Helicobacter pylori. De la gastritis al cáncer gástrico. Séptima edición. Laboratorio Clínico Hematológico

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1 Educación en Promoción y Prevención en Salud Laboratorio Clínico Hematológico Helicobacter pylori De la gastritis al cáncer gástrico Séptima edición

2 Diseño y diagramación Editora Médica Colombiana S.A., Edimeco S.A. Carrera 43C No.5-33 Teléfono: , Fax: infoedi@edimeco.com Medellín, Colombia Germán Campuzano Maya, MD Director-Editor Natalia María Guevara Arismendy Coordinadora científica Johana Velásquez Hoyos Diseñadora gráfica Adriana Patricia Higuita Cadavid Dirección ejecutiva Impresión: Litografía Francisco Jaramillo ISBN X ISBN (obra completa) Primera edición, ejemplares, 1993 Segunda edición, ejemplares, 1998 Tercera edición, ejemplares, 2001 Cuarta edición, ejemplares, 2004 Quinta edición, ejemplares, 2007 Sexta edición, ejemplares, 2010 Séptima edición ejemplares, 2013 El Programa de Educación en Promoción y Prevención en Salud del Laboratorio Clínico Hematológico, está dirigido a la comunidad no-médica y busca proporcionar información útil acerca de la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades en donde la medicina de laboratorio y el laboratorio clínico juegan un papel importante. Los conceptos aquí expresados están debidamente soportados en la literatura médica mundial pero en ningún momento buscan sustituir la experiencia y el juicio clínico de su médico: esta información sólo puede ser utilizada como conocimiento, que en todos los casos debe compartir con su médico. Derechos reservados. Prohibida la reproducción total o parcial de este material por cualquier medio sin previa autorización escrita.

3 Helicobacter pylori De la gastritis al cáncer gástrico Germán Campuzano Maya, MD 1 «El único Helicobacter pylori bueno, es un Helicobacter pylori muerto» (D.Y. Graham, The Lancet, 1997) Desde finales del Siglo XIX y principios del Siglo XX las enfermedades del estómago, en particular la gastritis, la úlcera péptica duodenal, la úlcera péptica gástrica y el cáncer gástrico, se relacionaron con el estrés, la personalidad, la predisposición familiar, el hábito de fumar, el alcoholismo y, en particular, con hábitos alimentarios, incluidas las comidas irritantes, muy saladas, ricas en grasas, picantes y muy condimentadas; y, en nuestro medio, con los «quemados» y las «arepas de mote», entre muchos otros. Bajo esta premisa, el manejo de estas enfermedades tradicionalmente se orientó a controlar o, al menos, a reducir los síntomas, mediante la disminución o la neutralización del ácido del estómago con dietas, medicamentos y cirugía, entre otros métodos. En Australia, en 1982, dos investigadores, Robin Warren y Barry Marshall, siguiendo la pista de bacterias en la cavidad gástrica observadas por varios investigadores a partir de 1874 [1], demostraron, después de cultivarlas, que el estómago podía ser colonizado por una bacteria [2], que más adelante se denominaría Helicobacter pylori [3]. Además, señalaron que esta bacteria era responsable de la mayoría de las enfermedades del estómago y que se podía erradicar mediante el uso de antibióticos. Con su descubrimiento lograron, entre otros, los siguientes efectos: Convirtieron algunas enfermedades crónicas, de causas múltiples, de curso insidioso y con una alta morbilidad (número de enfermos) y mortalidad (número de muertes), en una enfermedad infecciosa con diferentes manifestaciones, fácilmente curable mediante la erradicación de la bacteria; Encontraron el tratamiento definitivo para la úlcera péptica, en particular de la úlcera péptica duodenal, íntimamente relacionada con la infección y en menor proporción, la úlcera péptica gástrica; 1 Médico especialista en Hematología y Patología Clínica. Director, Laboratorio Clínico Hematológico. Carrera 43C # 5-33, gcm@lch.co. Medellín, Colombia. De la gastritis al cáncer gástrico 1

4 Laboratorio Clínico Hematológico Abrieron el camino para desenmascarar la causa de las enfermedades malignas del estómago, en particular del cáncer y los linfomas gástricos; Descubrieron el origen infeccioso de la gastritis y su tratamiento curativo mediante el uso de antibióticos; Abrieron paso a un nuevo género de bacterias, el género Helicobacter, que hasta el momento, alberga a más de 20 especies; y, Abrieron la posibilidad de desarrollar vacunas contra la bacteria como la mejor manera de abordar en un futuro las enfermedades relacionadas con ella, en particular, la enfermedad ácido-péptica y las enfermedades malignas del estómago. Por todo lo anterior, en el 2005, Warren y Marshall fueron galardonados con la máxima distinción que pueda recibir un científico, el Premio Nobel de Medicina y Fisiología, porque rompieron con el paradigma de las enfermedades del estómago, característicamente crónicas, de alta morbilidad y mortalidad y de alto costo y sufrimiento para quienes las padecen, al demostrar que éstas podían ser «curadas», en el sentido estricto de la palabra, mediante un tratamiento con antibióticos, al alcance de la mayoría de los pacientes. Dicho de otra manera: porque convirtieron una enfermedad crónica, muy grave, sin solución definitiva para quienes la padecían, en una enfermedad relativamente sencilla que se puede curar con cierta facilidad. El material que tiene en sus manos hace parte de la serie Educación en Promoción y Prevención en Salud del Laboratorio Clínico Hematológico, dirigido a la comunidad no-médica, con el cual se pretende proporcionar información útil acerca de la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades en las que la medicina de laboratorio y el laboratorio clínico tienen un papel esencial. Los conceptos aquí expresados están debidamente soportados en la literatura médica mundial, pero en ningún momento buscan sustituir la experiencia y el juicio clínico de su médico. Esta información solo se puede utilizar como fuente de conocimiento, que en todos los casos, debe compartir y validar con su médico. En resumen, este documento busca que usted se actualice en temas, que como la infección por Helicobacter pylori y las enfermedades asociadas, son de vital importancia para la comunidad y para la salud pública, y que, conscientemente, participe en el cuidado de su salud y la de los suyos. Qué es Helicobacter pylori? Helicobacter pylori es una bacteria de forma helicoidal, espiral o curva, de bordes redondeados, con un tamaño de 0,5 µm a 1 µm de 2 Helicobacter pylori

5 Educación en Promoción y Prevención en Salud ancho y de 2,5 µm a 4,5 µm de largo. Normalmente presenta entre dos y ocho flagelos que le facilitan su movilidad. En la pared celular se observan múltiples estructuras, similares a anillos o a «donas», correspondientes a la ureasa localizada en la superficie extracelular, que como se discutirá a continuación es una sustancia esencial para la supervivencia de Helicobacter pylori en el estómago. En la figura 1 se observa la morfología característica de la bacteria. Figura 1. Helicobacter pylori. Cortesía de L. Marshall. Helicobacter pylori se encuentra en el moco que recubre la mucosa del estómago, daña el tejido estomacal y duodenal, y causa inflamación y úlceras pépticas, como se describirá en los próximos subtítulos. Qué tan frecuente es la infección? Helicobacter pylori, al estar presente en más del 50% de los estómagos de la población mundial, se constituye en la infección más frecuente de la especie humana [4], con una marcada diferencia entre los países desarrollados, en donde la prevalencia oscila entre el 30% y el 50%, y los países en vía de desarrollo, en donde oscila entre el 80% y el 90% [5]. La prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en Colombia es una de las más altas del mundo; por ejemplo, en Medellín, el 61% de los niños menores de 12 años [6] y entre el 77% [7] y el 92% [8] de los adultos están infectados, valores que son muy similares a los informados en la mayoría de los países latinoamericanos [7]. Factores que determinan la infección Las diferencias en la prevalencia de la infección se relacionan directamente con los niveles de saneamiento ambiental, el hacinamiento y el nivel socioeconómico, los cuales son los principales determinantes del riesgo de contraer la infección. Acorde con lo anterior, los estudios epidemiológicos han demostrado que el patrón de la infección cam- De la gastritis al cáncer gástrico 3

6 Laboratorio Clínico Hematológico bia de acuerdo con estos determinantes de riesgo, generando dos patrones característicos de infección: el primero, corresponde al de los países en vía de desarrollo, en donde la infección se adquiere en los primeros años de la vida, como se observa en la figura 2; situación que contrasta con el segundo, que corresponde al de los países desarrollados, en donde la tasa de infección en la niñez es menor que en la población adulta, como se observa en la figura 3 [9]. Porcentaje positivo de Helicobacter pylori Chile Perú Perú Brasil Edad (años) Suráfrica Argelia Arabia saudita Costa de Marfil Nepal Tailandia Vietnam Figura 2. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de acuerdo con la edad en los países del grupo uno o en vía de desarrollo [9]. Porcentaje positivo de Helicobacter pylori Gales Japón Bélgica Edad (años) USA (negros) Finlandia Inglaterra USA (blancos) Gales USA Francia Figura 3. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de acuerdo con la edad en los países del grupo dos o desarrollados [9]. Transmisión de la infección A pesar de los grandes avances en el conocimiento de la bacteria y de más de publicaciones científicas en la literatura médica mundial relacionados con Helicobacter pylori, hasta el momento, la comunidad científica no tiene respuesta definitiva a muchos aspectos, entre ellos, la forma de transmisión de esta infección. El hábitat natural de Helicobacter pylori es el estómago de los humanos [10] y 4 Helicobacter pylori

7 Educación en Promoción y Prevención en Salud desde allí debe pasar al estómago de los no infectados, a través de una de las siguientes vías: Saliva: Helicobacter pylori se puede encontrar en la placa dental de las personas infectadas por esta bacteria [11]; además, puede llegar a la boca por eructos o regurgitación de jugo gástrico en la persona infectada. En cualquier caso, la bacteria puede pasar de una persona infectada a otra persona no infectada a través de la saliva, por ejemplo, con el beso [12]. Otra forma de trasmisión por saliva es la madre infectada, quien se considera como la mayor fuente de infección en los primeros años de la vida [13]. Materia fecal: las personas infectadas excretan bacterias en la materia fecal. Si la materia fecal no se dispone adecuadamente, como sucede en muchos casos, puede contaminar alimentos o agua para consumo humano [14] y de esta manera, llegar al estómago de personas no infectadas. En esta vía de transmisión las moscas caseras juegan un papel importante, en especial en áreas rurales o en sitios en donde el saneamiento ambiental es deficiente. Instrumentos médicos contaminados (iatrogénica): la transmisión iatrogénica de Helicobacter pylori está claramente demostrada. Este mecanismo se ha identificado en individuos libres de la bacteria a quienes se les ha instalado, independiente del motivo, sondas nasogástricas [15], se les ha practicado endoscopia digestiva alta [16, 17], en quienes ingresan a unidades de cuidado intensivo y en aquellos con hospitalizaciones prolongadas [18]. La posibilidad de transmisión iatrogénica de la infección por Helicobacter pylori depende de la prevalencia de la infección en la población: cuando la prevalencia en la población está por encima de 60%, la posibilidad de ser infectado por esta vía es de 0,4% y puede llegar a 1% en áreas del mundo en las cuales se tiene duda de la desinfección y la limpieza adecuada del instrumental utilizado [19]. Cómo causa enfermedad Helicobacter pylori? Para poder colonizar la mucosa gástrica y sobrevivir en el estómago, la bacteria debe modificar el microambiente ácido, característico de la cavidad gástrica, y para lograrlo, depende de la acción de la ureasa, una enzima que le permite metabolizar la urea en amonio, el cual eleva el ph alrededor de la bacteria, de tal manera que pueda sobrevivir. Una vez que Helicobacter pylori llega al estómago, con la ayuda de sus flagelos, se moviliza a través de la capa de moco y alcanza la superficie apical de las células de la mucosa gástrica. Vale la pena enfatizar que la bacteria no coloniza la mucosa gástrica en sí, sino que la De la gastritis al cáncer gástrico 5

8 Laboratorio Clínico Hematológico bacteria permanece protegida por el amonio en el moco que recubre la mucosa gástrica, como se observa en las figuras 4 y 5. Cuando la bacteria se establece en la cavidad gástrica, permanece allí hasta que es erradicada con antibióticos [20]. Figura 4. Corte histológico de la mucosa gástrica normal. El lumen gástrico se caracteriza por tener un ph ácido de 1,2 y la zona adyacente a la mucosa gástrica por tener un ph básico de 7. La mucosa gástrica se compone de un epitelio columnar que secreta moco y bicarbonato para su protección contra el ácido. El epitelio descansa sobre una lámina propia en donde se encuentran los vasos sanguíneos necesarios para la nutrición de éste. Figura 5. De la gastritis al cáncer gástrico. Todo este proceso inflamatorio asociado a la oxidación (radicales libres) y a la muerte celular (apoptosis), produce una pérdida del epitelio columnar gástrico y un aumento de la respuesta leucocitaria, pasando de una gastritis aguda a una gastritis crónica. Todos los individuos a quienes la bacteria logra colonizar, desarrollan un cuadro histológico de inflamación denominado gastritis. A partir de este momento, dependiendo de la cepa que está infectando, de las características del hospedero (huésped) que está siendo infectado y de algunas condiciones ambientales o culturales, se pueden presentar múltiples cambios sobre la mucosa, los cuales pueden ir desde la gastritis crónica hasta la atrofia gástrica y cambios premalignos que pueden evolucionar a un cáncer o a un linfoma gástrico [21]. La presencia de las bacterias en la mucosa gástrica genera múltiples reacciones inmunológicas, las cuales se relacionan con sustancias constitutivas de ellas o con la toxicidad del amonio y de otras sustancias que se generan sobre las células de la mucosa gástrica. Además, la bacteria en la mucosa gástrica, propicia la producción de sustancias y anticuerpos que pueden llevar a que se presenten manifestaciones extradigestivas o más allá del estómago, como las que se relacionan en la tabla 1, como se analizará más adelante. Así mismo, las lesiones de la mucosa gástrica pueden conducir a la alteración del fun- 6 Helicobacter pylori

9 Educación en Promoción y Prevención en Salud Tabla 1. Algunas enfermedades extradigestivas, ordenadas alfabéticamente, en donde se ha establecido o sospechado relación con la infección por Helicobacter pylori Cardiología Hematología Enfermedad isquémica coronaria [23] Anemia ferropénica [46] Hiperhomocisteinemia [24] Anemia perniciosa [47] Hipertensión arterial [25] Gammapatía monoclonal [48] Dermatología Púrpura de Henoch-Schönlein [49] Alopecia areata [26] Trombocitopenia inmune (púrpura trombocitopénica idiopática o púrpura autoinmune) [50,51] Angioedema [27] Neumología Dermatitis atópica [28] Apnea del sueño [52] Escleroderma [29] Bronquiectasias [53] Esclerosis sistémica [30] Neurología Fenómeno de Raynaud [31] Enfermedad cerebrovascular [54] Liquen plano [32] Enfermedad de Parkinson [55] Postulosis palmoplantar [33] Migraña [56] Prurigo crónico [34] Síndrome de Guillain-Barré [57] Prurigo nodularis [32] Odontología Pruritus cutaneus [35] Caries dental [58] Psoriasis [36] Enfermedad periodontal [59] Rosácea [37] Halitosis [60] Síndrome de Sjögren [38] Oftalmología Síndrome de Sweet [39] Coriorretinopatía central serosa [61] Urticaria crónica [40] Glaucoma [62] Endocrinología Otorrinolaringología Diabetes mellitus [41] Otitis media [63] Infertilidad [42] Rinosinusitis crónica [64] Tiroiditis autoinmune [43] Sinusitis crónica [65] Ginecoobstetricia Pediatría Hiperémesis gravídica [44] Retardo en el crecimiento de los niños [66] Síndrome de ovario poliquístico [45] Retardo en el crecimiento intrauterino [67] Síndrome de muerte súbita del lactante [68] cionamiento normal del estómago, con disminución de la absorción de microelementos, que en el caso de niños infectados, se expresa como retardo del crecimiento o daño de células necesarias para otras funciones, entre ellas las células parietales, indispensables para la absorción de la vitamina B 12 [22]. Adicionalmente, el daño de la mucosa gástrica afecta el funcionamiento normal del estómago, con alteraciones de las sustancias producidas en las células del estómago, necesarias para la buena digestión, como la gastrina y el pepsinógeno [22]. De la gastritis al cáncer gástrico 7

10 Laboratorio Clínico Hematológico Curso natural de la infección por Helicobacter pylori Como se ha expresado, Helicobacter pylori usualmente se adquiere, al menos en nuestro medio, en los primeros años de la vida. La infección aguda rara vez se diagnostica, a pesar de que cursa con una hipoclorhidria (disminución del ácido clorhídrico de la cavidad gástrica) transitoria. En la práctica, en todos los pacientes en quienes la bacteria logra colonizar la mucosa gástrica, se desarrolla un cuadro histológico de gastritis crónica que usualmente es asintomático, sobre todo en los primeros años de evolución. El curso de la infección es variable y depende de factores inmunológicos del hospedero y del microambiente. Los pacientes con incremento de la secreción ácida posiblemente desarrollen una úlcera péptica duodenal, en tanto que los pacientes con secreción ácida baja posiblemente desarrollen úlceras gástricas y cambios histológicos que en la secuencia de la «cascada de Correa», como se analizará más adelante, lleven al desarrollo de un cáncer gástrico. Entre los cambios histológicos de la mucosa gástrica, se encuentra la proliferación de tejido linfoide, que puede dar origen al desarrollo de un linfoma. En la figura 6 se esquematiza la evolución natural de la infección por Helicobacter pylori [69]. Manifestaciones clínicas de la infección Desde el punto de vista práctico, las manifestaciones clínicas de la infección por Helicobacter pylori, cuando se presentan, se dividen en dos grandes grupos: las digestivas y las extradigestivas. Manifestaciones digestivas Dispepsia La dispepsia, que literalmente significa «mala digestión», como la fiebre o la anemia, no es una enfermedad, sino un síntoma que erróneamente se denomina gastritis, siendo este último término un concepto histológico más no clínico, y en donde el médico, responsablemente, antes de tratar el síntoma debe investigar y tratar la causa de este. La dispepsia se define como el dolor o molestia abdominal, persistente o recurrente, localizado en la parte superior del abdomen. La dispepsia representa entre el 2% y el 5% de las causas de la consulta médica general [70] y es tan frecuente que puede representar hasta el 40% de la consulta de gastroenterología [71]. La asociación de dispepsia con Helicobacter pylori ha sido objeto de una interminable discusión que apenas empieza a aclararse. La mayoría de los estudios muestran que en los pacientes con dispepsia hay mayor prevalencia de la 8 Helicobacter pylori

11 Educación en Promoción y Prevención en Salud Figura 6. Curso natural de la infección por Helicobacter pylori. Después de unos meses de haber adquirido la infección se desarrolla una gastritis crónica que en ausencia de erradicación mediante el uso de antibióticos este proceso persiste por muchos años a través del curso de la vida. La mayoría de las personas infectadas continúan con la gastritis crónica, muchos de ellos totalmente asintomáticos, cuando otros pueden desarrollar una úlcera péptica, una enfermedad linfoproliferativa (linfoma del estómago) o en el peor de los casos, una gastritis crónica atrófica que puede desarrollar un cáncer gástrico [69]. infección por Helicobacter pylori, motivo por el cual los consensos de manejo de esta infección, como los cuatro consensos de Maastricht, máximo organismo europeo en el manejo de la infección por Helicobacter pylori [72-75], el Consenso Latinoamericano para el manejo de la infección por Helicobacter pylori [76] y algunas asociaciones científicas, como la Asociación Americana de Gastroenterología [77], recomiendan como la mejor opción para estos pacientes el esquema conocido como «probar y tratar». En este esquema, el primer paso a seguir frente a un paciente con dispepsia, sin signos de alarma (pérdida de peso de más del 10%, hemorragia digestiva o masa abdominal), es descartar la presencia de Helicobacter pylori mediante una prueba de aliento y en caso de ser positiva, iniciar un tratamiento de erradicación [78]. Para mayor información se puede consultar en la revista Medicina & Laboratorio [79] disponible en Úlcera péptica Bajo el dogma prevalente en la comunidad científica desde 1910, «sin ácido no hay úlcera» [80], hasta 1983, cuando se descubrió la causa De la gastritis al cáncer gástrico 9

12 Laboratorio Clínico Hematológico infecciosa de la úlcera péptica [2], el tratamiento de ésta se centró en la neutralización del ácido o en la reducción de su secreción. A partir del momento en que se demostró que la úlcera péptica estaba relacionada con la presencia de Helicobacter pylori, cambió radicalmente el tratamiento de estas enfermedades. En la práctica se presentan dos posibilidades: la úlcera péptica duodenal y la úlcera péptica gástrica. Úlcera péptica duodenal La úlcera péptica duodenal es una úlcera que se localiza en la primera parte del intestino delgado, el duodeno. Después de la dispepsia, es la enfermedad con mayor relación con la infección por Helicobacter pylori: entre el 15% y el 20% de los individuos infectados por Helicobacter pylori desarrollarán una de estas úlceras en cualquier momento de su evolución [81]. Hasta en el 95% de los pacientes con úlcera péptica duodenal se puede demostrar la presencia de Helicobacter pylori y la erradicación de la bacteria se relaciona con la curación definitiva de la úlcera, además de que previene su recaída [82]. Úlcera péptica gástrica La úlcera péptica gástrica es una lesión localizada en el estómago. Hasta el 80% de los pacientes con úlcera péptica gástrica tienen infección por Helicobacter pylori [82] y la erradicación de la infección es el mejor tratamiento, ya que tan solo en el 4% de los individuos tratados puede aparecer nuevamente una úlcera péptica gástrica. Por su parte, si solo se trata la úlcera, pero no se erradica la infección, se producen recaídas hasta un 59% de los casos [83]. En los pacientes que toman antinflamatorios, en particular los conocidos como antinflamatorios no esteroideos o AINES, como la aspirina y el ibuprofeno, la úlcera péptica gástrica es seis veces más frecuente que la úlcera péptica duodenal y la posibilidad de desarrollar una úlcera péptica gástrica luego de la ingestión de estos medicamentos es 5 a 10 veces superior a la de individuos sin antecedentes de medicamentos tóxicos para la mucosa gástrica [84]. A pesar de que no toda la comunidad científica reconoce el papel de Helicobacter pylori en la úlcera péptica gástrica asociada a medicamentos, cada día hay más evidencia a favor de estudiar y erradicar la infección en pacientes que deban tomar estos medicamentos, incluida la aspirina, en forma crónica [85]. Cáncer gástrico De acuerdo con GLOBOCAN 2008, el cáncer de estómago es el cuarto cáncer más frecuente en hombres y el quinto en mujeres en todo el mundo, con una incidencia de casos y una mortalidad de individuos cada año [86, 87]. Una de las incidencias más al- 10 Helicobacter pylori

13 Educación en Promoción y Prevención en Salud tas corresponden al este asiático, al este de Europa y a Sur América, mientras que las incidencias más bajas corresponden a Norte América y a gran parte del continente africano, fenómeno denominado «enigma africano». De acuerdo con el mismo organismo, en Colombia, el cáncer de estómago es la primera causa de muerte por cáncer, con un estimado de muertes anuales, lo cual significa que en promedio ocurren 13,9 muertes diarias, seguido del cáncer de pulmón con muertes, del cáncer de próstata con muertes, del cáncer de cuello uterino con 2,154 muertes y del cáncer de mama con muertes anuales [88]. La magnitud del problema que representa el cáncer gástrico en el país refleja el retraso que hay en la implementación de estrategias para la disminución de la morbilidad y la mortalidad, como lo es la identificación rápida y el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori, así como las mejoras medioambientales que se deben introducir. La relación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer gástrico fue reconocida oficialmente por la Agencia Internacional para la Investigación en Cáncer (IARC por International Agency for Research on Cancer) de la Organización Mundial de la Salud, en 1994, al calificar la bacteria como carcinógeno de tipo I, es decir, definitivamente asociado con el desarrollo del cáncer gástrico [89], el mismo grupo de la hepatitis viral para el cáncer de hígado. En Japón, uno de los países con tasas de cáncer gástrico tan altas como las que se presentan en Colombia, se demostró, como se esquematiza en la figura 7, posterior al seguimiento por cerca de ocho años a pacientes, que el cáncer gástrico solo se presenta en individuos previamente infectados por Helicobacter pylori [90]. Desde 1975, el Dr. Pelayo Correa, médico patólogo egresado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, reconocido como un experto mundial en cáncer gástrico, antes de que se descubriese que la gastritis era causada por una bacteria, había descrito los pasos histológicos (cambios en la mucosa gástrica) que anteceden al cáncer gástrico [91], esquema que se muestra en la figura 8 y que se conoce en la literatura médica mundial como la «Cascada de Correa», hipótesis que se mantiene con mayor vigencia en la era poshelicobacter, cuando hoy se conoce que la infección por Helicobacter pylori es el iniciador del proceso que después de muchos años puede llevar al desarrollo del cáncer gástrico [92]. Para mayor información, se puede consultar en la revista Medicina & Laboratorio [93], disponible en De la gastritis al cáncer gástrico 11

14 Laboratorio Clínico Hematológico 1.00 Helicobacter pylori negativos Proporción de personas sin cáncer Helicobacter pylori positivos Años en seguimiento Proporción en riesgo Helicobacter pylori negativos Helicobacter pylori positivos Figura 7. Desarrollo del cáncer gástrico en individuos infectados por Helicobacter pylori en Japón. Como se observa, sólo los individuos con infección previa desarrollan cáncer gástrico [90]. Primera fase: respuesta inflamatoria Mucosa normal Infección inicial Gastritis crónica Segunda fase: activación de genes relacionados con tumores Gastritis atrófica Metaplasia intestinal Displasia Cáncer gástrico Figura 8. Cascada de Correa, en la cual se establecen los pasos que preceden a la aparición del cáncer gástrico y en donde la infección por Helicobacter pylori es el iniciador del proceso [92]. 12 Helicobacter pylori

15 Linfoma gástrico Educación en Promoción y Prevención en Salud Helicobacter pylori está estrechamente relacionado con estos tumores y estudios recientes han demostrado que la erradicación de la infección por esta bacteria puede mejorar la severidad del tumor y en más del 70% de los casos es suficiente para «curar» el linfoma [94]. Para mayor información, se puede consultar en la revista Medicina & Laboratorio [95], disponible en Manifestaciones extradigestivas Las manifestaciones extradigestivas se refieren a las enfermedades por fuera del estómago en las cuales se ha encontrado asociación con la infección por Helicobacter pylori. Son muchas las manifestaciones extradigestivas relacionadas en la literatura médica mundial, pero a modo de ejemplo, solo se analizarán las de mayor impacto en la población colombiana. Anemia En los últimos años se ha demostrado la asociación de Helicobacter pylori con la anemia, en particular con la anemia por deficiencia de hierro y la anemia perniciosa. La primera, se produce por competencia de la bacteria con el hierro de la dieta y en muchos casos es agravada por sangrado digestivo asociado [96], en tanto que la segunda, por mala absorción de la vitamina B 12, a causa de la atrofia de la mucosa gástrica, como resultado de los anticuerpos contra las células propias del estómago, como las células parietales y contra el factor intrínseco producido por las células parietales normales, necesarias para la absorción de la vitamina B 12 [22]. En muchos casos de anemia que no responde al tratamiento, clasificada como «anemia refractaria», el único hallazgo es una prueba positiva para Helicobacter pylori, y hasta que no se erradique la infección, no se logra controlar la anemia [97], situación que se evidencia con relativa frecuencia en nuestro medio. Trombocitopenia inmune La trombocitopenia inmune, antes conocida como púrpura trombocitopénica idiopática o púrpura trombocitopénica autoinmune, se refiere a una disminución de las plaquetas sin causa aparente. Aunque el hallazgo de la relación entre la infección y la trombocitopenia inmune fue accidental, ésta es una de las manifestaciones más sorprendentes de la infección por Helicobacter pylori [50]. En la literatura médica mundial se han informado más de pacientes con diagnóstico de trombocitopenia inmune en los que la erradicación De la gastritis al cáncer gástrico 13

16 Laboratorio Clínico Hematológico de la infección, fue suficiente, hasta en el 53% de los pacientes infectados, para la recuperación definitiva del recuento de plaquetas y la «curación» definitiva de la enfermedad [50, 51]. Para mayor información, se puede consultar en la revista Helicobacter [26], disponible en Enfermedades cardiovasculares Desde 1994 se encontró que los individuos infectados por Helicobacter pylori eran más propensos a desarrollar enfermedades cardiovasculares, en particular el infarto del miocardio [23], los accidentes cerebrovasculares [98], la hipertensión arterial [25] y la disminución del colesterol HDL (el que protege las arterias), el cual se eleva en un 25% después de la erradicación de la bacteria [99]. Por mecanismos que se relacionan con los cambios inflamatorios de las arterias cerebrales a causa de la infección, se ha demostrado que la migraña se presenta con mayor frecuencia en los individuos infectados que en los no infectados [56] y la erradicación de la bacteria puede ser suficiente para «curar» la migraña [100], como se ha evidenciado en algunos pacientes migrañosos en nuestro medio. Hiperemesis gravídica En los últimos años se han informado pacientes con hiperemesis gravídica (vómito del embarazo), en quienes el diagnóstico y la erradicación de Helicobacter pylori ha resuelto el cuadro clínico [44]. De acuerdo con lo anterior, toda mujer que presente este cuadro clínico, debería tener la oportunidad de realizarse una prueba de aliento con 13 C-urea y erradicar la infección en el caso de que el estudio resulte positivo. Talla baja en niños La infección por Helicobacter pylori, a través de múltiples mecanismos, se asocia con talla baja en niños, como claramente se ha demostrado en niños de Cali, Valle [101]. Además, la infección por Helicobacter pylori también se asocia con recién nacidos más pequeños de madres infectadas, con relación a la talla de los recién nacidos de madres no infectadas [67]. Enfermedades dermatológicas La infección por Helicobacter pylori también se ha asociado a enfermedades dermatológicas como la urticaria [40], la rosácea [37], la púrpura de Henoch-Schönlein [49], el síndrome de Sjögren [38] y el fenómeno de Raynaud [31], con regresión o mejoría de la enfermedad después de la erradicación de la bacteria. Recientemente se ha 14 Helicobacter pylori

17 Educación en Promoción y Prevención en Salud descrito la posible asociación de la infección por Helicobacter pylori con la alopecia areata, con curación de la enfermedad después de la erradicación exitosa de la infección [26]. Para mayor información, se puede consultar la revista Word Journal of Gastroenterology [26], disponible en pdf/wjg pdf. Cuándo sospechar que está infectado? Es importante recordar que desde el punto de vista clínico, la infección por Helicobacter pylori va desde ser completamente asintomática por toda la vida (30% en nuestro medio [7]), hasta presentar una enfermedad del tracto digestivo alto, muy ruidosa e incapacitante, como una úlcera péptica o un cáncer gástrico, o enfermedades extradigestivas, como las que se relacionaron previamente en la tabla 1. Sin que ninguno de los siguientes síntomas sea específico de la infección, ésta se debe considerar cuando se presenta una o varias de las siguientes manifestaciones clínicas: Epigastralgia o dolor en la «boca del estómago». También se puede presentar como sensación dolorosa de hambre, fatiga y ardor en esta zona. El dolor puede ocurrir en cualquier momento, con o sin relación con las comidas y así como puede aparecer, puede estar ausente por períodos de meses a años; Sensación de llenura fácil, distensión abdominal, especialmente después de las comidas; Náuseas o vómito, en ocasiones con hematemesis (vómito con sangre), causado por hemorragia de la mucosa gástrica o por la presencia de úlceras en el duodeno o en el estómago; Intolerancia alimentaria, sobre todo a comidas «irritantes», «picantes» o grasas; además, intolerancia a bebidas alcohólicas, café y algunos medicamentos gastroerosivos como la aspirina y los antinflamatorios; Agriera, eructos y halitosis (mal aliento); y, Sangrado del estómago, que puede variar desde sangrado aparente con melenas (materia fecal negra) hasta sangrado oculto, que solo se demuestra con pruebas de laboratorio como la sangre oculta, humana específica, en materia fecal seriada. Diagnóstico de la infección Después del descubrimiento de esta infección, vinieron los métodos de diagnóstico, que en términos generales se dividen en invasivos y De la gastritis al cáncer gástrico 15

18 Laboratorio Clínico Hematológico no invasivos. De un lado, los métodos invasivos o endoscópicos, que dependen de la endoscopia digestiva alta que aparte de ser invasiva, costosa, molesta y no estar disponible en todas partes [102], no está exenta de complicaciones, que pueden ir desde infecciones [103, 104] hasta la posibilidad de morir por el procedimiento [105], con una morbilidad de 0,432% y una mortalidad de 0,008% (1:200 y 1:2.000 personas, respectivamente [106]). De este grupo, los métodos más representativos son la prueba de ureasa rápida, la visualización de las bacterias en cortes histológicos coloreados con hematoxilina-eosina u otras coloraciones especializadas, el cultivo y la reacción en cadena de la polimerasa (biología molecular) a partir del tejido gástrico. Además de las limitaciones de los métodos invasivos antes citados, en especial los estudios histológicos, tienen el inconveniente de presentar resultados falsos negativos relacionados con la distribución en «parches», característica de la infección por Helicobacter pylori [107]. De otro lado, los métodos no invasivos o no endoscópicos, los cuales no requieren endoscopia digestiva alta y por lo tanto están exentos de las complicaciones previamente citadas, entre las que se incluyen la serología que busca anticuerpos contra la bacteria en muestras de sangre [108], la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13 ( 13 C-urea), que se basa en la capacidad que tiene Helicobacter pylori para hidrolizar la urea, como se describirá más adelante [109], y finalmente, la detección de antígenos bacterianos excretados en materia fecal de los pacientes infectados [110]. En qué consiste la prueba de aliento con 13 C-urea? Al paciente se le toma una muestra de aliento en un tubo de ensayo antes de iniciar la prueba. A continuación, ingiere una pequeña cantidad de 13 C-urea diluida en agua y la «pasa» con más agua. En caso de existir la bacteria, la urea administrada será descompuesta por la ureasa bacteriana en amonio y en anhídrido carbónico marcado con el carbono 13 ( 13 CO 2 ). El 13 CO 2 llega a la sangre, luego al pulmón y de allí es expulsado en la respiración, lo cual permite que se capte en el aliento en una segunda muestra tomada al paciente, 10 minutos después de ingerir la 13 C-urea [111]. En la figura 9 se esquematiza el fundamento de la prueba de aliento con 13 C-urea [112]. Características de la prueba de aliento La prueba de aliento con 13 C-urea para Helicobacter pylori tiene las siguientes características: 16 Helicobacter pylori

19 Educación en Promoción y Prevención en Salud 13 CO C-urea +agua 4 13 CO 2 3 Sangre 2 NH 2 I 13 H 2 O+ C=O I NH 2 Ureasa 13 CO 2 +2NH 3 Figura 9. Representación esquemática de la prueba de aliento con carbono 13 para detección de Helicobacter pylori. La prueba de aliento con 13 C- urea para la detección de la infección por Helicobacter pylori incluye los siguientes pasos: (1) El paciente ingiere urea marcada con 13 C-urea disuelta en agua e inmediatamente toma más agua; (2) la ureasa de las bacterias presentes en el estómago, desdoblan la urea a amonio y a dióxido de carbono ( 13 CO 2 ); (3) el amonio crea la nube que protege a las bacterias del medio ácido; (4) el 13 CO 2 pasa al torrente sanguíneo y (5) llega hasta los pulmones; (6) el paciente exhala 13 CO 2, el cual se puede cuantificar posteriormente por espectrometría de masas [112]. Comodidad: porque es una técnica no invasiva que evita la endoscopia cuando ésta no es necesaria o no está indicada. En la figura 10 se presenta la toma de la muestra para la prueba de aliento con 13 C-urea [113]. Figura 10. Toma de muestra para la prueba de aliento con urea marcada con carbono 13. Facilidad: porque la muestra se puede tomar sin ayuda de un bacteriólogo, siempre que se sigan las instrucciones. Seguridad: porque utiliza carbono 13 ( 13 C) que es una sustancia estable y no radiactiva, sin contraindicación conocida. De la gastritis al cáncer gástrico 17

20 Laboratorio Clínico Hematológico Confiabilidad: porque es el método de diagnóstico más fiable que se ha desarrollado hasta el momento, con una sensibilidad y especificidad del 100% para el diagnóstico de Helicobacter pylori [114]. Eficacia: porque detecta la infección en cualquier parte de la mucosa gástrica. De todas las pruebas disponibles para el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori, la prueba de aliento con 13 C-urea es la que mejor clasifica a los pacientes en infectados y en no infectados, es decir, es la prueba más fiable y válida de las pruebas disponibles [113]. Prueba de aliento con 13 C-urea versus prueba de aliento con 14 C-urea Finalmente, vale la pena llamar la atención sobre el hecho de que la prueba de aliento con carbono 14 ( 14 C), otra prueba disponible, es un material radiactivo y su uso está contraindicado en niños, mujeres en edad gestacional y ancianos; además, es altamente contaminante para el ambiente y por ello la prueba está proscrita (vetada) en muchos países, como los de la Comunidad Europea y en Japón [109, 115]. Por su parte, el 13 C es un compuesto inocuo que no representa riesgo para el ambiente o para las personas que se realizan la prueba. Indicaciones de la prueba de aliento con 13 C-urea La prueba de aliento con 13 C-urea, gracias a ser la prueba de mayor sensibilidad y especificidad (cercanas al 100%) para la detección de la bacteria, está indicada en todos los casos en donde es necesario conocer el estatus de un individuo frente a la infección por Helicobacter pylori y no está indicada la endoscopia digestiva alta. A continuación, se ampliará, con mayor detalle, las indicaciones para hacer la prueba. Tamizaje El tamizaje se refiere a la acción médica orientada a buscar una enfermedad en personas aparentemente sanas. Un ejemplo de tamizaje es la búsqueda de personas infectadas por Helicobacter pylori en una población determinada, como la colombiana, teniendo en cuenta que las manifestaciones de la infección pueden ser inespecíficas y que más del 30% de las personas infectadas en la población colombiana, como el resto de los países latinoamericanos, pueden ser asintomáticas. De todas las pruebas para el diagnóstico de Helicobacter pylori hasta ahora descritas, la prueba de aliento con 13 C-urea es la que tie- 18 Helicobacter pylori

21 Educación en Promoción y Prevención en Salud ne mejor desempeño y en consecuencia, los cuatro Consensos de Maastricht [72-75], el Consenso Latinoamericano para el manejo de la infección por Helicobacter pylori [76] y algunas asociaciones científicas, como la Asociación Americana de Gastroenterología [77], la recomiendan para el tamizaje como estrategia de prevención de enfermedades incapacitantes y potencialmente mortales, como la enfermedad ácido-péptica y el cáncer de estómago. En este sentido, en Japón [117] y China [118], se indica la prueba de aliento para la búsqueda de la infección, siendo este un ejemplo que deberían seguir los países latinoamericanos, en donde la infección por Helicobacter pylori y el cáncer gástrico lideran las estadísticas de las enfermedades infecciosas y de las enfermedades malignas. Por otra parte, hay situaciones reconocidas en las que el tamizaje para Helicobacter pylori y la erradicación de la infección es mandatoria y se debería ofrecer a todos los individuos con las siguientes características, según las guías europeas, asiáticas y latinoamericanas: Personas con padres o hermanos con antecedentes de cáncer de estómago [76, 119, 120]; Personas jóvenes con dispepsia [75, 76]; Personas con úlcera péptica, gastritis atrófica, dispepsia funcional o gastritis crónica [119, 121, 122]; Personas de origen oriental o con grupo sanguíneo A, en quienes se ha demostrado que tienen un mayor riesgo para desarrollar el cáncer de estómago [123]; Personas de comunidades con una incidencia alta de la infección [122]; Personas que reciben por mucho tiempo tratamiento con inhibidores de bomba de protones, como el omeprazol, para reducir o neutralizar el ácido clorhídrico del estómago [75, 123]; Personas inmunocomprometidas, quienes tienen un riesgo mayor de desarrollar gastritis atrófica [124]; Pacientes con anemia por deficiencia de hierro inexplicada o con trombocitopenia inmune [75, 120]; Personas que toman o van a tomar medicamentos que irritan la mucosa gástrica, especialmente los antinflamatorios no esteroideos (más conocidos como AINES), entre otros [75, 76]; Ante la posibilidad de transmisión intrafamiliar, especialmente cuando hay antecedentes familiares de cáncer gástrico o de úlcera péptica, se recomienda estudiar, en todos los casos positivos para De la gastritis al cáncer gástrico 19

22 Laboratorio Clínico Hematológico Helicobacter pylori, al compañero(a), al entorno familiar, y tratar los casos positivos [125]; y, Personas sanas que quieran ser estudiadas como una forma de prevenir la enfermedad ácido-péptica y las enfermedades malignas del estómago, entre otras de las complicaciones relacionadas con esta infección [75, 119, 122, 123]. La prueba de aliento con 13 C-urea en el diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori La mayoría de los organismos de salud, como los ya citados [72-77], coinciden en que el diagnóstico de Helicobacter pylori a partir de pruebas no invasivas es la mejor opción para el paciente sospechoso clínicamente de estar infectado. De acuerdo con lo anterior, se recomienda: Prueba de aliento en menores de 45 a 55 años, sin síntomas de alarma (pérdida de peso mayor al 10%, sangrado digestivo o masa abdominal) [72-77]; y, En mayores de 45 a 55 años y en aquellos pacientes menores de 45 o 55 años, con síntomas de alarma, se debe considerar la endoscopia digestiva alta y la evaluación por el especialista [72-77]. Además, la prueba de aliento estaría indicada en pacientes ansiosos que rechazan los métodos invasivos o que residen en sitios en donde no se dispone de estos y es necesario descartar la infección por Helicobacter pylori. La prueba de aliento con 13 C-urea en el seguimiento postratamiento Hasta el momento no hay un esquema de tratamiento que alcance una erradicación del 100% y en consecuencia, cuando un paciente recibe un tratamiento de erradicación, se debe evaluar nuevamente el estado de la infección y la prueba de aliento con 13 C-urea representa la mejor opción [72-77]. Para la evaluación y el seguimiento de los pacientes que recibieron tratamiento, se recomienda el siguiente esquema: Cuatro a seis semanas después de terminado el tratamiento de erradicación. En el caso de haber logrado la erradicación, el resultado de la prueba debe ser negativo. En el caso de que haya resistencia al tratamiento, o este haya sido inadecuado, la prueba continúa positiva. 20 Helicobacter pylori

23 Educación en Promoción y Prevención en Salud Si la prueba al primer mes después del tratamiento es negativa, es posible que aún persistan algunas bacterias que la recolonizan, por lo cual se recomienda una segunda prueba postratamiento 6 meses más tarde. La interpretación es similar al caso anterior. En la figura 11 se esquematizan las posibilidades de los resultados de la prueba de aliento con 13 C-urea en el seguimiento después de un tratamiento de erradicación [113]. δ13co 2 (0/00) C B Positivo 2 Zona gris 1 A Negativo Meses Figura 11. Seguimiento postratamiento de erradicación de la infección por Helicobacter pylori mediante la prueba de aliento con 13 C-urea. Se pueden obtener varios resultados: (A) que al mes de haber terminado el tratamiento la prueba esté negativa; (A1) que a los seis y doce meses continúe negativa, en cuyo caso se considera curación definitiva; (A2) que a los seis meses esté negativa y a los doce meses esté positiva, en cuyo caso se considera recaída tardía (o aclaramiento); (A3) que a los seis meses esté positiva, en cuyo caso se considera recaída temprana; (B) que el tratamiento redujo la cantidad de bacterias, pero no fue suficiente para que la prueba fuera negativa, en cuyo caso está indicado un nuevo tratamiento; y, (C) que el tratamiento no redujo la cantidad de bacterias, en cuyo caso está indicado un nuevo tratamiento. [112]. A 3 A 2 A 1 Qué se espera cuando se erradica la infección? Depende del daño que la bacteria haya causado sobre la mucosa gástrica. Es importante aclarar que la erradicación de la infección no necesariamente alivia desde el primer momento los síntomas que pudiesen estar asociados con ella, debido a que en muchos pacientes se presentan por el daño de la mucosa gástrica y la regeneración de ésta De la gastritis al cáncer gástrico 21

24 Laboratorio Clínico Hematológico puede tardar hasta un año [126]. Desde el punto de vista práctico, se presentan dos grandes posibilidades: Sin cambios premalignos No hay duda de que todo paciente infectado por Helicobacter pylori desarrolla gastritis crónica, y después de la erradicación de la infección todos los pacientes normalizan la mucosa gástrica en un período de tiempo de hasta un año. Con cambios premalignos Cuando la mucosa gástrica presenta cambios premalignos (gastritis atrófica, metaplasia intestinal o displasia), algunos pacientes pueden presentar regresión de las lesiones con normalización de la mucosa gástrica, pero en algunos pacientes sus lesiones evolucionan, aún hasta desarrollar un cáncer gástrico. Por esta situación, algunos autores consideran que entre más temprano se erradique la infección, más costo-eficiente será el tratamiento. Futuro de la infección por Helicobacter pylori Se ha avanzado mucho, pero a pesar de haber más de publicaciones en la literatura médica mundial relacionadas con Helicobacter pylori, debemos aceptar que hoy hay más dudas que respuestas. Se espera que en un futuro cercano se disponga de vacunas para la aplicación masiva [127] y que se inicien programas de erradicación [128, 129] y de mejoramiento de las condiciones sanitarias que permitan impactar positivamente las enfermedades asociadas con Helicobacter pylori, en particular las enfermedades malignas del estómago y la enfermedad ácido-péptica, entre otras muchas. Con razón el Dr. David Graham, uno de los mayores investigadores sobre Helicobacter pylori y padre de la primera prueba de aliento con 13 C-urea [130], propuso el siguiente aforismo: «el único Helicobacter pylori bueno, es un Helicobacter pylori muerto» [131]. Epílogo Helicobacter pylori es la infección más frecuente de la especie humana. Esta bacteria se ha relacionado íntimamente con enfermedades del estómago como la gastritis crónica, la úlcera gástrica, la úlcera duodenal, el cáncer de estómago y los linfomas gástricos, y con enfermedades extradigestivas como la anemia por deficiencia de hierro, la anemia perniciosa, la trombocitopenia inmune (púrpura trombocitopénica idiopática), la hiperemesis gravídica y la enfermedad corona- 22 Helicobacter pylori

25 Educación en Promoción y Prevención en Salud ria, entre otras. Hasta el momento no es posible identificar quiénes de las personas infectadas por Helicobacter pylori desarrollarán una o varias de estas complicaciones. El mundo científico se debate entre tratar o no tratar la infección; hay consenso en erradicar la bacteria en los casos sintomáticos, pero no en los portadores asintomáticos. La solución a este problema, como en muchos otros en medicina, está en la mejoría de las condiciones socioeconómicas y en la vacunación universal, pero esto, aunque está en curso, tardará muchos años. El poder destructor de la bacteria y el potencial cancerígeno está plenamente demostrado. Respetando a aquellos aferrados al viejo paradigma, de no tratar a estas personas simplemente porque no tienen manifestaciones clínicas, sería muy similar a suspender los programas contra el hábito de fumar porque no todos los fumadores desarrollan cáncer de pulmón, o contra el colesterol elevado porque no todos los que tienen el colesterol elevado mueren por un infarto cardíaco, o contra la sífilis porque no todos los infectados presentan, a largo plazo, complicaciones serias para la salud. Por una mejor calidad de vida, vale la pena hacer las cosas con responsabilidad. El desarrollo tecnológico y el mejor conocimiento de la enfermedad brindan oportunidades antes insospechadas. Recuerde, mañana puede ser tarde. Bibliografías 1. Böttcher G. Zur Genese des perforierenden Magengeschwürs. Dorpater medizinische Zeitschrift 1874; 5: Warren J, Marshall B. Unidentified curved baccilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983: Marshall BJ. The discovery that Helicobacter pylori, a spiral bacterium, caused peptic ulcer disease. In: Marshall BJ, ed. Helicobacter pioneers: firsthand accounts from the scientists who discovered Helicobacters, Melbourne, Australia: Blackwell Science Asia; 2002: Mitchell HM. The epidemiology of Helicobacter pylori. Curr Top Microbiol Immunol 1999; 241: EUROGAST Study Group. Epidemiology of, and risk factors for, Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects in 17 populations. Gut 1993; 34: Duque JJ. Helicobacter pylori en la mucosa gástrica de cadáveres de niños. Iatreia 1999; 12: Campuzano-Maya G, Hoyos-Castaño D, Calvo-Betancur VD, Suárez-Ramírez OA, Lizcano-Cardona D, Rojas-Arbeláez CA. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en médicos de Medellín, Colombia. Acta Gastroenterol Latinoam 2007; 37: Duque JJ, Gutiérrez F. Presencia de Helicobacter pylori en la mucosa gástrica de cadáveres. Iatreia 1995; 8: Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 Suppl 2: Dubois A, Berg DE, Incecik ET, Fiala N, Heman-Ackah LM, Perez-Perez GI, et al. Transient and persistent experimental infection of nonhuman primates with Helicobacter pylori: implications for human disease. Infect Immun 1996; 64: De la gastritis al cáncer gástrico 23