Tecnologías Analíticas de Proceso en la Industria Farmacéutica

Transcripción

1 Tecnologías Analíticas de Proceso en la Industria Farmacéutica Silvia R. Colaiocco Molins Consultora Independiente Postgrado Ingeniería Química UCV Marzo XIV Jornada de Actualización Farmacéutica Puerto La Cruz

2 Contenido Términos y Definiciones Tipos de Analizadores Iniciativas FDA y ASTM Ejemplos de Aplicaciones en Unidades de Operación de la Industria Farmacéutica Ventajas / Beneficios Retos

3 Términos TECNOLOGÍAS ANALÍTICAS DE PROCESO PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGIES (PAT) QUÍMICA ANALÍTICA DE PROCESOS PROCESS ANALYTICAL CHEMISTRY (PAC) ANALÍTICA DE PROCESOS PROCESS ANALYTICS (PA)

4 Definiciones PAC F. McLennan, 1995 LA APLICACIÓN DE LA CIENCIA ANALÍTICA AL MONITOREO Y CONTROL DE LOS PROCESOS EN LA INDUSTRIA QUÍMICA Bruce Kowalski, 1997 EL DESARROLLO Y DESCUBRIMIENTO DE MÉTODOS ANALÍTICOS NOVEDOSOS Y SOFISTICADOS PARA SER USADOS EN LÍNEA COMO PARTE INTEGRAL DE LOS PROCESOS QUÍMICOS AUTOMATIZADOS

5 Definiciones Ernest Baughman, 2005 LA APLICACIÓN DE LA QUÍMICA ANALÍTICA Y DE LA QUÍMICA DE PROCESOS CON HERRAMIENTAS MULVARIADAS PARA EL ENTEDIMIENTO DE LOS PROCESOS. Robert Guenard y Gert Thurau ANÁLISIS QUÍMICOS Y FÍSICOS DE LOS MATERIALES EN CORRIENTES DE PROCESO MEDIANTE EL USO DE ANALIZADORES EN LÍNEA. PAT

6 Definiciones PAT Robert Guenard y Gert Thurau IDENTIFICACIÓN DE ATRIBUTOS CRÍTICOS PARA LA CALIDAD Y DE SUS RELACIÓN CON LA CALIDAD FINAL DEL PRODUCTO. DISEÑO DE UN PROCESO ROBUSTO PARA CONTROLAR LOS ATRIBUTOS CRÍTICOS PARA LA CALIDAD. SENSORES SIMPLES Y ANALIZADORES DE PROCESO MÁS COMPLEJOS. USO Y CORRELACIÓN DE TODA LA INFORMACIÓN RELEVANTE PARA EL PROCESO. MANEJO DE DATOS QUE PERMITAN DETECTAR TENDENCIAS E INTERACCIONES. SISTEMAS QUE PERMITAN PROCESAR LAS GRANDES CANTIDADES DE DATOS GENERADAS.

7 Definiciones ANÁLISIS EN EL PROCESO ANÁLISIS DEL PROCESO / PRODUCTO CONTROL / OPTIMACIÓN DEL PROCESO

8 Tipos de Analizadores laboratorio. OFF-LINE / FUERA DE LÍNEA: El analizador está localizado en un AT LINE / CERCA DE LA LÍNEA: Hay un analizador dedicado para el análisis de las muestras del proceso de interés, en un área cercana al punto de muestreo. ON-LINE / EN LÍNEA: Existe un sistema automático de toma de muestra que la lleva hasta el analizador. IN-LINE / DENTRO DE LA LÍNEA: No se requiere la toma de muestra, el análisis se realiza dentro de la corriente de proceso o reactor.

9 Tipos de Analizadores VENTAJAS DESVENTAJAS OFF-LINE - Analistas expertos - Operación flexible - Ambiente Controlado - Bajo costo / ensayo - Lento - Conflicto de prioridades - Costos administrativos adicionales AT-LINE ON-LINE IN-LINE - Instrumento dedicado - Muestreo rápido - Control de prioridades - Producción es propietaria de los resultados - Rápido - Feedback automático - Analizador dedicado - Baja utilización del equipo - El equipo debe ser robusto para estar en el ambiente de producción - Largo y costoso desarrollo del método - Requiere disponibilidad de mantenimiento las 24 horas

10 Tipos de Analizadores MUESTREO TRANSPORTE LABORATORIO OFF-LINE ANÁLISIS COMUNICACIÓN TOMA DE DECISIÓN

11 Tipos de Analizadores PROCESO SOLUCIÓN PAT TOMA DE DECISIÓN

12 Iniciativas FDA PAT Un sistema para diseñar, analizar y controlar los procesos de manufactura mediante medidas realizadas a tiempo, de la calidad crítica y de los atributos de desempeño de la materia prima, los productos intermedios y los productos finales, con el objetivo de garantizar la calidad final del producto.

13 Iniciativas FDA La óptima aplicación de herramientas de química analítica de procesos (PAC) Estrategias de control de procesos por retroalimentación (Feedback) Herramientas para el manejo o gerencia de la información (Data Mining) Optimización de procesos/productos durante la manufactura.

14 Iniciativas FDA Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach Department of Health and Human Services U.S. Food and Drug Administration September 2004 CGMP: Current Good Manufacturing Practice Buenas Prácticas de Manufactura Actuales

15 Iniciativas FDA Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach Objeto: Estimular la adopción temprana de nuevos avances tecnológicos en la Industria Farmacéutica. Facilitar la aplicación en la industria de las técnicas modernas de gerencia de la calidad, que incluyan la implementación de sistemas de calidad en todos los aspectos de la producción y del aseguramiento de la calidad. Motivar la implementación de aproximaciones basadas en el riesgo que focalicen tanto a la Industria como a la Agencia FDA en las áreas críticas. Asegurar que las políticas regulatorias de revisión, cumplimiento e inspección estén basadas en el estado del arte de las ciencias y la farmacia. Mejorar la consistencia y la coordinación de los Programas Regulatorios de la FDA.

16 Iniciativas FDA Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach Se busca asegurar que: Los conceptos más actualizados de sistemas de calidad y gestión del riesgo se incorporen a los procesos de manufactura de la industria farmacéutica manteniendo la calidad de los productos. La industria farmacéutica se sienta motivada a aplicar los más recientes avances científicos y tecnológicos. Las regulaciones y los estándares de manufactura se apliquen consistentemente por la Agencia (FDA) y los fabricantes. La gerencia basada en el riesgo estimule la innovación en el sector farmacéutico. Los recursos de la Agencia (FDA) sean usados efectiva y eficientemente para atender los riesgos de salud más importantes.

17 Iniciativas FDA Guidance for Industry PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Assurance U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Veterinary Medicine (CVM) Office of Regulatory Affairs (ORA) September 2004

18 Iniciativas FDA PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Objeto: Manufacturing, and Quality Assurance Apoyar la innovación y la eficiencia en la manufactura farmacéutica, en el desarrollo de nuevos productos y en el aseguramiento de la calidad. Obtener un mejor entendimiento de los procesos para facilitar las decisiones tomadas en innovación por la Industria y la Agencia (FDA). Dos componentes: (1) Un conjunto de herramientas y principios científicos que soportan la innovación (2) Una estrategia para que la innovación se adecue a los aspectos regulatorios.

19 Iniciativas FDA Entendimiento del Proceso Todas las fuentes de variabilidad críticas son identificadas y explicadas. La variabilidad es manejada por el proceso. Los atributos de la calidad del producto pueden ser predichos con exactitud y confiabilidad en el espacio de diseño establecido para los materiales en uso, los parámetros del proceso de manufactura, los aspectos ambientales y otras condiciones.

20 Iniciativas FDA A mayor nivel de entendimiento del proceso, menor riesgo de obtener un producto de baja calidad y mayor posibilidad de aplicar la innovación.

21 Iniciativas FDA Herramientas que Apoyan el Entendimiento del Proceso 1. Análisis y Calibración Multivariante. 2. Analizadores y Sensores de Proceso. 3. Monitoreo de puntos finales y control del proceso 4. Manejo de la información para la mejora continua.

22 Iniciativas FDA / ASTM El equipo PAT de la FDA junto con ASTM International establecieron el Comité Técnico E55 en Comité E55. Manufactura de Productos Farmacéuticos E55.01 Gestión de Sistemas PAT E55.02 Implementación de Sistemas PAT E55.03 Estándares Farmacéuticos Generales E55.90 Ejecutivo E55.91 Terminología E55.92 Reconocimientos

23 Iniciativas FDA / ASTM Comité E Gestión de Sistemas PAT E Standard Guide for Process Understanding Related to Pharmaceutical Manufacture and Control E Standard Guide for Risk Assessment and Risk Control as it Impacts the Design, Development, and Operation of PAT Processes for Pharmaceutical Manufacture WK12892 Standard Guide for Process Sampling WK9192 Application of Continuous Processing Technology to the Manufacture of Pharmaceutical Products

24 Iniciativas FDA / ASTM Comité E Implementación de Sistemas PAT E Standard Practice for Pharmaceutical Process Design Utilizing Process Analytical Technology WK9182 Standard Practice for Qualification of PAT Systems WK9191 Standard Practices for Multivariate Analysis Related to Process Analytical Technology WK20498 Practice for Multivariate Statistical Process Control for Manufacturing Processes WK16888 Guide for Validation of PAT Methods

25 Iniciativas FDA / ASTM Comité E Terminología E a Standard Terminology Relating to Process Analytical Technology in the Pharmaceutical Industry

26 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Información obtenida por PAT Materia Prima Análisis Cualitativo, Distribución de Tamaño de Partículas Identificación, Propiedades Físicas y Químicas

27 Identificación de Materia Prima Lector del código de barras de la materia prima recibida en el almacén Toma de espectros Raman o NIR a través de la bolsa de polietileno para confirmar la identidad del material sin exponerlo al ambiente. Thermo Scientific TruScan

28 Identificación de Materia Prima Identificación de materia prima Análisis Cualitativo Espectros de Reflectancia NIR de diferentes excipientes

29 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Información obtenida por PAT Rendimiento, Pureza Materia Prima Síntesis Punto final, Productos secundarios

30 Síntesis Cameron, M., et. al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2002, 28, Perfil de Concentración del Anhídrido Trifluoroacético en la activación de Lactol (PLS)

31 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Información obtenida por PAT Formas Polimórficas, Velocidad de Cristalización, Pureza, Tamaño de Partículas Materia Prima Síntesis Cristalización Punto final, Progreso de la Cristalización, Condiciones Operacionales, Grado de Cristalinidad

32 Cristalización / Formas Polimórficas Espectros NIR Dos formas polimórficas de una misma substancia K. A. Bakeev. Spectroscopy 2003, 18 (11)

33 Cristalización / Formas Polimórficas Espectros Raman Forma I y II de la progesterona a 45 C Wang, F., et. al. Org. Process Res. Dev. 2000, 4,

34 Cristalización / Formas Polimórficas Curva de Calibración Concentración relativa de la Forma I en una suspensión de progesterona en agua

35 Cristalización / Formas Polimórficas Perfiles de concentración on-line a 45 C

36 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Materia Prima Síntesis Cristalización Información obtenida por PAT Reducción de Tamaño de Partículas, Cambio de Fase Homogeneidad Distribución de Tamaño de Partículas Molienda Mezclado Granulación Seguimiento del Tamaño de Partículas, Transformaciones Polimórficas Uniformidad de la Mezcla en Tiempo Real, Punto Final Tamaño de Partículas, Humedad, Punto Final

37 Distribución de Tamaño de Partículas Representación de la dispersión de luz Al inicio del proceso de Molienda En el punto final Higgins, J.P. et. al. Anal. Chem. 2003, 75,

38 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Desolvatación, Deshidratación Materia Prima Síntesis Cristalización Molienda Mezclado Granulación Secado Información obtenida por PAT Pérdida de Humedad o de Solvente, Punto Final

39 Secado / Contenido de Agua / Humedad Espectros de Transmitancia NIR del Agua K. A. Bakeev. Spectroscopy 2003, 18 (11)

40 Secado / Contenido de Agua / Humedad Espectros de Reflectancia NIR Muestras con diferente contenido de Humedad K. A. Bakeev. Spectroscopy 2003, 18 (11)

41 Secado / Contenido de Agua enlazada y no enlazada Zhou, G.X., et. al. J. Pharm. Sci. 2003, 92, Agua de hidratación Agua (%p/p) Agua superficial Segunda derivada de Espectros NIR

42 Secado / Contenido de Agua enlazada y no enlazada Agua superficial y enlazada Agua enlazada 6,5 %p/p Agua Análisis en Componentes Principales (PCA) del proceso de secado

43 Secado / Contenido de Agua enlazada y no enlazada Frake, P., et. al. Int. J. Pharm. 1997, 151, Punta NIR Analizador Toma muestra Secado en Granuladora de lecho fluidizado NIR vs Karl Fischer SEP = 0,5 %

44 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Densidad Relativa, Presión de Compactación Materia Prima Síntesis Cristalización Molienda Mezclado Granulación Secado Compactación Información obtenida por PAT Propiedades Físicas, Uniformidad de Contenido

45 Compactación Espectros NIR de tabletas de Mirtazapina compactadas a diferentes presiones

46 Compactación Perfiles de disolución de comprimidos compactados a diferentes presiones

47 Uniformidad de contenido Cada pixel contiene el espectro tomado en una localización espacial Cada plano muestra la intensidad a una determinada longitud de onda E. N. Lewis, et.al. Near-Infrared Chemical Imaging as a Process Analytical Tool mayor intensidad = mayor brillo

48 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Espesor y Uniformidad del Recubrimiento Materia Prima Síntesis Cristalización Molienda Mezclado Granulación Secado Compactación Recubrimiento Información obtenida por PAT Uniformidad y Variaciones en el Recubrimiento

49 Espesor de recubrimientos µm µm

50 Unidades de Operación en la Industria Farmacéutica Parámetro crítico para la calidad Materia Prima Síntesis Cristalización Molienda Mezclado Granulación Secado Compactación Recubrimiento Información obtenida por PAT Degradación del Producto Empacado Almacenado Identificación, Estabilidad

51 Empacado / Análisis dentro de los blisters Espectros azules: tabletas de vera Espectros rojos: tabletas placebo

52 Empacado / Análisis dentro de los blisters Espectros azules: tabletas de vera Espectros rojos: tabletas placebo Primera derivada Savitsky-Golay

53 Empacado / Análisis dentro de los blisters Espectros azules: tabletas de vera Espectros rojos: tabletas placebo

54 Empacado / Análisis dentro de los blisters Anticonceptivos Imagen NIR PCA scores

55 Punta de Inmersión Paso Óptico Fibra Óptica Ventanas

56 Puntas de Inmersión

57 Celda de Flujo

58 Ventajas / Beneficios Mejora en la calidad del producto por el cumplimiento de límites de control más estrechos. Reducción del tiempo del ciclo de producción. Reducción de los costos de producción. Optimiza el uso de la energía y de los recursos. Aumento de la operatividad de la planta debido a los ajustes posibles gracias a la información disponible en tiempo real. Disminución de los rechazos, desechos y re-proceso. Permite la toma de decisiones en tiempo real / automatizada. Aumenta la eficiencia y la capacidad.

59 Ventajas / Beneficios Operación más segura de las plantas. - Mejora los aspectos de seguridad para los operadores - Reduce los errores humanos. Reducción de los errores de muestreo. Disminución en la frecuencia de inspección. Procesos de manufactura más flexibles. Aplicación del estado de arte de la tecnología en la manufactura. Posibilidad de mayor gestión del conocimiento. Mejor entendimiento del proceso. Baches repetibles.

60 Retos Vencer las barreras que impone la resistencia al cambio. Falta de protocolos y guías escritas por la FDA para la implementación de PAT. Posibles retraso en la producción durante la implementación de PAT en actividades de desarrollo y validación de productos. Aumento en la cantidad de datos generados y en el uso de información multivariada.

61 Retos Requerimiento de personal con formación en nuevas áreas Falta de soporte gerencial. Integración de grupos interdisciplinarios. Lograr mayor cooperación entre la academia y la industria, entre los grupos de practicantes, de teóricos y de reguladores.

62 Gracias

63 Tecnologías Analíticas de Proceso en la Industria Farmacéutica Silvia R. Colaiocco Molins Consultora Independiente Postgrado Ingeniería Química UCV Marzo XIV Jornadas de Actualización Farmacéutica Puerto La Cruz

64 Silvia R. Colaiocco Molins