Observación en cáncer de próstata localizado, el desafíos de la patología y biomarcadores

Transcripción

1 Observación en cáncer de próstata localizado, el desafíos de la patología y biomarcadores Surveillance in localized prostate cancer, the pathology and biomarker challenge Dr. J. Rubio Briones Servicio Urología Instituto Valenciano de Oncología

2 VA en IVO; Supervivencia libre de progresión patológica en biopsias de seguimiento Survival Probability Kaplan-Meier Plot Strata All Time (months) All Numbers at risk

3 VA en IVO; progresión patológica Progresión patológica durante el seguimiento en VA Total No Sí Recuento % de Vigilancia Activa Recuento % de Vigilancia Activa Recuento % de Vigilancia Activa Vigilancia Activa VA verdadera VA inducida Total ,0% 70,3% 78,4% ,0% 29,7% 21,6% ,0% 100,0% 100,0% Sí 14,0% VA verdadera p = Sí 29,7% VA inducida No 86,0% No 70,3%

4 Limitaciones de los nomogramas clínico-patológicos para predecir CaP insignficante (criterios de Epstein); AUC Graefen et al., Urologe A 2005

5 Selección de pacientes para VA Modelos predictivos PSA < 10 o < 20 Gleason < o = 6 T 1 / T2a PSA densidad < 0.15/ < cilindros afectos Afectación < 50% del cilindro Afectación < 5mm/cilindro Quedan un 30% de CaP de peor pronósitco NO diagnosticado inicialmente Kattan J Urol 2003, Steyerberg J Urol 2007

6 Criterios para el cambio a tratamiento activo Tiempo de duplicación del PSA < 3 años PSA velocidad < 1, < 0.75 Progresión de grado (4+3) > de 2 cilindros > 50% de 1 cilindro Cuestionados; no relación con APs desfavorables en bx de segto mpsav= Autor Año Grado Duplicación / velocidad > 2 cilindros > 50% Klotz 2001 (+) Duplicación Carter 2007 (+) (+) (+) Van As 2007 (+) (+) (+) Van der Bergh 2010 (+) velocidad (+) Solloway 2010 (+) (+) Dall Era 2008 (+) velocidad Khatami 2008 (+) No

7 Desafíos de la patología

8 Desafíos de la patología

9 Classification of prostatic carcinomas Gleason DF Cancer Chemother Rep 1966; 50 (3): Histologic grading of prostate cancer: a perspective Gleason DF. Hum Pathol 1992; 23:

10 Am J Surg Pathol Volume 29, Number 9, September 2005 Gleason, 1992 ISUP, 2005

11 Recomendaciones ESUP 2012 Cualquier estructura papilar o cribiforme en biopsia debe considerarse patrón 4. Las estructuras glomeruloides deben considerarse patrón 4. Las glándulas irregulares o trabéculas solo se consideran patrón 4 si se reconocen a bajo o mediano aumento. Se desaconseja diagnosticar patrón 2 en biopsia. Se desaconseja diagnosticar Gleason 2+4 / 4+2. El patrón 5 se limita a células sueltas o masas sin disposición acinar de ningún tipo.

12 Cuantificación tumoral en la biopsia; mm / % depende de la forma de envío controversias en su cálculo en programas de VA, se recomiendan ambos Invasión perineural 11 38% metaanálisis; fc. Pronóstico. En VA: 0 3% Separar HGPIN de patrón intraductal Común; patrón cribiforme & atipias IHQ Cuantificación de CaP detectado por RTUP ASAP; 1 4%

13 Biopsias de seguimiento en Vigilancia Activa Reclasificación en grado; Examen del cilindro a múltiples niveles para distinguir un 3+3 (tangencialmente cortado) de un Gleason 1º = 4 Reclasificación en volumen; > Nº cilindros Poca utilidad de la IHQ en glándulas atípicas (no relevante); ahorro y optimización

14 Optimización seguimiento VA X 6 X 6 X 12 X No detección de 52 % de CaP reclasificados X 12 No detección de 18 % de CaP reclasificados *** La ventaja del esquema de se mantiene si se tiene en cuenta solo la progresión en grado Wong et al, Urology 2013; 82:

15 Biopsias en Vigilancia Activa Localización & Caracterización Estandarización x Centro (ej: IVO) Bx diagnóstica 1ª; x 12 transrrectal 2ª; x 18 transrrectal Bx. de confirmación Transrrectal; x 18 Transperineal; x Bx. de seguimiento igual que la de confirmación Tto. Médico Dutasteride / Finasteride; informar al patólogo Calidad de la biopsia Cilindros mínimo 10mm Recomendable 13mm Separar en cassettes en la sala de Bx. Máximo 3 cilindros / bloque Estandarización procesado

16 Inmunohistoquímica Intención diagnóstica; & IHQ rutinarias; *** Marcadores de membrana basal (ausencia de); p63, 34bE12, cytokeratin5 6 *** AMARC (a-methylacyl-coa racemase) & IHQ complementarias; * Prostate carcinoma mucin-like antigen (PMA) * ERG * GOLM1 (GOLPH2, GP73) * Fatty acid synthase (FASN)

17 Inmunohistoquímica Intención pronóstica; & IHQ rutinarias; Infinidad sin validación *** Ki-67 (MIB1)

18 Rubio et al Eur Urol 2005, 48:

19 N = 125 CaP manejados con OBSERVACION tras RTUP Edad media 73 años Seguimiento medo 71 meses SCE en serie global SCE en Gleason intermedio (n=57) Stattin et al, J Urol 1997; 157:

20 N = 808 CaP (RTUP) tratados con OBSERVACION, analizados en 2 laboratorios indepencientes y dos métodos de score diferentes (semicuantitativo y cuantitativo) --- SCE y SG Score medio; 5.42%, DE 6.98% y rango 0-60% Berney et al, British Journal of Cancer 2009; 100,

21 IVO; Cox para progresión patológica; multivariado (n=127 pacientes)

22 Desafíos de los biomarcadores No existe un biomarcador estandarizado en sangre, orina o tejido que prediga qué tumores incluidos en protocolos de VA vayan a progresar pero hay mucho dinero puesto en encontrarlo

23 (1/2) Firmas génicas pronósticas Aparecen paneles de marcadores ponósticos a nivel tisular o sérico Abs. 5033: expresión génica (panel 22 genes) en tejido Abs. 5029: expresión génica (732 genes) en tejido tumoral frente a tejido benigno mejor predicción de M+ que modelos clínico patológicos Problemas en CaP; heterogenicidad & multifocalidad Este tipo de firmas tienen que ser validadas y optimizadas antes de su uso generalizado Ross AE. J Clin Oncol 2013:31(15S):316s(abs.5033) Klein EA. J Clin Oncol 2013:31(15S):315s(abs.5029)

24 Valor predictivo del PCA3 Volumen tumoral < 0.5cc CaP insignificante confirmado patológicamente N = 305 Pero no se relaciona con pt 3 y/o con Gleason-pieza 7 Auprich t al, Eur Urol 2011; 59:

25 PCA3 & Vigilancia Activa n = 294 hombres con CaP en VA (John Hopkins) 12.9 % criterios de progresión en biopsia de protocolo (anual) PCA3 medio de los que progresaron: 60 vs 50.8 de los que NO progresaron (p=0.131) *** PCA3 NO se relacionó con la PROGRESION en la biopsia (p = 0.15) IVO; n = no relación con progresión en bx Tosoian, et al. J Urol 2010; 183:

26 PCA3 + Gen de fusión PCA3 score + G. BAJO INTERMEDIO ALTO Fusión score Gleason > 6 7% 20% 40% CaP significativo (Cr. Epstein) 15% 33% 61% Esquema de seguimiento más agresivo si VA Tomlins et al; Sci Trans Med 2011

27 VA & PSA l/t / pro-psa / Phi Tosoian et al, J Urol 2012; 188:

28 VA & PSA l/t / pro-psa / Phi [-2]proPSA identifica pacientes a riesgo de desarrollar CaP agresivo* durante seguimiento de VA Makarov et al, Clincal Cancer Research 2009; * CaP agresivo durante seguimiento: Gleason score 7 3 cilindros + >50% de cualquier cilindro afecto CaP

29 Panel de kallicreínas séricas para distinguir CaP indolente de agresivo 932 hombres de la rama holandesa del ERSPC operados PR ( ) AUC del modelo clínico para dicha distinción (edad, GS, ct, PSA, % bx positivas): 0.81 Incremento de AUC a 0.85 añadiendo el panel de 4 kallicreinas al modelo clínico (PSAt, PSAl, PSAintacto y la kallikrein related peptidase 2) (P<0.0005) Este panel de 4 Kallicreínas séricas puede optimizar la distinción entre CaP indolente y agresivo en pieza de PR Carlsson S. J Urol 2013:189(4 Suppl):e874 5(abs.2135)

30 Prolaris; 31 genes implicados en el ciclo celular Genes implicated in chrosome segregation Genes implicated in spindle dinamics and its regulation Genes implicated in double strand breaks reparation Kinases Cyclin dependent kinase inhibitor Expression control of cyclin B1 and cyclin D Apoptosis inhibitor Genes implicated in genome replication Activation of cdk1/cyclin B Modulation of nucleosome structure Mitosis Interphase CDKN3 30

31 Descubrimiento Desarrollo Validaciones 126 CCP genes seleccionados (base de datos Omnibus) 96 muestras de tumores 31 genes CCP seleccionados Cohorte de PR; n=366 ( ) Scott & Whitte Clinic, USA No tratados con neoadyuvancia Tiempo medio de seguimiento: 9.4 años Cohorte TURP; n=337 ( ) Provenientes 6 registros cáncer en UK No tratados con hormono terapia Tiempo medio de seguimiento: 9.8 años Cohorte Biopsia; n=349 ( ) Provenientes 6 registros cáncer en UK No tratados con hormono terapia Tiempo medio de seguimiento: 10 años PRO 004 PRO 005 PRO 006 PRO 007 PRO 008 PRO 009 Desarrollo de algoritmo pronóstico CCP Score (Prolaris)

32 349pacientes de 6 registros de tratamiento conservador Seguimiento 11,89 años Edad < 75 años End point muerte por cáncer de próstata (26%) CCP mayor poder pronóstico de muerte causa específica que resto de factores pronósticos (HR=1,65) 32

33 Prolaris; Mortalidad Cáncer Específica & VA 33 Cuzick et al Br J Cancer 2012,106:1095-9

34 Variable N Chi sq (1.d.f) Muerte por CaP Análisis univariado Hazard Ratio (95% CI) P value Chi sq (1 d.f) Análisis multivariado Hazard Ratio (95% CI) P value CCP (1.62, 2.53) 8.6x (1.31, 2.09) 2.6x10 5 Gleason Score < (1.16, (0.25, 0.86) 0.61 (0.32, 1.16) (ref) 1 (ref) 1.6x x10 4 > (1.72, 4.23) 1.90 (1.18, 3.07) PSA (1.31, 2.20) 4.2x (1.05, 1.79) Resto variables, no diferencias significativas 34 Cuzick et al Br J Cancer 2012,106:1095-9

35 Mortalidad CaP específica a 10 años O Gleason score < 7 O Gleason score = 7 O Gleason score >7 35

36 15% Gleason 8+ <20% risk 15% Gleason 6 >20% risk 36

37 Valor del Prolaris en PR con criterios de VA (n=183) ; multivariado para progresión bioquímica Modelo clínico Modelo clínico + CCP score Parámetro HR CI, 95% p value preop. PSA (unit) clin. stage T2a vs. T1b/c Biopsys Gleason 3+4 vs Parámetro HR CI, 95% p value CCP score (unidad) preop. PSA (unit) clin. stage T2a vs. T1b/c Biopsys Gleason 3+4 vs Martini Clinic (Hamburgo); T. Schlomm. EAU Congress 3013

38 Valor del Prolaris en PR con criterios de VA (n=183) ; multivariado para Gleason en pieza de PR > 3+4 Modelo clínico Parámetro OR CI, 95% p value AUC preop. PSA vs. < clin. stage T2a vs. T1b/c Bx-Gleason 3+4 vs Modelo clínico + CCP score 38 Parámetro OR CI, 95% p value AUC CCP score (unit) preop. PSA 4-10 vs. < clin. stage T2a vs. T1b/c Bx-Gleason 3+4 vs Martini Clinic (Hamburgo); T. Schlomm. EAU Congress 3013

39 Vigilancia activa; Desafíos de la patología - The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma - Uro-patólogo con dedicación única - Optimización al máximo de la biopsia y estandarización de la misma; los 3 Mosqueteros; todos para uno y uno para todos - Oportunidad para validar en VA la IHQ con Ki67%

40 Vigilancia activa; Desafíos de los biomarcadores - Todos - PSA y cinética del PSA (PSAv & PSADT); no se relacionan con la progresión en VA. - PSA & volumen prostático (PSAd); factor pronóstico independiente de progresión en muchas series - PCA3 aislado; mucha controversia. Puede que mejore su capacidad pronóstica asociado al Gen de Fusión - p2psa& PHI y otras Kallicreínas; resultados positivos en pronóstico, pero falta de validación en series de VA - CCP score (Prolaris); resultados muy prometedores, pero faltan validación, externalización y estudios económicos