La población adulta con cáncer, sobre todo los afectos de enfermedad de Hodgkin u otros linfomas, es particularmente susceptible al herpes zoster, cuya incidencia en este grupo es 10 veces superior a la de la población general; presentando alrededor de un tercio de ellos diseminación cutánea significativa. La formación de lesiones continúa durante más de una semana y las costras no aparecen hasta las tres semanas del inicio de la enfermedad. En este grupo, sobre todo los pacientes con enfermedad de Hodgkin y linfoma no hodgkiniano presentan el riesgo más elevado de sufrir un herpes zóster progresivo, hasta un 40% de estos pacientes desarrollan diseminación cutánea de la enfermedad, con un riesgo aumentado en un 5 a 10% de desarrollar además neumonitis, meningoencefalitis hepatitis y otras complicaciones graves. La mortalidad es más alta que en la población general, pero más baja que en los niños con hemopatía maligna y varicela. Siendo raro, incluso en estos enfermos inmunodeprimidos que un zóster diseminado sea mortal. Los receptores de un transplante de médula ósea tienen un riesgo significativamente elevado de contraer una infección por VVZ, El 30% de los casos de infección por VVZ en postrasplantados aparecen en el primer año (50% de ellos en los primeros 9 meses); el 45% de ellos sufren una diseminación cutánea o visceral. La tasa de mortalidad es del 10% y la neuralgia postherpética, las cicatrices y la sobreinfección bacteriana son especialmente frecuentes en las infecciones por VVZ sufridas en los primeros 9 meses siguientes al trasplante. En los pacientes infectados, la aparición simultánea de una enfermedad de injerto contra huésped aumenta la posiblidad de diseminación, de muerte o de ambas. El riesgo de zóster en los trasplantados renales es del 8-10%. El curso de la infección suele ser benigno, sin diseminación grave. Tratamiento del Herpes Zóster. El tratamiento del Herpes Zóster tiene 3 objetivos : TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN VIRAL AGUDA. (empleo de agentes antivirales) TRATAMIENTO DEL DOLOR ASOCIADO A LA INFECCIÓN AGUDA POR HÉRPES ZÓSTER. (escalera analgésica, empleo de corticoesteroides, analgésicos adyuvantes ) PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA COMPLICACIÓN MÁS COMÚN. LA NEURALGIA POSTHERPÉTICA. A.-EMPLEO DE AGENTES ANTIVIRALES. Los agentes antivirales han demostrado ser eficaces en disminuir la duración de las lesiones en el herpes zóster así como para disminuir la severidad del dolor asociado a las lesiones herpéticas. Sin embargo, dichos beneficios sólo han sido demostrados cuando los pacientes reciben los agentes antivirales antes de las primeras 72 horas del inicio de las lesiones. Los antivirales pueden ser beneficiosos mientras van apareciendo nuevas lesiones pero no han demostrado ninguna eficacia cuando las lesiones están ya establecidas. La efectividad de los agentes antivirales en la prevención de la neuralgia postherpética es más controvertida. Se han realizado numerosos estudios cuyos resultados han sido variables. Hablaremos más adelante de la utilización de los antivirales como fundamento para la prevención y tratamiento de la neuralgia postherpética. La varicela y el herpes zóster en el huésped inmunodeprimido deben tratarse con aciclovir intravenoso, que reduce la aparición de complicaciones viscerales aunque carece de efectos sobre la curación de las lesiones cutáneas y el alivio del dolor. De forma simultánea a la administración de aciclovir intravenoso es deseable intentar retirar paulatinamente el tratamiento inmunosupresor que estén recibie n- do estos pacientes.

5 Un caso especial lo constituyen los pacientes con afectación oftálmica, dichos pacientes sobre todo si se sospecha afectación ocular (afectación de ala nasal ), deben ser remitidos de manera preferente e incluso urgente al oftalmólogo. El tratamiento comprende la administración de analgésicos para el dolor intenso y el empleo de ciclopléjicos y antibióticos tópicos. Éstos pacientes se benefician de la administración oral de antivirales que parece que han demostrado acelerar la curación, así como de la administración de corticoides orales para el tratamiento y la prevención del dolor agudo y la neuralgia postherpética. La mayoría de estos pacientes curan sin secuelas, pero un pequeño porcentaje pueden tener complicaciones severas, incluyendo pérdida significativa de la visión. El aciclovir es el prototipo de medicación antiviral, el aciclovir es un análogo sintético del nucleósido purina, en la cual se ha sustituido el azúcar cíclico de la molécula de guanosina natural por una cadena lateral lineal. La actividad antiviral del aciclovir está esencialmente confinada a los herpes virus; tiene particular actividad contra el herpes simple tipo I y el herpes simple tipo 2. El virus de la varicela zóster es menos sensible, pero es inhibido por concentraciones que pueden alcanzarse en clínica, mientras que el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus son mucho menos sensibles. El aciclovir inhibe la replicación mediante la inhibición de la síntesis de DNA. La selectividad en esta acción proviene de dos interacciones diferentes del fármaco con determinadas proteínas virales. Para inhibir la síntesis de DNA, el aciclovir debe ser fosforilado primero por la timidina quinasa viral. La afinidad del aciclovir por la timidina quinasa codificada por el virus del herpes es 200 veces mayor que por la enzima de los mamíferos y la fosforilación del aciclovir por estas últimas se realiza en una proporción despreciable. La biodisponibilidad del aciclovir es tan sólo de un 15 a un 30% cuando se administra por vía oral. La absorción percutánea del aciclovir es escasa y sólo se detectan concentraciones muy bajas en el plasma de los pacientes con herpes zóster que han recibido tratamiento tópico. El aciclovir se elimina como tal predominantemente mediante filtración glomerular y secreción tubular; tan sólo el 15% o menos, de una dosis administrada se recupera en la orina como un metabolito inactivo, 9-carboximetoximetilguanina. El aciclovir puede disminuir la depuración renal de otros fármacos como el metotrexato, que son eliminados por secreción tubular activa. La toxicidad del aciclovir tópico se limita a irritación local y a un ardor transitorio cuando se aplica en lesiones genitales; ésta puede ser causada por la base polietilenglicol. El preparado intravenoso de aciclovir suele ser muy bien tolerado. En raras ocasiones, puede aparecer flebitis local, erupción, diaforesis, náuseas, hematuria e hipotensión. Sin embargo puede desarrollarse una encefalopatía en cerca del 1% de los pacientes. Ésta se asocia con insuficiencia renal y concentraciones plasmáticas de aciclovir inesperadamente altas. La encefalopatía también es más frecuente cuando los pacientes reciben la administración concurrente de interferón o metrotrexato (en forma intratecal). También se ha producido nefropatía obstructiva con dosis intravenosas altas de aciclovir. Existe escasa toxicidad con la administración oral de aciclovir, con la excepción de náuseas, vómitos, dolor abdominal, mareo o cefalea ocasionales. Dosis y pauta de administración se muestran en el cuadro adjunto. El aciclovir posee una baja biodisponibilidad en relación con los demás antivirales, su pauta de administración vía oral es algo más incómoda (5 veces al día) por lo que su utilización en clínica se está reduciendo sobre todo a las indicaciones intravenosas. El valaciclovir, es un profármaco del aciclovir, posee una pauta de administración más cómoda (tres veces al día), algunos estudios parecen demostrar que es ligeramente superior al aciclovir tanto en el tratamiento como en la prevención de la neuralgia postherpética y en el tratamiento del dolor agudo por herpes zóster. En adultos inmunocompetentes mayores de 50 años con herpes zóster, valaciclovir a dosis de 1000mg 3 veces al día durante siete días dio lugar a una resolución más

6 rápida del dolor y una duración más corta de la neuralgia postherpética que el aciclovir. Valaciclovir tiene una mayor biodisponibilidad que el aciclovir, por lo que la administración oral produce unos niveles plasmáticos más elevados, casi comparables a los de la administración de aciclovir intravenoso. El valaciclovir suele ser bien tolerado, pero se ha descrito la aparición de púrpura trombótica trombocitopénica/síndrome urémico hemolítico en algunos pacientes inmunocompetentes tratados con dosis altas durante periodos prolongados. Pueden desarrollarse alucinaciones y confusión. Otros efectos adversos han sido parecidos a los del aciclovir. El famciclovir, es también un inhibidor de la DNA polimerasa viral, es un profármaco, que se convierte rápidamente en penciclovir tras su administración oral, es una alternativa al aciclovir en muchas de sus indicaciones. También ha demostrado que tras su administración a pacientes inmunocompetentes mayores de 50 años con herpes zóster en un plazo de 72 horas desde el inicio de la erupción reduce la duración pero no la incidencia de la neuralgia postherpética. El famciclovir es en general bien tolerado, se han comunicado de manera relativamente frecuente cefalea, nauseas y diarrea. Al igual que el aciclovir, el famciclovir se ha asociado en los animales, pero no en humanos, a efectos adversos, dependientes de la dosis, sobre la función testicular. En ratas, dosis de 60mg/kg/día de famciclovir durante dos años incrementaron la incidencia de adenocarcinomas mamarios. Las cepas de virus del herpes simple y varicela-zóster resistentes al aciclovir o valaciclovir suelen presentar resistencia cruzada al famciclovir o el penciclovir. La ventaja sobre el aciclovir y valaciclovir es su mayor biodisponibilidad y sobre el aciclovir, su pauta de administración más cómoda ( 3 veces al día) y una mayor vida media intracelular comparado con aciclovir. En los raros casos de resistencia al aciclovir, como ya hemos dichos anteriormente suele existir resistencia cruzada con valaciclovir y famciclovir, por lo que se suele utilizar el foscarnet i.v., el foscarnet es eficaz en la retinitis citomegalovírica, incluso en la enfermedad progresiva por cepas resistentes al ganciclovir, y en las infecciones por virus del herpes simple o de la varicela zóster resistentes al aciclovir. Es mucho más caro y suele tolerarse peor que el resto de antivirales, requiriendo velocidades de infusión controladas en grandes volúmenes de líquidos. A menudo se desarrolla una disfunción renal durante el tratamiento con foscarnet que suele ser reversible, pero puede producirse insuficiencia renal que requiera hemodiálisis. La toxicidad renal aumenta en pacientes que reciben otros fármacos nefrotóxicos, como anfotericina B, aminoglucósidos o pentamidina; una hidratación adecuada puede reducir el riesgo. También se han producido náuseas, vómitos, anemia, fatiga, cefalea, ulceraciones genitales, alteraciones del sistema nervioso central, hipocalcemia, hipercalcemia, hipofostatemia, hiperfosfatemia, hipopotasemia e hipomagnesemia. El riesgo de hipocalcemia, que puede ser mortal, aumenta en caso de tratamiento simultáneo con pentamidina i.v. El foscarnet puede aumentar el riesgo de anemia por zidovudina. Causa alteraciones cromosómicas in vitro e in vivo. Durante el tratamiento de pacientes con cepas resistentes a aciclovir con foscarnet pueden aparecer cepas de virus del herpes simple, virus de la varicela-zóster o citomegalovirus resistentes al foscarnet. La asociación de foscarnet y ganciclovir puede ser beneficiosa en algunos pacientes en que la monoterapia no tiene efecto. Se han descrito cepas de citomegalovirus resistentes tanto al ganciclovir como al foscarnet. El ganciclovir es un fármaco que se utiliza por vía i.v. para el tratamiento de las infecciones por citomegalovirus (retinitis, colitis y esofagitis.) en pacientes con SIDA, u otras inmunodepresiones y para prevenir y tratar las citomegaloviriasis en pacientes que han recibido un trasplante. Su utilización en el tratamiento del herpes zóster es excepcional por lo que no nos vamos a detener en su descripción.

7 La elección del agente antiviral es individualizada. No existe duda en que aciclovir es el indicado por vía intravenosa para pacientes inmunodeprimidos o con afectación sistémica o visceral importante o bien pacientes que por sus condiciones clínicas no estén capacitados para la toma oral del fármaco y siguiendo criterios de comodidad por la pauta de administración (3 veces al día) y coste económico las actuales guías recomiendan valaciclovir y en segundo lugar el famciclovir vía oral para el tratamiento del herpes zóster. (ver cuadro) Opciones de tratamiento antiviral para el Herpes Zóster. MEDICACIÓN DOSIS COSTE ECONÓMICO DEL TRATAMIEN- TO COMPLETO (vía oral) (Medimecum ) ACICLOVIR (aciclostad, aciclovir Abbot, aciclovir Alonga, aciclovir Bayvit, aciclovir Centrum, aciclovir Cinfa, aciclovir Combinopharma, aciclovir Dexter, aciclovir Esteve, aciclovir Faulding, Cusiviral, Maynar, Virherpes, Virmen, Zovirax ) FAMCICLOVIR (Famvir ) VALACICLOVIR (Valherpes, Valpridol, Valtrex, Virval ) FOSCARNET (Foscavir ) 800 mg/4 horas (5 veces al día) v.o. durante 7 a 10 días. 10 mg/kg i.v. cada 8 horas durante 7 a 10 días. 500 mg/8horas v.o. durante 7 días 1000 mg/ 8 horas v.o. durante 7 días. 40 mg/kg/8 horas infundidos en al menos 60 min. Durante 2-3 semanas. Desde pts la marca comercial más barata hasta pts. la marca comercial más cara). Tratamiento calculado para un periodo de 7 días. Alrededor de pts. Siguiendo la dosis y pauta de administración recomendadas por las guías americanas. El precio es menor, en torno a y pts siguiendo las dosis y pauta de administración recomendadas por el laboratorio farmacéutico, consistentes en la administración de 250mg/8 horas v.o 7 días ó 750mg/24h v.o. por 7 días. El precio del tratamiento es común a todas las marcas comerciales y está en pts B.-EMPLEO DE GLUCOCORTICOIDES. La administración oral de corticoides has sido una práctica común durante años en el tratamiento del herpes zóster, aunque los ensayos clínicos han demostrado resultados variables en cuanto a la efectividad de su utilización. En lo que coinciden varios ensayos es en que los corticoides, asociados a aciclovir han sido eficaces en la reducción del dolor asociado a la fase aguda del herpes zoster. Los mecanismos implicados parecen ser una disminución de la neuritis causada por la infección aguda posiblemente debida al efecto antiinflamatorio de los corticoides asociado con menor daño neuronal. Múltiples ensayos han sido diseñados para valorar la efectividad de los corticoides en la prevención de la aparición de neuralgia postherpética, algunos han demostrado disminución del dolor en los 3-12 primeros meses tras la erupción, aunque otros estudios no han demostrado beneficio, y lo cierto es que no existe evidencia científica que apoye que añadir corticoides al tratamiento antiviral aporte algún valor añadido en cuanto a la neuralgia postherpética, si bien estos estudios han reforzado la idea de que mejora la sintomatología en la fase aguda. Los glucocorticoides no deben utilizarse nunca sin el uso de tratamiento antiviral simultáneo.

8 La justificación para el tratamiento con corticoides se encuentra por tanto en los beneficios obtenidos al reducir el dolor en la fase aguda, y de manera más cuestionada - no demostrada - reducción de aparición de neuralgia postherpética. Los grupos de expertos recomiendan el uso de corticoides en personas en las que no están contraindicados, sobre todo personas con cualquier tipo de inmunodepresión, y con sintomatología severa o riesgo alto de desarrollar neuralgia postherpética. Por lo tanto deberían utilizarse sobre todo en pacientes mayores de 50 años, preferentemente mujeres con sintomatología severa y localización oftálmica sin sospecha de inmunodepresión, grupo este en el que aunque no hay estudios que avalen claramente la indicación sí que parece intuirse algún beneficio. Los pacientes con osteoporosis, diabetes mellitus, glucosuria o hipertensión puede que no sean los candidatos adecuados. Las dosis recomendadas de prednisona se encuentran en torno a mg/día en pauta progresiva descendente de reducción semanal retirándola en aproximadamente un mes. (60mg/día en los días 1 a 7, 30 mg/día en los días 8 a 14 y 15 mg/día en los días 15 a 21) C.-EMPLEO DE ANALGÉSICOS-ESCALERA ANALGÉSICA. El dolor asociado a Herpes Zóster oscila de leve-moderado a un dolor insufrible con un claro empeoramiento de la calidad de vida del paciente. Por lo que el empleo de la conocida escalera analgésica en estos pacientes se ajusta a las reglas habituales. Utilizándose desde los analgésicos más comunes (paracetamol) hasta los narcóticos en pacientes con gran intensidad y afectación por el herpes zóster. Lo que se aconseja siempre en estos pacientes es no utilizar la medicación a demanda sino realizar siempre una pauta fija de analgésicos con dosis de rescate para momentos de más dolor. Los tratamientos tópicos para el dolor con lociones conteniendo calamina (Caladryl ) puede utilizarse en lesiones activas para disminuir el dolor y el prurito. Una vez que las lesiones han cicatrizado, las cremas de capsaicina (Capsidol, Gelcen, Katrum, Priltam ) pueden disminir la sintomatología, de hecho la capsaicina es la única medicación tópica aprobada en EEUU por la FDA (Food and Drug Administration) para el tratamiento de la neuralgia postherpética; ensayos clínicos han demostrado que es superior al placebo, aunque no superior que otros tratamientos convencionales. La administración tópica de parches o pomadas de lidocaina (Xylocaina gel, Xylocaina pomada, Aeroderm ) pueden también reportar algún beneficio. Pacientes determinados que no responden a ningún régimen analgésico deben ser remitidos a unidades especializadas del dolor para la realización de técnicas especiales (bloqueos nerviosos etc ). D.-PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA NEURALGIA POSTHERPÉTICA. Como hemos dicho anteriormente, la incidencia de la neuralgia postherpética (NPH) en los pacientes afectados por herpes zóster oscila entre el 10 y el 70% según las series. La neuralgia postherpética es rara en personas jóvenes; sin embargo, al menos el 50% de los pacientes mayores de 50 años con zóster refieren sentir dolor en dermatoma afectado meses después de que hayan desaparecido las lesiones cutáneas. Son frecuentes las alteraciones sensitivas en el dermatoma, que conducen a hipo o hiperestesia. La incidencia de neuralgia postherpética aumenta con la edad, el sexo femenino o la localización oftálmica. Es importante distinguir que los distintos fármacos empleados en la neuralgia postherpética se emplean con una doble finalidad, por un lado están los antivirales y corticoides, que se han empleado intentando disminuir la incidencia y por lo tanto prevenir la aparición de NPH. Y los fármacos que han demostrado ser eficaces para el tratamiento sintomático del dolor. Se han empleado desde tratamientos

9 tópicos, analgésicos habituales, analgésicos narcóticos o el empleo de fármacos adyuvantes como antidepresivos y antiepilépticos. Sobre los tratamientos tópicos (capsaicina..etc..), analgésicos habituales y narcóticos hay poco que decir, no han demostrado disminuir la incidencia ni duración de la neuralgia postherpética y su uso se centra en el importante campo del control de síntomas. Aportamos un cuadro con los aspectos más relevantes. En cuanto al efecto del empleo de antivirales en la prevención del desarrollo de neuralgia postherpética, recientes metaanálisis confirman una eficacia significativamente estadística del aciclovir en el sentido de conseguir una reducción de la duración media del dolor en días o conseguir la ausencia de dolor en la zona metamérica afectada por el herpes zóster después de 6 meses. Sin embargo, ningún trabajo presenta datos que indiquen disminución de la incidencia de la neuralgia postherpética, ya que parece no haber un criterio bien establecido en cuanto a su definición. Existen a su vez ensayos que comparan aciclovir con famcilovir y valaciclovir, mostrando que éstos son también eficaces en la prevención de la neuralgia postherpética (NPH), presentando resultados más favorables para el valaciclovir. El uso de corticoides ha sido también estudiado como medicación que reduce la incidencia de NPH, los estudios al respecto parecen dejar claro que no aportan una mayor eficacia en cuanto a la NPH. Siendo eficaces en cuanto al control del dolor agudo. Los antidepresivos tricíclicos han demostrado poder ser efectivos como terapia adyuvante para la reducción del dolor neuropático de la neuralgia postherpética. Estos agentes actúan disminuyendo el dolor por las vías de la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina. Los antidepresivos tricíclicos más comúnmente estudiados incluyen amitriptilina, nortriptilina, imipramina y desimipramina. Estas drogas son mucho mejor toleradas cuando se comienza con unas dosis muy bajas nocturnas y su incremento es muy lentamente progresivo. Las dosis deben ser incrementadas cada dos a cuatro semanas para alcanzar las dosis efectivas. Los antidepresivos tricíclicos poseen efectos secundarios frecuentes como son la sedación, sequedad de boca y mucosas, hipotensión postural, visión borrosa y retención urinaria. Nortriptilina y Amitriptilina aparecen como los que tienen mayor ratio beneficio/riesgo, los dos tienen similar eficacia, además nortriptilina tiende a producir menor número de efectos anticolinérgicos por lo que es mejor tolerado. Hay que tener en cuenta siempre en el tratamiento con antidepresivos tricíclicos la posibilidad de producción de alteraciones de la conducción cardiaca así como la posible toxicidad hepática. Estos efectos secundarios más graves deben ser considerados sobre todo en los pacientes más mayores con enfermedades cardiacas o hepáticas de base con toma concomitante de otros tipos de medicación. Debido a que por su mecanismo de acción el efecto terapéutico tarda semanas en alcanzarse, debiendo pasar al menos 3 meses para evaluar si ha habido o no una respuesta adecuada, se aconseja comenzar el tratamiento de manera precoz, incluso en la fase aguda en conjunción con la medicación antiviral sobre todo en pacientes con mayor riesgo de desarrollar NPH. En la última década la fenitoína, carbamacepina y gabapentina se han usado frecuentemente para el control del dolor neuropático. Un reciente ensayo clínico aleatorio doble-ciego, controlado frente a placebo ha mostrado que la gabapentina es efectiva en el tratamiento del dolor de la neuralgia postherpética, sobre todo cuando este dolor se asocia a trastornos del sueño. Los anticonvulsivantes parecen ser de efectividad equivalente, y la elección del fármaco se ha de hacer de manera individualizada mediante el método de ensayo y error. La falta de respuesta a cualquiera de estos anticonvulsivantes no implica necesariamente una pobre respuesta a otro. Las dosis requeridas para la analgesia son usualmente mucho menores que las necesarias para el tratamiento de la epilepsia. Los anticon-

10 vulsivantes llevan asociados numerosos efectos indeseables incluyendo sedación, alteraciones de la memoria, anormalidades electrolíticas, toxicidad hepática y trombocitopenia. Dichos efectos secundarios se pueden reducir o eliminar iniciando el tratamiento con dosis bajas, y con un ascenso muy lento con monitorización clínico-analítica del paciente frecuente. No existen contraindicaciones específicas para el uso de anticonvulsivantes en relación con antidepresivos u otros analgésicos, sin embargo, el riesgo de efectos secundarios aumente cuando se utilizan múltiples medicaciones simultáneamente. Tanto para el tratamiento de la sintomatología aguda como para el de la neuralgia postherpética muchas veces se requiere la participación de una unidad especializada en el tratamiento del dolor, dónde utilizan además de todos los medicamentos expuestos, técnicas como el (TENS); estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, los bloqueos nerviosos, catéteres epidurales, etc Por último destacar las investigaciones que en los siguientes años o décadas se están realizando y realizarán para evaluar el efecto de la recien introducida vacuna de la varicela en la aparición de herpes zóster y desarrollo de neuralgia postherpética. Tratamiento médico para el dolor de la NEURALGIA POSTHERPÉTICA 1 MEDICACIÓN DOSIS AGENTES TÓPICOS -Crema de capsaicina (Capsidol, Gelcen, Katrum, Priltam ) -Pomada de lidocaina lidocaina (Xylocaina gel, Xylocaina pomada, Aeroderm ) ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS -Amitriptilina (Tryptizol, Deprelio ) Aplicar en la zona afecta de 3 a 5 veces al día Aplicar en la zona afecta cada 4 a 12 horas según la necesidad De 0 a 25 mg v.o. por la noche, con incrementos de dosis de 25mg cada 2 a 4 semanas hasta que la respuesta sea la adecuada, o hasta alcanzar la dosis máxima de 150 mg/día. -Nortriptilina (Martimil, Paxtibi ) De 0 a 25 mg v.o. por la noche, con incrementos de dosis de 25mg cada 2 a 4 semanas hasta que la respuesta sea la adecuada, o hasta alcanzar la dosis máxima de 125 mg/día. -Imipramina (Tofranil, Tofranil Pamoato ) 25 mg v.o. por la noche, con incrementos de dosis de 25mg cada 2 a 4 semanas hasta que la respuesta sea la adecuada, o hasta alcanzar la dosis máxima de 150 mg/día. ANTICONVULSIVANTES -Fenitoina (Epanutin, Fenitoina Rubio, Neosidantoina, Sinergina ) 100 a 300 mg v.o. por la noche, con un incremento de dosis hasta que la respuesta sea adecuada o los niveles sanguíneos no superen µg/ml (40-80 µmol/litro) -Carbamazepina (Carbamazepina Alter, Carba- 100 mg v.o. por la noche, incrementando la dosis en 100 mg cada 3 días hasta una dosis de 200 mg 1 Adaptada de Stankus SJ, Dlugopolski M, Packer D. Management of Herpes Zoster (Shingles) and Postherpetic Neuralgia. Am Fam Physician 2000; 61: , )

11 mazepina Farmabion, Carbamazepina Mundogen, Carbamazepina Normon, Tegretol ) cada 8 horas, la respuesta sea adecuada o los niveles sanguíneos no superen 6-12 µg/ml (25,4-50,8 µmol/litro) -Gabapentina (Neurontin ) mg v.o. por la noche, con incrementos de dosis desde 100 a 300 mg cada 3 días hasta una dosis de 300 a 900 mg tres veces al día o la respuesta sea adecuada. Los niveles de fármacos no están todavía instaurados en la práctica clínica habitual. CONCLUSIONES 1.-El tratamiento antiviral comenzado antes de las 72 horas desde el inicio de los síntomas es efectivo para acortar la duración del dolor en la neuralgia postherpética así como para la curación acelerada de las lesiones y el dolor asociado a la fase aguda del herpes zóster. (en individuos inmunocompetentes). No ha demostrado que disminuya la incidencia de NPH. Aunque algunos estudios incluyen a pacientes a partir de 18 años, la mayoría están realizados en pacientes con edad superior a años, y no se presentan datos que comparen eficacia en los diferentes grupos de edad. Por tanto el beneficio está claro a partir de la quinta década y no tanto al menos desde el punto de vista de la evidencia en edades inferiores si el pacientes no presenta inmunosupresión. 2.-En cuanto a la eficacia de los distintos antivirales por vía oral, no hay demasiados datos o estudios tan concluyentes como para poder asegurar que alguno de ellos es claramente superior a los otros. Si bien con aciclovir hay un mayor número de ensayos clínicos, tanto famciclovir como valaciclovir han presentado resultados favorables en estudios bien diseñados. Este último, el valaciclovir, muestra resultados claramente favorables frente a aciclovir en un ensayo con más de 1000 casos, esto unido a su forma de presentación más cómoda y a su precio le hacen ser el fármaco de primera indicación vía oral en el momento actual. 3.-El herpes zóster (y la varicela) en el enfermo inmunodeprimido debe tratarse con aciclovir intravenoso, que reduce la aparición de complicaciones viscerales aunque carece de efectos sobre la curación de las lesiones cutáneas y el dolor. 4.-Añadir corticoides al tratamiento antiviral no aporta ningún valor añadido en cuanto a la neuralgia postherpética, si bien mejora la sintomatología en la fase aguda, por tanto podrían recomendarse a pacientes con sintomatología severa y con peor calidad de vida por la gravedad de su dolor. Pacientes mayores, mujeres y con afectación oftálmica. En los estudios se han utilizado pautas decrecientes de 3 semanas comenzando con 60 mg de prednisona. 5.-Dentro de los tratamientos paliativos del dolor tanto en la fase aguda, como sobre todo en la complicación más frecuente del herpes zóster; la neuralgia postherpética, se incluyen desde los analgésicos comunes hasta los narcóticos, pasando por múltiples tratamientos tópicos. Cabe destacar como tratamientos coadyuvantes que han demostrado ser eficaces para el control del dolor los antidepresivos tricíclicos, dentro de los que destaca por su bajo perfil de efectos secundarios nortriptilina y amitriptilina, así como los fármacos anticonvulsivos; de ellos la gabapentina es la que tiene estudios mejor contrastados.

12 6.-Está por ver el efecto que sobre la incidencia del herpes zóster tendrá la introducción en estos años de la vacuna de la varicela incluida ( o no?) dentro del calendario vacunal infantil. BIBLIOGRAFÍA Whitley RJ. Infecciones por virus de la varicela-zóster. En: Harrison. Principios de Medicina Interna. Decimocuarta edición en español. McGraw-Hill-INTERAMERICANA DE ESPAÑA, S.A.U Tratado clásico de medicina interna dónde todo es aprovechable excepto todas las cuestiones rel a- cionadas con el tratamiento. Aspecto este que ha experimentado bastantes avances en los últimos años y que en esta edición no se recogen. Stankus SJ, Dlugopolski M, Packer D. Management of Herpes Zoster (Shingles) and Postherpetic Neuralgia. Am Fam Physician 2000; 61: , Excelente actualización, como casi todas las que se publican en esta revista de los Médicos de Familias americanos. Incluye todos los aspectos del tratamiento tanto de la infección aguda como de su complicación más frecuente, la neuralgia postherpética. Casajuana Brunet J. En un paciente, inmunocompetente, existe algún tratamiento eficaz para prevenir la presentación o disminuir la duración de la neuralgia postherpética?. FMC (Formación Médica Continuada en Atención Primaria)-sección Pregunta Clínica. Volumen 7, Suplemento ; 7 y 8. Revisión actualizada dónde reúne y analiza bajo el prisma de la evidencia científica los trabajos más relevantes relacionados con el trat amiento de la neuralgia postherpética. Smith KJ, Roberts MS. Cost effectiveness of newer antiviral agents for herpes zoster: is the evidence spotty? J Infect Dis 1998; 178 Suppl 1: S Todo sobre los nuevos agentes antivirales, fundamentalmente es un artículo que resalta los motivos por los que se deben utilizar los nuevos agentes antivir a- les. Jackson JL, Gibbons R, Meyer G, Inouye L. The effect of treating herpes zoster with oral aciclovir in preventing postherpetic neuralgia. Arch Intern Med 1997; 157: Es uno de los ensayos que dan base científica para justificar el tratamiento con antivirales en el herpes zóster. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, Andersen PL, Wood MJ. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in inmunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39: Todas las guías actuales proponen valaciclovir como primera opción en el tratamiento oral del Herpes Zóster. En este artículo encontramos la razón. Bowsher D. The effects or pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Symptom Manage 1997; 13: Artículo en el que demuestra la efectividad de amitriptilina en el control del dolor de la neuralgia postherpética, y que da pie para la utilización de antidepresivos tricíclicos en dicha patología. Rowbotham M, Harden N, Stacey B, Bernstein P, Magnus Miller L. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. JAMA 1998; 280: El uso de antiepilépticos es ya conocido en otros tipos de dolores neuropáticos, en este texto se habla específicamente de su utilización en la neuralgia postherpética.