Vasculitis. Bajo el término vasculitis se engloban una serie de entidades

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1 G. Espinosa, G. de la Red, S. Aguiló, M. Ingelmo y J. Font Servicio de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona. España. Bajo el término vasculitis se engloban una serie de entidades que se caracterizan por la presencia de inflamación de los vasos sanguíneos, que se pueden asociar con necrosis de la pared vascular. Existe una gran controversia acerca de su patogenia, de forma que para la mayoría de los síndromes vasculíticos la etiología es desconocida. Típicamente, el cuadro clínico de estas entidades está definido, en primer lugar, por la respuesta inflamatoria difusa que determina la aparición de sintomatología general en forma de fiebre, astenia y afección del estado general y, en segundo lugar, por la afección vascular local que dará lugar al desarrollo de manifestaciones orgánicas como síntomas neurológicos, dolor abdominal o compromiso renal como consecuencia de la isquemia o el infarto visceral por oclusión de los vasos. Existen, por otra parte, una serie de situaciones clínicas (púrpura palpable, livedo reticularis, insuficiencia renal rápidamente progresiva, síndrome nefrítico, fenómenos isquémicos en pacientes jóvenes o sin factores de riesgo vascular, mononeuritis múltiple o polineuritis) ante las que se ha de sospechar la presencia de un síndrome vasculítico. Predisposición genética Factores desencadenates Mecanismos inmunopatogénicos Complejos inmunes ANCA Activación linfocitos T Regulación hormonal AECA Activación leucocitaria Producción citocinas Expresión moléculas de adhesión PATOGENIA En los últimos años se ha producido un avance considerable en la identificación de estos mecanismos patogénicos capaces de producir lesión vascular. Así, distintos agentes etiológicos, entre los que cabe considerar agentes infecciosos, fármacos y otros agentes ambientales, desencadenarían una cascada de mecanismos inmunopatogénicos que conducirían a la inflamación vascular. Dentro de los agentes desencadenantes destaca en un alto porcentaje de casos con vasculitis leucocitoclástica el antecedente de ingestión de algún fármaco. También se han descrito vasculitis en las lesiones propias de diversas enfermedades bacterianas (tuberculosis, sífilis, rickettsiosis) y fúngicas (aspergilosis, candidiasis). Recientemente se ha prestado atención al papel de algunas infecciones virales en la etiopatogenia de las vasculitis, como en el caso de la poliarteritis nudosa (PAN) y la infección por el virus de la hepatitis B o C y la crioglobulinemia mixta. Otros virus presuntamente implicados son el parvovirus B19, el virus de la varicela zoster y el citomegalovirus. Entre los mecanismos patogénicos cabe considerar el depósito de complejos inmunes, la producción de anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos (ANCA), la producción de anticuerpos anticélula endotelial y una respuesta inmunológica mediada por células T frente a antígenos, propios o extraños, presentes en la pared arterial (fig. 1). Estos mecanismos no son mutuamente excluyentes sino que probablemente actúan de forma combinada con un protagonismo variable según la enfermedad o el momento evolutivo. El depósito de complejos inmunes es capaz de provocar la lesión vascular al activar la cascada del complemento, cuyos productos de activación atraerían a los neutrófilos que, con sus enzimas lisosómicas, destruirían la pared vascular. La vasculitis leucocitoclástica, la púrpura de Schönlein-Henoch y, probablemente, las Figura 1 Neovascularización Aumento vida media leucocitaria Inflamación vascular Respuesta vascular Oclusión vascular Moléculas de adhesión Reacción sistémica Patogenia de los síndromes vasculíticos. (Tomada de Cid Xutglà MC. Mecanismos patogénicos de las vasculitis sistémicas. Nuevos conceptos. Med Clin [Barc] 1998;110: ) vasculitis necrosantes son las entidades que mejor se adaptan a este modelo patogénico. Cuando un individuo produce ANCA, la unión de estos a la mieolperoxidasa o proteinasa 3, asociadas con la membrana, estimula y amplifica la producción de radicales superóxido y la degranulación de los neutrófilos. La mayor parte de los anticuerpos anticélula endotelial son capaces de fijar el complemento y pueden ejercer citotoxicidad directa al mediar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Con independencia de los agentes etiológicos y de estos mecanismos patogénicos primarios, el desarrollo de infiltrados inflamatorios en los vasos requiere interacciones dinámicas entre los leucocitos, el endotelio y la matriz extracelular. Tales interacciones ocurren a través de complejas uniones entre receptores situados en la membrana de los leucocitos y sus contrarreceptores en la 36 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1298)

2 TABLA I Tipo de vaso Distribución y localización Características anatomopatológicas de las principales vasculitis Tipo de vasculitis e infiltrado celular Características especiales Factores demográficos y ambientales Tomada de Lie et al, PAN Churg-Strauss Wegener Hipersensibilidad Arterias musculares de tamaño medio y pequeño, en ocasiones arteriolas Visceral, cutánea Necrosante Infiltrado mixto Escasos eosinófilos Granulomas (infrecuente) Afección focal y segmentaria Diferentes fases Microaneurismas Afección infantil idéntica al Kawasaki Arterias pequeñas y vénulas, en ocasiones arteriolas y vénulas Aparatos respiratorios alto y bajo, visceral, corazón, piel Necrosante o granuloma Eosinófilos abundantes Formas limitadas Antecedentes de asma o alergia Arterias pequeñas y venas, a veces arterias grandes Aparatos respiratorios alto y bajo, riñón, vísceras Necrosante y granuloma mixto Eosinófilos escasos Anticuerpos anticitoplasma Formas limitadas Todas las edades HLA DR-2 Puede responder a contrimoxazol Arteriolas y vénulas en ocasiones arterias pequeñas y venas Piel Visceral (infrecuente) Leucocitoclasia Linfocitos Puede asociarse con miocarditis, nefritis intersticial o hepatitis Antecedentes de alergia, fármacos, vacunas, neoplasias Schölein- Henoch Arteriolas y vénulas, a veces arterias pequeñas y venas Piel, digestivo, riñón y sinovial Leucocitoclasia Mixto o linfocitos Eosinófilos escasos Depósito IgA tisular Niños y jóvenes predominantemente Arteritis de células gigantes Vasos de todos los tamaños Arterias temporales, en ocasiones vasos de tamaño pequeño/medio grande Granulomas, células gigantes; a veces sólo linfoplasmocitario Afección extracraneal similar el Takayasu. Puede producir aneurismas Edad superior a 50 años. Puede ser clínicamente asintomática Takayasu Arterias elásticas y musculares Aorta y ramas principales Granulomas Células grandes escasas Aneurismas Disección Frecuencia en mujeres, edad fértil membrana de la célula endotelial, y en ellas tomarían parte la expresión de las moléculas de adhesión y la producción de citocinas. CLASIFICACIÓN El tamaño y la localización de los vasos afectados y sus particularidades anatomopatológicas (tabla I), en las que predominarán la lesión necrosante o granulomatosa, constituyen las características que definen los diferentes síndromes vasculíticos y permiten su individualización. La clasificación propuesta por Fauci tiene en cuenta aspectos clinicopatológicos e implicaciones terapéuticas (tabla II). Por otro lado, recientemente ha aparecido la clasificación de vasculitis sistémicas según la Conferencia de Consenso de Chapel Hill (tabla III). TABLA II Clasificación de las vasculitis necrosantes sistémicas (grupo poliarteritis nudosa) Poliarteritis nudosa clásica Granulomatosis y angeítis alérgica Síndrome poliangeítico de solapamiento por hipersensibilidad Púrpura de Henoch-Schönlein Enfermedad del suero y reacciones similares relacionadas con fármacos asociadas con neoplasias asociadas con enfermedades del tejido conectivo asociadas con otras enfermedades subyacentes Deficiencias congénitas del complemento Granulomatosis de Wegener Arteritis de células gigantes Arteritis de la temporal o craneal Arteritis de Takayasu Otros síndromes vasculíticos Síndrome ganglionar mucocutáneo (enfermedad de Kawasaki) Enfermedad de Behçet Tromboangeítis obliterante (enfermedad de Buerger) diversas VASCULITIS NECROSANTES SISTÉMICAS Poliarteritis nudosa La PAN o panarteritis nudosa es el prototipo de las vasculitis necrosantes sistémicas. Sus manifestaciones clínicas son variadas y muchas veces inespecíficas, pero caracterizadas desde un punto de vista histopatológico por una afección segmentaria de arterias de pequeño y mediano calibre y, secundariamente, arteriolas y vénulas adyacentes. Recientemente, se ha propuesto dentro de esta entidad una diferenciación: la poliangeítis microscópica (PAM). Esta diferenciación de la PAN clásica vendría dada por la presencia o ausencia de afección de vasos de pequeño calibre (tabla IV). Manifestaciones clínicas La sintomatología inicial de la PAN suele ser inespecífica e incluye fiebre, astenia, pérdida de peso, artralgias y mialgias. No obstante, existen generalmente otros signos y síntomas más específicos como resultado de la afección de diversos órganos y sistemas por la enfermedad. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son artralgias, en general sin sinovitis, y mialgias. La afección renal se produce en un 70% de casos, y es frecuente la presencia de hematuria, proteinuria e hipertensión. El desarrollo de un síndrome nefrótico o de una insuficiencia renal aguda es menos frecuente, y en estos casos la biopsia renal muestra invariablemente una glomerulonefritis necrosante segmentaria y focal, en ocasiones con proliferación extracapilar. Por otra parte, algunos pacientes aquejan también dolor testicular al inicio del proceso y se produce hipertensión arterial en un 50% de pacientes. La fase terminal de la insuficiencia renal, que obliga a diálisis y trasplante, se ha descrito en pacientes jóvenes. Otra manifestación inicial frecuente es la neuropatía periférica en forma de mononeuritis múltiple o polineuritis sensitivomotora difusa. Ocasionalmente puede existir una afección vasculítica del sistema nervioso central (SNC) que puede originar infartos cerebrales. La afección gastrointestinal (40%) puede ser la causa de dolor abdominal, hemorragia digestiva alta y baja, perforación intestinal, infarto mesentérico e incluso rotura de un aneurisma me- 40 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1302)

3 TABLA III Nomenclatura y definiciones de vasculitis (adoptados por la Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic ) Enfermedad Arteritis de células gigantes (arteritis de la temporal) Arteritis de Takayasu Definición de grandes vasos Arteritis granulomatosa de la aorta y sus ramas principales, sobre todo las ramas extracraneales de la arteria carótida: a menudo afecta a la arteria temporal; habitualmente se presenta en pacientes de más de 50 años y con frecuencia se asocia a polimialgia reumática Inflamación granulomatosa de la aorta y sus ramas principales: por lo general aparece en pacientes de menos de 50 años Poliarteritis nudosa (poliarteritis nudosa clásica) Enfermedad de Kawasaki de vasos de tamaño medio a Inflamación necrosante de arterias de tamaño medio o pequeño, sin glomerulonefritis o vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas Arteritis que afecta a arterias de tamaño grande, medio y pequeño calibre y que se asocia con el síndrome mucocutáneo ganglionar; a menudo están afectadas las arterias coronarias; también puede afectar la aorta y las venas; por lo general se da en niños Granulomatosis de Wegener b,c Síndrome de Churg-Straus b,c Poliangeítis microscópica (poliarteritis microscópica) b,c Púrpura de Schönlein-Henoch c crioglobulinémica esencial c Angeítis leucocitoclástica cutánea de vasos pequeños a Inflamación granulomatosa que afecta al tracto respiratorio; vasculitis necrosante que afecta a vasos de tamaño pequeño y medio, es decir, capilares, vénulas, arteriolas y arterias; es común la glomerulonefritis necrosante Inflamación granulomatosa y rica que afecta al tracto respiratorio y vasculitis necrosante que afecta a los vasos de tamaño pequeño y medio; se asocia con asma y eosinofilia en sangre periférica necrosante con escasos depósitos inmunes que afectan a vasos de pequeño tamaño, es decir, capilares, vénulas o arteriolas; puede estar presente una arteritis necrosante a arterias de tamaño pequeño y medio; la glomerulonefritis es muy común; a menudo existe capilaritis pulmonar con depósitos inmunes, sobre todo IgA, que afecta a vasos pequeños, es decir, capilares, vénulas o arteriolas; típicamente afecta a la piel, el intestino y los glomérulos; se asocia a artralgias o artritis con depósitos inmunes de crioglobulinas que afectan a vasos pequeños, es decir, capilares, vénulas o arteriolas; se asocia con presencia de crioglobulinas en suero; a menudo están afectados la piel y los glomérulos Angeítis leucocitoclásica cutánea aislada, sin vasculitis sistémica o glomerulonefritis Modificada de Jennette et al. a Arteria de gran tamaño: aorta y sus ramas mayores dirigidas hacia las principales regiones del cuerpo (es decir extremidades, cabeza y cuello); arteria de tamaño medio: principales arterias viscerales (es decir, renales, hepáticas, coronarias y mesentéricas), y arterias de pequeño tamaño: raíces arteriales distales que se aparentan con las arteriolas (o sea, arterias arciformes e interlobulares del riñón). Adviértase que algunas vasculitis de vasos de calibre medio y grande pueden afectar a arterias de tamaño medio: pero las vasculitis de vasos de tamaño grande y medio no afectan a vasos más pequeños que las arterias. b Intensa asociación con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo. c Pueden acompañarse de glomerulonefritis y manifestarse en forma de nefritis o síndrome vasculítico pulmonorrenal. sentérico con hemorragia retroperitoneal y shock hipovolémico. Suelen observarse, asimismo, anomalías de la biología hepática. Se han descrito también alteraciones cardíacas (30%), como arritmias supraventriculares, insuficiencia cardíaca congestiva, pericarditis e incluso infarto agudo de miocardio. La afección cutánea se produce únicamente en un 10% de casos, generalmente en forma de erupciones eritematosas (fig. 2), livedo reticularis, nódulos y púrpura. Por último, si bien tradicionalmente se ha descrito que la PAN respeta el pulmón, en la actualidad se considera que las manifestaciones pulmonares, especialmente en forma de hemorragia pulmonar y derrame pleural, serían características de la PAM y no de la PAN clásica (véase concepto de PAM más adelante). Laboratorio Es frecuente la presencia de anemia normocítica moderada, leucocitosis con eosinofilia, trombocitosis, velocidad de sedimentación globular elevada e hipergammaglobulinemia. Por otra parte, la detección de los ANCA constituye, en la actualidad, un dato de gran interés, especialmente en los casos de PAN que se acompañan de afección glomerular en forma de glomerulonefritis necrosante y rápidamente progresiva y/o afección pulmonar en forma de capilaritis alveolar hemorrágica necrosante (PAM) (fig. 3). Diagnóstico Se basa en la demostración de vasculitis en arterias de pequeño y mediano calibre. Las lesiones vasculares de la PAN son característicamente focales y segmentarias. La vasculitis necrosante con necrosis fibrinoide representaría una lesión propia de la fase aguda de actividad de la enfermedad (fig. 4). Por otra parte, el infiltrado vascular inflamatorio de la PAN es típicamente transmural y pleomórfico, con presencia de células linfomononucleares y un número variable de neutrófilos y eosinófilos. TABLA IV Criterios de definición de poliarteritis nudosa según la Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic Poliarteritis nudosa clásica Inflamación necrosante de arterias de pequeño o mediano calibre en ausencia de glomerulonefritis o de vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas Poliarteritis o poliangeítis microscopica* necrosante, con inmunodepósitos escasos o ausentes, con afección de vasos de pequeño calibre (capilares, vénulas o arteriolas). Puede existir una arteritis necrosante con afección de arterias de pequeño y mediano calibre. Es muy frecuente la presencia de una glomerulonefritis necrosante y también, aunque en menor medida, de una capilaritis pulmonar *Asociada con mucha frecuencia con detección positiva de anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo. Figura 2 Nódulos cutáneos de una poliarteritis nudosa (PAN). (1303) JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º

4 Figura 3 Hemorragia pulmonar por capilaritis alveolar. Figura 4 necrosante tipo poliarteritis nudosa (PAN). TABLA V Criterios de clasificación de poliarteritis nudosa (ARA 1990) Pérdida de peso igual o superior a 4 kg Livedo reticularis Dolor o inflamación testicular Mialgias, debilidad o inflamación muscular Mono o polineuropatía Presión arterial diastólica igual o superior a 90 mhg Incremento del BUN (> 40 mg/dl) o creatinina (> 1,5 mg/dl) Presencia del antígeno de superficie o del anticuerpo frente al virus de la hepatitis B Arteriografía patológica (microaneurismas o trombosis) Presencia de infiltración por polimorfonucleares en la biopsia de arterias de pequeño o mediano calibre Para establecer el diagnóstico de poliarteritis nudosa se requiere la presencia de al menos tres criterios Se considerará el diagnóstico de poliangeítis microscópica en presencia de: afección predominante de vaso de pequeño tamaño (glomerulonefritis, capilaritis pulmonar); anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (p-anca) positivos. La biopsia se llevará a cabo en los órganos o tejidos afectados clínicamente, si bien las zonas más accesibles y rentables para la biopsia diagnóstica suelen ser el músculo esquelético (p. ej., cuádriceps) y el nervio sural. En algunos pacientes puede ser de utilidad la realización de una arteriografía (generalmente mesentérica). En estos casos, la existencia de estrechamientos vasculares y aneurismas arteriales puede considerarse como diagnóstica de PAN. En la tabla V se exponen los actuales criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología (1990) para el diagnóstico de PAN. PAN clásica y poliangeítis o PAN microscópica (PAM) Esta distinción se basaría en la ausencia de vasculitis en arteriolas, vénulas o capilares en el caso de la PAN clásica y en la existencia de estos datos histopatológicos en los casos de PAM (tabla IV). A partir de este concepto, la expresividad clínica de la PAN microscópica incluiría manifestaciones que excluirían por sí mismas un diagnóstico de PAN clásica, como glomerulonefritis necrosante y rápidamente progresiva (capilaritis glomerular) y capilaritis alveolar necrosante (hemorragia pulmonar). Por último, la PAN microscópica, a diferencia de la PAN clásica genuina, se asocia con gran frecuencia con positividad sérica para los ANCA, especialmente aquellos dirigidos contra la mieloperoxidasa. Tratamiento Antes de la introducción del tratamiento inmunosupresor, la mortalidad asociada con PAN/PAM era muy elevada. Con la introducción de los glucocorticoides y de los inmunosupresores (especialmente la ciclofosfamida), la expectativa de vida a los 5 años se estima en el 80%. Los factores principales que se asocian con un mal pronóstico son: afección renal, digestiva, del SNC y la cardiomiopatía, de manera que se ha definido un score según el cual el pronóstico empeora y, por tanto, ayuda a decidir el tratamiento inicial, basado en la administración de corticoides a dosis altas (prednisona, 1 mg/kg/día) junto con ciclofosfamida por vía oral. En caso de que el paciente presente alguna de las afecciones marcadoras de mal pronóstico descritas anteriormente es conveniente iniciar la ciclofosfamida en forma de bolos intravenosos. En pacientes con glomerulonefrits extracapilar o en presencia de cualquier situación de riesgo vital secundaria a la vasculitis se recomienda iniciar la corticoterapia con bolos de metilprednisolona, 15 mg/kg/día (habitualmente 1 g), durante un período de 3 a 5 días, y seguir posteriormente con un glucocorticoide oral. Por otra parte, en la PAN relacionada con el virus de hepatitits B (con marcadores de replicación viral positivos), junto con el tratamiento con glucocorticoides se administra interferón α hasta que se produce la seroconversión o un máximo de 6 meses. En algunos pacientes se ha intentado con éxito el tratamiento con famciclovir o lamivudina asociados con el anterior. En el caso de la asociación con el virus de la hepatitis C, junto con interferón se añade ribavirina. En ambos casos, y si el paciente presenta manifestaciones graves, está indicado el uso de ciclofosfamida. Si el paciente presenta una hepatopatía crónica evolucionada (fase de cirrosis hepática) no está indicado el tratamiento antiviral específico. En el caso de la PAM, se recomienda iniciar el tratamiento con bolos de metilprednisolona junto con ciclofosfamida. Si con esta pauta el paciente no mejora se ha de valorar el inicio de plasmaféresis, que se ha mostrado eficaz desde el inicio en pacientes con insuficiencia renal o hemorragia pulmonar. Granulomatosis alérgica de Churg-Strauss El síndrome de Churg-Strauss, también denominado angeítis granulomatosa o granulomatosis alérgica, aparece en pacientes con historia de asma y en la mayoría de los casos cursa con eosinofilia periférica y manifestaciones secundarias a vasculitis de medianopequeño vaso. Es una entidad infrecuente, con una relación varón:mujer de 1,5:1 y con una edad de aparición entre los 20 y los 40 años. Manifestaciones clínicas Inicialmente aparece una fase de atopia caracterizada por rinitis alérgica, sinusitis recurrente y poliposis nasal. Posteriormente aparece el asma que puede preceder en varias décadas a la aparición de las manifestaciones sistémicas y que suele remitir al iniciarse las 42 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1304)

5 mismas. Las anomalías radiológicas pulmonares se hallan en el 70% de los pacientes en forma de infiltrados fugaces, adenopatías hiliares, patrón intersticial difuso y nódulos pulmonares que no suelen cavitarse aunque sí confluir. En un 20% de los casos se produce derrame pleural de tipo eosinofílico. La afección cardíaca puede manifestarse como pericarditis aguda, pericarditis constrictiva o miocardiopatía restrictiva, lo que condiciona una insuficiencia cardíaca progresiva de difícil control, y que se considera la causa más frecuente de muerte (50%). La forma más frecuente de afección neurológica es la mononeuritis múltiple. El SNC se afecta más tardíamente. Las manifestaciones cutáneas más típicas son los nódulos cutáneos y subcutáneos dolorosos con histopatología típica (granulomas extravasculares con infiltración eosinofílica). Otras manifestaciones son púrpura palpable, lívedo reticularis y erupciones eritematosas maculopapulosas. La afección renal es frecuente pero raramente grave. Se trata de una glomerulonefritis segmentaria y focal con áreas de necrosis y semilunas (asociada con la presencia de ANCA de tipo mieloperoxidasa). Por otro lado, en el 75% de los pacientes aparece hipertensión arterial. Las manifestaciones gastrointestinales incluyen diarrea, enterorragia y obstrucción intestinal (cuadro similar al de una gastroenteritis eosinófila). Además se han descrito cuadros de perforación y colecistitis. En cuanto a la afección genitourinaria se ha descrito un cuadro de uropatía obstructiva secundaria a infiltración por eosinófilos y granulomas del tracto urinario, muy sugestiva de esta enfermedad, aunque muy poco frecuente. La afección articular aparece en forma de artralgias o artritis de carácter migratorio y que puede afectar a cualquier tipo de articulación. La afección muscular se da fundamentalmente en forma de mialgias de las extremidades inferiores, y la miositis es rara. Laboratorio La eosinofilia es el hallazgo más frecuente y típico, y puede oscilar entre eosinófilos/l en la fase aguda, aunque puede aparecer en cualquier fase y no se ha encontrado una auténtica correlación con la actividad de la enfermedad. Sin embargo, constituye un buen parámetro de respuesta al tratamiento. Existe una elevación de los reactantes de fase aguda y a títulos bajos del factor reumatoide. En las fases de actividad la IgE suele estar elevada. Los ANCA de tipo mieloperoxidasa pueden ser positivos hasta en un 50% de los casos. Diagnóstico Se establece ante un cuadro clínico compatible y una confirmación histológica mediante biopsia de las lesiones cutáneas, el tracto respiratorio superior, el pulmón, el nervio o cualquier otro órgano que pueda estar afectado, en función de las manifestaciones clínicas que presente el paciente. Cabe tener en cuenta, no obstante, que la biopsia se realizará en primer lugar en la localización que presente menor morbilidad para el paciente. Las más rentables en orden decreciente son la piel, el nervio y el músculo. Es importante hacer hincapié en que, en caso de afección renal, la biopsia del riñón es preferente ya que conlleva un valor pronóstico y terapéutico. En la biopsia encontraremos una inflamación de arterias y venas de pequeño y mediano calibre con infiltración intramural de linfocitos, células plasmáticas, células gigantes multinucleadas y eosinófilos (en mayor proporción que en la PAN). Todo ello da lugar a la aparición de necrosis fibrinoide y granulomas. En la tabla VI se exponen los criterios de clasificación del American College of Rheumatology establecidos en 1990 para el diagnóstico de esta enfermedad. TABLA VI Criterios de clasificación del síndrome de Churg-Strauss * 1. Asma 2. Eosinofilia Eosinofilia periférica superior al 10% en sangre o mayor de por µl 3. Historia de alergia Exceptuando alergia medicamentosa 4. Mono o polineuropatía Mononeuropatía, mononeuritis múltiple o polineuropatía atribuible a vasculitis sistémica 5. Infiltrados pulmonares radiológicos Migratorios o transitorios atribuibles a vasculitis sistémica 6. Afeccion de senos paranasales Historia de sinusitis aguda o crónica o velamiento radiológico 7. Infiltración extravascular Demostrada por biopsia *American College of Rheumatology, Con cuatro criterios se observa una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99,7%. Estos criterios no han sido modificados en la Chapel Hill Consensus Conference on the Nomenclature of Systemic, que define el síndrome de Churg-Strauss como una inflamación granulomatosa que afecta al tracto respiratorio y vasculitis recurrente que afecta a vasos de tamaño pequeño y medio; se asocia con asma y eosinofilia periférica. Tratamiento En este caso, también son válidos los marcadores de gravedad descritos en el apartado de la PAN/PAM. En ausencia de estos, están indicados los glucocorticoides (en la misma pauta que en el caso de la PAN). Si está presente alguno de los criterios de gravedad, es preferible iniciar los glucocorticoides en bolos junto con ciclofosfamida (preferiblemente en forma de bolo). Pronóstico La supervivencia a los 5 años sin tratamiento es del 5%. Gracias al tratamiento con glucocorticoides y sobre todo a la introducción de los inmunosupresores la supervivencia ha aumentado hasta un 80% a los 5 años. Con esta terapéutica el índice de remisión clínica es del 90%, aunque cabe tener en cuenta que hasta un 25% de estos pacientes sufre alguna recaída. Se sabe que la enfermedad tiene un peor pronóstico cuando el intervalo entre el asma y el desarrollo de enfermedad sistémica es más corto. La afección cardíaca, la renal y la hipertensión arterial condicionan un peor pronóstico. Síndrome poliangeítico de solapamiento Comprende las vasculitis sistémicas que no se enmarcan en ninguna otra entidad bien definida. Los pacientes con vasculitis superpuestas pueden presentar al mismo tiempo manifestaciones de PAN, síndrome de Churg-Strauss, vasculitis por hipersensibilidad, granulomatosis de Wegener y arteritis de células gigantes. por hipersensibilidad Es una de las formas de vasculitis más frecuentes. Puede afectar a todas las edades y predomina en mujeres. Constituye un síndrome anatomoclínico, de etiología múltiple, que se caracteriza por la afección inflamatoria de los vasos de pequeño calibre (arteriolas, capilares y, con mayor frecuencia, vénulas poscapilares), lo que origina las lesiones cutáneas típicas en forma de púrpura palpable. El dato anatomopatológico característico es la presencia de la denominada leucocitoclastia ( polvo nuclear ) o presencia de restos de núcleos de leucocitos polimorfonucleares. El término hipersensibilidad expresa su frecuente relación con la exposición a antígenos de naturaleza muy heterogénea (tabla VII). Sin embargo, desde el punto de vista nosológico es una denominación incorrecta, puesto que en muchos casos no se conoce el posible antígeno inductor y, además, es posible que la mayor parte de estas vasculitis comparta una patogenia autoinmune. Otras expresiones utilizadas para su denominación son vasculitis de pequeño vaso y vasculitis leucocitoclástica. 44 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1306)

6 TABLA VII Clasificación de las vasculitis por hipersensibilidad Primarias o idiopáticas Secundarias a antígenos exógenos Fármacos: penicilina, sulfamidas, fenitoína, alopurinol, tiacidas, eritromicina, quinolonas, tetraciclinas, fenilbutazona, fenotiacinas, pirazolonas, antitiroideos, dicumarínicos, retinoides, vitaminas, quinina, tamoxifeno, anticonceptivos orales, antiinflamatorios no esteroideos, penicilamina, insulina, opiáceos, sueros, vacunas Enfermedad del suero Productos químicos: insecticidas, derivados del petróleo Alergenos alimentarios: proteínas de la leche, gluten Enfermedades infecciosas: estreptococo (eritema elevatum diutinum), estafilococo, Neisseria, micobacterias, lúes, micoplasma, Rickettsia, virus de la hepatitis C (crioglobulinemia mixta), virus de la hepatitis A y B, herpes, citomegalovirus, virus de Epstein-Bar, parvovirus B19, Aspergillus, Candida albicans, Plasmodium Secundarias a antígenos endógenos Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, dermatomiositis, panarteritis nudosa, enfermedad de Behçet, vasculitis asociadas con anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA), púrpura de Schönlein-Henoch, urticaria-vasculitis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Goodpasture, sarcoidosis, policondritis recidivante Neoplasias: procesos linfoproliferativos (linfomas, leucemias), carcinomas, gammapatías monoclonales, tumores sólidos (pulmón, colon, renal, próstata, páncreas, mama, mixoma auricular) Otras: hepatitis crónica activa, colitis ulcerosa, endocarditis, mucoviscidosis, síndrome de derivación intestinal, deficiencias congénitas del sistema de complemento (fracción C2) Manifestaciones clínicas Existe una afección predominante de la piel con aparición de una púrpura palpable que consiste en pápulas eritematovioláceas, cuyo número puede variar desde menos de cinco a más de 100, y su tamaño puede ser de pocos milímetros hasta varios centímetros. Se localizan de forma simétrica en cualquier zona del cuerpo aunque lo hacen con preferencia en las zonas declives o de presión (extremidades inferiores, nalgas) pero también en la cara, las orejas y las mucosas (conjuntiva). Las lesiones persisten de una a 4 semanas y al curar dejan una lesión hiperpigmentada. Habitualmente son asintomáticas aunque algunos pacientes pueden referir sensación de quemazón o incluso dolor. Además de la clásica púrpura palpable, pueden aparecer otras manifestaciones cutáneas, como máculas, pápulas, vesículas, nódulos subcutáneos, livedo reticularis, úlceras y urticaria. Aunque el cuadro clínico está dominado por la afección cutánea al menos en el 50% de los casos, la enfermedad presenta una manifestación clínica sistémica. A escala articular pueden aparecer artralgias e incluso artritis en las articulaciones próximas a las zonas de púrpura. La afección renal más característica y frecuente es la aparición de hematuria microscópica, y es poco frecuente el desarrollo de insuficiencia renal. La afección digestiva se manifiesta en forma de dolor abdominal y en ocasiones hemorragia digestiva. Puede existir afección pulmonar en forma de infiltrados pulmonares radiológicos o derrame pleural. La afección neurológica es rara y se centra en el sistema nervioso periférico, en forma de polineuritis o mononeuritis múltiple. Diagnóstico Se basa en la existencia de las lesiones cutáneas típicas y la constatación de las lesiones histológicas típicas de este tipo de vasculitis mediante biopsia cutánea (si es necesario más de una). Es fundamental descartar no sólo la existencia de afección extracutánea sino también una enfermedad subyacente. Tratamiento La mayoría de los casos de vasculitis por hipersensibilidad remite de forma espontánea y no requiere tratamiento, excepto medidas sintomáticas y la eliminación del supuesto antígeno precipitante o el control de la posible enfermedad subyacente primaria. En las formas exclusivamente cutáneas no se recomienda ningún tipo de tratamiento a no ser que predomine la urticaria, en cuyo caso se pueden utilizar antihistamínicos, y en alguna ocasión (vasculitis cutáneas idiopáticas y eritema elevatum diutinum) la dapsona a dosis de mg/día se ha mostrado eficaz. En las formas cutáneas recidivantes o si existe afección sistémica está indicada la administración de prednisona a dosis de 1 mg/kg peso/día e incluso inmunosupresores como la ciclofosfamida o la azatioprina en caso de afección sistémica. Se exponen, a continuación, algunos de los tipos específicos más frecuentes de vasculitis por hipersensibilidad: relacionadas con fármacos. En este caso, el exantema suele ser maculopapular o púrpura palpable, aunque también se han descrito lesiones en forma de nódulos, lesiones ampollosas o urticaria. Existen casos, aunque infrecuentes, de afección pulmonar, cardíaca y del SNC. El cuadro clínico aparece, por lo general, de una a 3 semanas después de la exposición al fármaco y con frecuencia se asocia con manifestaciones generales como artralgias o fiebre. asociadas con neoplasias. Suelen ser confinadas a la afección cutánea. Las neoplasias que más frecuentemente se asocian con vasculitis son las hematológicas y, de ellas, la leucemia de células peludas es el proceso linfoproliferativo que más se asocia con vasculitis de tipo cutáneo o PAN. asociadas con enfermedades autoinmunes. La artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico son las enfermedades del tejido conectivo que se asocian con más frecuencia a vasculitis leucocitoclástica. asociadas con enfermedades infecciosas. Tienen lugar en el curso de la infección o bien inmediatamente después de esta. Deficiencias congénitas del complemento. Fundamentalmente con la deficiencia congénita de la fracción C 2 del complemento. Eritema elevatum diutinum. En esta entidad aparecen nódulos y placas en las manos, las rodillas y los codos de forma simétrica y persistente. Los pacientes pueden presentar fiebre y artralgias coincidiendo con las lesiones cutáneas. Casi todos los órganos pueden estar afectados, pero de todos ellos el riñón es el más representativo. Púrpura de Schönlein-Henoch. Aparece principalmente en la infancia aunque el rango de edad oscila entre los 6 meses hasta la edad adulta. Suele presentarse tras infecciones banales de las vías respiratorias superiores (particularmente faringitis estreptocócicas). Anatomopatológicamente se caracteriza por la existencia de una vasculitis de arteriolas y vénulas de la dermis y del mesangio renal, con depósitos de IgA en la inmunofluorescencia. Clínicamente aparece fiebre y púrpura palpable. Las artralgias y el dolor abdominal pueden aparecer antes o después de las manifestaciones cutáneas. También puede aparecer artritis, que característicamente es oligoarticular, de grandes articulaciones y transitoria. Prácticamente en un 40% de los casos se detecta proteinuria y hematuria de intensidad variable, siendo rara la aparición de una insuficiencia renal que generalmente es discreta. Enfermedad del suero. En la actualidad se relaciona con determinados fármacos como la penicilina o las sulfamidas. La reacción 46 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1308)

7 está mediada por la IgE y desde el punto de vista clínico se caracteriza por presentarse de forma aguda unos 10 días después de la exposición al antígeno, con fiebre, erupción cutánea urticariforme, artralgias, poliadenopatías y, en raras ocasiones, glomerulonefritis aguda o polineuritis. urticariforme. La vasculitis urticariforme o urticariavasculitis representa una entidad con un gran espectro clínico que abarca desde episodios recurrentes de lesiones cutáneas urticariformes hasta una enfermedad multisistémica. Se trata de un síndrome poco frecuente que puede presentarse de forma aislada o asociado con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, infecciones (hepatitis virales, mononucleosis infecciosa y enfermedad de Lyme), acompañando a neoplasias y gammapatías monoclonales o bien ser secundaria a fármacos. Es más frecuente en el sexo femenino, con un pico de incidencia en la cuarta década de la vida. Clínicamente se caracteriza por la aparición recurrente de una erupción cutánea de tipo urticariforme en forma de habones que persisten uno o 2 días (fig. 5), junto con síntomas sistémicos, como fiebre, astenia, artralgias y artritis de pequeñas articulaciones. Hasta en un 70% de los pacientes se detecta una hipocomplementemia, que afecta característicamente a C1 q, con la presencia de autoanticuerpos dirigidos precisamente contra esta fracción del complemento. Este hallazgo, junto al cuadro clínico anterior, conforma la vasculitis urticariforme hipocomplementémica, que presenta más manifestaciones sistémicas que la que cursa con complemento normal. Figura 5 Lesiones de urticaria-vasculitis. Crioglobulinemia mixta. Las crioglobulinemias forman un grupo heterogéneo de procesos que tienen en común la presencia de inmunoglobulinas séricas que precipitan de forma reversible a baja temperatura (crioglobulinas). Se clasifican en tres tipos: a) tipo I, constituidas por IgG o IgM monoclonal sin actividad de factor reumatoide; b) tipo II, constituidas por IgG policlonal e IgM monoclonal con actividad factor reumatoide, y c) tipo III, constituidas por IgG policlonal e IgM policlonal con actividad de factor reumatoide. Las crioglobulinas de tipo II y III se engloban bajo el término común de crioglobulinemia mixta. El tipo I aparece de forma aislada o asociada con procesos linfomieloproliferativos, como linfomas y leucemia linfática crónica, y con discrasias de células plasmáticas como el mieloma múltiple o la macroglobulinemia de Waldenström. Asimismo, la crioglobulinemia mixta puede presentarse de forma aislada, denominándose crioglobulinemia mixta esencial, o asociada con un estímulo antigénico continuado, como procesos infecciosos (básicamente virus de la hepatitis C), linfoproliferativos o autoinmunes. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las cutáneas en forma de púrpura palpable. Otras manifestaciones clínicas comprenden la afección renal (20%), que puede manifestarse de una forma aguda (fundamentalmente glomerulonefritis con proliferación mesangial difusa) o crónica (glomerulonefritis proliferativa focal o membranoproliferativa). También puede verse afectado el sistema nervioso periférico en forma de polineuritis sensitivomotora o multineuritis. El pronóstico es favorable a no ser que se produzca una afección renal grave con deterioro progresivo de la función renal. Granulomatosis de Wegener Se trata de una inflamación granulomatosa que afecta de manera característica al tracto respiratorio en forma de vasculitis necrosante. La lesión anatomopatológica se localiza en los vasos de pequeño y mediano calibre, es decir, capilares, vénulas, arteriolas y arterias. Es común la glomerulonefritis necrosante y la asociación con Figura 6 Lesiones necrosantes en mucosa oral por una granulomatosis de Wegener. los ANCA (patrón citoplasmático). Puede ocurrir en pacientes de cualquier edad pero es más frecuente alrededor de los 40 años, con una relación varón:mujer de 2:1. Manifestaciones clínicas Las características clínicas iniciales más frecuentes son la afección de las vías respiratorias superiores, con alteración del estado general en forma de astenia, anorexia y pérdida de peso. La afección de las vías respiratorias altas se produce hasta en un 90% de los casos. Es causa frecuente de rinorrea, muchas veces sanguinolenta, de ulceraciones en la mucosa nasal y oral, hiperplasia gingival, otitis media y sinusitis. En un 16% puede existir estenosis subglótica en la que, si bien para su tratamiento los corticoides locales parecen ser efectivos, en algunos casos puede requerir incluso cirugía. El seguimiento de estos pacientes demuestra que más del 80% acabará por presentar manifestaciones pulmonares, sinusales y renales en algún momento evolutivo de la enfermedad. En los pulmones, estos pacientes presentan infiltrados bilaterales múltiples, muchas veces nodulares, con tendencia a la cavitación (fig. 6). En un 10% de pacientes la afección pulmonar predominante es una hemorragia pulmonar masiva que se asocia con una elevada mortalidad y cuyo sustrato morfológico suele ser una capilaritis alveolar necrosante. La afección renal produce una glomerulonefritis necrosante segmentaria con insuficiencia renal ligera o una glomerulonefritis rápidamente progresiva con insuficiencia renal grave (fig. 7). Son frecuentes las manifestaciones articulares en forma de poliartralgias simétricas en el 70% de los casos. También pueden hallarse lesiones oculares, incluso como 50 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1312)

8 Laboratorio Suele existir anemia normocítica, leucocitosis neutrofílica sin eosinofilia, velocidad de sedimentación globular (VSG) muy elevada, hipergammaglobulinemia, presencia de factor reumatoide y negatividad de los anticuerpos antinucleares. Los ANCA van dirigidos contra antígenos localizados en los lisosomas de los monocitos y los gránulos de los neutrófilos. Mediante inmunofluorescencia indirecta se ponen de manifiesto dos patrones: el citoplasmático (c-anca) (fig. 8) y el perinuclear (p-an- CA). Por ELISA se demuestran dos especificidades antigénicas: antimieloperoxidasa (MPO-ANCA) y antiproteinasa 3 (PR3-AN- CA). En pacientes con vasculitis, aproximadamente el 90% de c- ANCA son PR3-ANCA, y aproximadamente el 90% de p-anca son MPO-ANCA. En la granulomatosis de Wegener la determinación de PR3-ANCA (c-anca) es positiva en el 95% de los pacientes con enfermedad activa generalizada y en el 70% de los que presentan enfermedad activa limitada. Sin embargo, su importancia en el seguimiento de la actividad de estos pacientes está cuestionada. Figura 7 Figura 8 necrosante segmentaria y focal con semilunar. Inmunofluorescencia positiva, patrón citoplasmático en un paciente con granulomatosis de Wegener. primera manifestación. También es un hallazgo muy característico la proptosis, aunque es poco común (2%). En la piel, hasta en la mitad de los casos pueden encontrarse lesiones inespecíficas en forma de pápulas, vesículas y púrpura palpable. Otros órganos afectados con menor frecuencia son el sistema nervioso, en forma de mononeuritis múltiple o vasculitis del SNC; el corazón, en forma de pericarditis aguda, o el sistema gastrointestinal, en forma de diarrea, dolor abdominal, peritonitis, enteritis necrosante o pancreatitis aguda. Diagnóstico Se confirma en la biopsia por la presencia de una vasculitis granulomatosa en las arterias de mediano y pequeño calibre. La biopsia más rentable es la pulmonar, si bien se puede realizar en las zonas nasal, sinusal, renal o cutánea. Existen, por otra parte, unos criterios de clasificación propuestos por la American Rheumatology Association (1990) para el diagnóstico de la granulomatosis de Wegener (tabla VIII). Tratamiento En la era preesteroidea, la supervivencia media de la granulomatosis de Wegener era de 5 meses a partir de la aparición de la afección renal. Con la introducción de los glucocorticoides y, sobre todo de los inmunosupresores, especialmente la ciclofosfamida, este panorama ha cambiado de forma espectacular: en la actualidad hasta un 90% de pacientes mejora con este tratamiento, y el 75% presenta una remisión completa. Existen, no obstante, dos problemas no resueltos: en primer lugar, el alto índice de recidivas que acontecen hasta en un 50% de pacientes y, en segundo lugar, los efectos secundarios del tratamiento inmunosupresor. La inducción de la remisión se consigue con glucocorticoides asociados con ciclofosfamida (en las mismas dosis que en el caso de la PAN). En pacientes con afección limitada (generalmente a la vía aérea superior), ausencia de deterioro de la función renal y de hemorragia pulmonar aguda, o intolerancia a la ciclofosfamida, los glucocorticoides se pueden asociar con metotrexato (sin superar una dosis inicial de 15 mg semanales). El metotrexato, el cotrimoxazol (960 mg/12 h) y la azatioprina se han mostrado eficaces en el mantenimiento de la remisión sustituyendo a la ciclofosfamida. Por el contrario, en casos de glomerulonefritis rápidamente progresiva o hemorragia pulmonar está indicado el tratamiento con bolos de metilprednisolona (o inmunoglobulinas intravenosas si no mejora). Arteritis de células gigantes Arteritis de la temporal La arteritis de la temporal, denominada también arteritis craneal o arteritis de Horton, es una vasculitis granulomatosa que afecta a arterias de mediano y gran calibre y, de forma característica, a una o más ramas de la arteria carótida, especialmente a la arteria temporal. Es una entidad relativamente frecuente, con una incidencia de casos por habitantes/año por encima de los 50 años de edad, aunque presenta su máxima incidencia en la octava década de la vida y es dos veces más frecuente en mujeres. Aunque cualquier arteria del organismo puede verse involucrada, la afección es más frecuente en los vasos tributarios de los troncos supraaórticos y, de estos, las arterias temporales, vertebrales, oftálmicas y ciliares posteriores. Entre el 40 y el 60% de pacientes afectados de arteritis de la temporal presentan, en algún momento de su evolución, polimialgia reumática, y viceversa, entre el 6 y el 33% de los pacientes con polimialgia reumática manifestarán clínica sugestiva de arteritis de la temporal. Hoy día se acepta que son dos formas de presentación clínica de una misma entidad patogénica. Manifestaciones clínicas. La cefalea constituye la manifestación clínica más frecuente y en muchos casos es el síntoma inicial. La localización típica es la temporal y occipital. Generalmente es de inicio reciente o de características diferentes a las habituales y se acompaña de dolorimiento del cuero cabelludo (hiperestesia al (1313) JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º

9 peinarse) y algias faciales atípicas. La polimialgia reumática cursa con dolor y rigidez muscular en el cuello y las cinturas escapular y pelviana. Suele existir fiebre y astenia en la mitad de los pacientes (esta entidad debe considerase ante la presencia de fiebre de origen desconocido en el anciano). Otros síntomas sistémicos comprenden la anorexia y la pérdida de peso. Las complicaciones visuales pueden ser uni o bilaterales; en el caso de ser inicialmente unilaterales suelen afectar al ojo contralateral en el plazo de una o 2 semanas si no se inicia el tratamiento. Las complicaciones comprenden desde la amaurosis total a defectos campimétricos, como cuadrantanopsias o hemianopsias, y son debidas a neuritis óptica isquémica por afección de las arterias ciliares posteriores. La palpación de la arteria temporal muestra una disminución de pulsos, endurecimiento y dolor, y con menos frecuencia otros signos inflamatorios. La claudicación intermitente aparece típicamente en los músculos de la masticación (claudicación mandibular al masticar), y con mucha menos frecuencia en los músculos de las extremidades y de la cintura escapular (claudicación al peinarse). La afección de las arterias de gran calibre está presente en el 10-15% de los pacientes. La aparición de claudicación de las extremidades superiores sugiere la afección de la arteria carótida, la subclavia, la axilar o la humeral. También se han descrito casos de disección y rotura aórtica, y de angina de pecho, infarto agudo de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva en los que se ha demostrado arteritis de las coronarias. Laboratorio. Los datos más característicos son una elevación de la VSG y una anemia normocítica-normocrómica. Los leucocitos totales y su recuento diferencial suelen ser normales. Existe, además, una elevación de los reactantes de fase aguda (trombocitosis, proteína C reactiva, incremento de las alfa-2 globulinas y del fibrinógeno). Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoide suelen ser negativos. Se registran anomalías en la biología hepática en un 30% de los pacientes, aunque la biopsia hepática suele ser normal y, sólo en algunas ocasiones, se han descrito hepatitis granulomatosas. Las enzimas musculares así como el estudio electromiográfico y la biopsia muscular son normales y únicamente en ocasiones se observan cambios de atrofia. Diagnóstico. Para el diagnóstico es aconsejable la realización de la biopsia de la arteria temporal; sin embargo, las características histológicas (afección segmentaria) hacen que en ocasiones dicha biopsia sea negativa (tabla IX). Los datos característicos son la presencia de granulomas constituidos por macrófagos, células gigantes multinucleadas, linfocitos y fibroblastos (fig. 9). Al producirse un engrosamiento fibroso de la íntima se origina una oclusión de la luz arterial, lo que favorece la aparición de fenómenos trombóticos sobreañadidos. La lámina elástica interna se encuentra fragmentada y disgregada, y pueden observarse eosinófilos, aunque los leucocitos polimorfonucleares son raros. En 1990 la ARA estableció los criterios de clasificación de la arteritis de la temporal (tabla X). Recientemente han aparecido trabajos en los que el examen de la arteria temporal se ha llevado a cabo mediante eco-doppler, con lo que no sería necesaria la biopsia. Tratamiento. Se basa en la administración de corticoides a una dosis de 1 mg/kg peso/día por vía oral durante 3-4 semanas. La pauta descendente dependerá del curso de la respuesta al tratamiento. Ante la sospecha clínica de la afección ocular se debe iniciar el tratamiento lo antes posible, pues el retraso en su instauración es el factor pronóstico visual más importante. Existe controversia acerca de la utilidad en estos casos de los bolos de metilprednisolona. En los casos de polimialgia reumática se ha de instaurar un tratamiento Figura 9 Arteritis de la temporal. Células gigantes con alteración de la lámina elástica de la arteria. TABLA VIII Criterios de clasificación de la granulomatosis de Wegener* 1. Inflamación nasal u oral 2. Radiografía de tórax anormal (nódulos, infiltrados o cavidades) 3. Microhematuria o cilindros eritrocitarios 4. Inflamación granulomatosa en la biopsia *American College of Rheumatology, Para el diagnóstico se requiere la presencia de al menos dos criterios. TABLA IX Indicaciones de biopsia de la arteria temporal Pacientes de más de 50 años de edad con VSG superior a 50 mm/h que presenten alguno de los siguientes criterios: Cefalea de aparición reciente o de características diferentes a las habituales Claudicación mandibular Alteraciones visuales de aparición aguda (amaurosis fugax, diplopía, visión borrosa) Hipersensibilidad de la arteria temporal Anemia normocrómica normocítica (una vez descartadas otras causas) Síndrome febril prolongado (una vez descartadas otras causas) Síndrome constitucional (una vez descartadas otras causas) Polimialgia reumática que no responde al tratamiento corticoideo VSG: velocidad de sedimentación globular. TABLA X Criterios de clasificación de la arteritis de la temporal* 1. Edad > 50 años Desarrollo de los síntomas a una edad superior a 50 años 2. Cefalea De instauración reciente o características diferentes a las habituales 3. Anomalías en la arteria temporal Endurecimiento, ausencia de pulso y signos inflamatorios 4. Elevación de la VSG > 50 mm/1. a h 5. Biopsia de la arteria temporal Anomalías sugestivas (infiltrados de células mononucleares o inflamación granulomatosa) *American College of Rheumatology, Son necesarios para el diagnóstico tres de los cinco criterios. VSG: velocidad de sedimentación globular. con una dosis no superior a 8-15 mg/día de prednisona. En los casos resistentes a la corticoterapia puede ser útil el metotrexato, aunque los resultados de los estudios practicados hasta el momento son contradictorios. Es una entidad que típicamente presenta un curso recidivante, por lo que debe llevarse a cabo una valoración clínica y una determinación de la VSG de forma periódica para conocer el estado de actividad de la enfermedad. Pronóstico. En general es bueno, aunque existen complicaciones de gravedad y potencialmente mortales, como la rotura de aneurisma de aorta abdominal, la cardiopatía isquémica secundaria a la afección vasculítica de las arterias coronarias o los accidentes cerebrovasculares. Recientemente, se ha demostrado la existencia 52 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1314)

10 TABLA XI Criterios diagnósticos de la arteritis de Takayasu* 1. Edad inferior a 40 años Aparición de la sintomatología antes de los 40 años 2. Claudicación de las extremidades 3. Ausencia o disminución del pulso en la arteria braquial 4. Diferencia de presión en ambas extremidades superiores < 10 mmhg 5. Soplo audible en la carótida o la aorta abdominal 6. Anomalías arteriográficas *American College of Rheumatology, Para establecer el diagnóstico se requiere la presencia de al menos tres criterios. TABLA XII Criterios diagnósticos de la enfermedad de Kawasaki 1. Fiebre en picos (5 días o más) 2. Inyección conjuntival bilateral 3. Una de las siguientes manifestaciones orofaríngeas Eritema orofaríngeo difuso Lengua en fresa Enrojecimiento, sequedad y fisuración labial 4. Uno o más de estos signos cutáneos Eritema indurado de manos y pies Eritema palmar y plantar Descamación de los dedos de los pies y las manos 5. Exantema eritematoso variable 6. Linfadenopatía cervical Para el diagnóstico de la enfermedad de Kawasaki se precisa la presencia del primer criterio más uno de los cinco siguientes. Es una entidad poco frecuente, de etiología desconocida, que afecta a lactantes y niños de corta edad, por lo general de menos de 5 años. Clínicamente se caracteriza por un cuadro agudo de fiebre alta, conjuntivitis bilateral (que aparece inmediatamente después del inicio de la fiebre), enrojecimiento de la faringe, la lengua (que adopta un aspecto en fresa ) y los labios, edema indurado de manos y pies con eritema de palmas y plantas, y posterior descamación (que aparece de 10 a 15 días después del inicio del cuadro). En la mitad de los casos aparecen adenopatías múltiples en la región cervical y en un 90% de los enfermos un exantema cutáneo generalizado de características variables. El cuadro agudo dura unos 15 días a partir de los cuales se observa una regresión de todos los síntomas iniciales. En este momento pueden aparecer otras manifestaciones como monoartritis u oligoartritis de grandes articulaciones hasta en un tercio de los pacientes, meningitis aséptica (con glucorraquia y proteinorraquia normales), diarrea, vómitos o dolor abdominal, pérdida de audición neurosensorial o afección cardíaca en forma de miocarditis, aneurismas arteriales, regurgitación mitroaórtica o pericarditis. El diagnóstico se establece basándose en unos criterios consensuados (tabla XII). El pronóstico de la enfermedad es, en general, bueno pues en un plazo de 4 a 6 semanas se suele autolimitar. Sin embargo, hasta en un 15% de los casos aparece la única complicación potencialmente mortal que es la arteritis coronaria. Clínicamente se manifiesta en forma de muerte súbita o infarto de miocardio y suele presentarse en la fase de convalecencia (alrededor de la tercera o la cuarta semana de la enfermedad). El tratamiento se basa en la administración de ácido acetilsalicílico a dosis de mg/kg/día para mantener salicilemias entre mg/dl. A estas dosis, la fiebre y las manifestaciones articulares se reducen en 48 h. Tras la fase aguda, las dosis se disminuyen a 3-5 mg/kg/día. Algunos autores también han usado el dipiridamol. Los antiagregantes plaquetarios se mantienen hasta que el número de plaquetas, la VSG y el ecocardiograma retornan a la normalidad o bien se mantienen indefinidamente si los aneurismas coronarios persisten en el control evolutivo de la enfermedad. Alde dos subgrupos de pacientes: en primer lugar, los que presentan un aumento de los reactantes de fase aguda, con un riesgo muy bajo de desarrollar fenómenos isquémicos craneales (básicamente ceguera), y en segundo lugar, aquellos con una baja respuesta inflamatoria y presencia de episodios isquémicos transitorios, que poseen mayor riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas irreversibles. Arteritis de Takayasu También denominada enfermedad sin pulso, es una vasculitis granulomatosa de origen desconocido que afecta a arterias de mediano y gran calibre. Existe afección principalmente de la aorta (cayado aórtico) y troncos supraaórticos, pero también de las arterias pulmonares, femorales, renales, mesentéricas, coronarias y vertebrales. Afecta fundamentalmente a mujeres asiáticas entre la segunda y la tercera décadas de la vida, siendo su incidencia en caucásicos de 2,6 casos/millón de habitantes/año. Manifestaciones clínicas. La enfermedad cursa en dos fases: la primera, que aparece en la mitad de los pacientes, se caracteriza por la presencia de síntomas sistémicos (fiebre, pérdida de peso, artromialgias), y la segunda, en que se producen fenómenos oclusivos con pérdida de pulso, claudicación de extremidades y soplos vasculares. Es frecuente la existencia de hipertensión arterial (debida a estenosis de la arteria renal o afección de la aorta torácica) con cifras de presión arterial que pueden variar en ambos brazos. Otros síntomas comprenden cefalea y vértigo. Otras manifestaciones más graves y de riesgo vital pueden ser los accidentes cerebrovasculares, la disfunción de la válvula aórtica, la hipertensión pulmonar y la cardiopatía isquémica. Laboratorio. Es frecuente la elevación de la VSG y de otros reactantes de fase aguda, leucocitosis y anemia normocítica y normocrómica. Diagnóstico. No es imprescindible la biopsia. Histopatológicamente se observa un infiltrado linfomonocitario y ocasionalmente células gigantes con presencia de granulomas, que afecta inicialmente a la adventicia pero que progresa hacia la luz arterial en forma de panarteritis. Con el tiempo se produce reducción de la luz por engrosamiento debido a la fibrosis de la íntima y de la media, y aparecen fenómenos trombóticos. La arteriografía convencional constituye la prueba diagnóstica al mostrar las lesiones estenóticas en las arterias afectadas, con presencia de circulación colateral y/o aneurismas. Si bien recientemente han aparecido algunas modificaciones, continúan siendo válidos los criterios de 1990 de la ARA (tabla XI). Tratamiento. En las fases iniciales de la enfermedad, la utilización de corticoides (prednisona, 1 mg/kg de peso/día) es eficaz, y sólo algunos pacientes requieren la utilización de inmunosupresores. Una quinta parte de los pacientes no responde al tratamiento médico. En fases avanzadas de la enfermedad puede ser necesaria la realización de angioplastias transluminales percutáneas, aunque el porcentaje de reestenosis es muy elevado. En algunas ocasiones es necesario un abordaje quirúrgico, siendo necesaria la creación de derivaciones. Pronóstico. Si bien presenta una mortalidad inferior al 10%, las complicaciones derivadas de su curso recidivante confieren a esta enfermedad una elevada morbilidad. Estas obligan a tratamientos prolongados que, en ocasiones, no evitan la progresión de las lesiones. Otros síndromes vasculíticos Síndrome ganglionar mucocutáneo o enfermedad de Kawasaki (1319) JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º

11 gunos preconizan el uso de gammaglobulinas intravenosas para la prevención de la formación de los aneurismas coronarios. Sin embargo, la dosis y la duración del tratamiento no están bien determinadas. Enfermedad de Behçet Es una vasculitis de etiología desconocida que cursa con aftosis bucogenital, asociada con otras manifestaciones sistémicas entre las que destacan las oculares, las cutáneas, las articulares, las neurológicas y las vasculares. Afecta fundamentalmente a adultos jóvenes entre 20 y 30 años de edad y su aparición es excepcional por encima de los 60 años. El antígeno HLA-B51 es de tres a cuatro veces más frecuente en estos pacientes que en la población general. La aftosis bucal es constante y consiste en lesiones de bordes bien definidos, rodeadas de un halo eritematoso y con un fondo amarillento. Suelen ser muy dolorosas y pueden ser únicas o múltiples. La aftosis suele regresar en una o 2 semanas sin dejar cicatriz. Su recurrencia es la norma, aunque su periodicidad es muy variable. La aftosis genital se observa hasta en un 80% de los pacientes, y su aspecto es similar al de la aftosis bucal, pero en este caso suele dejar cicatriz. Entre las lesiones cutáneas, las de tipo seudofoliculitis son muy frecuentes. El eritema nudoso aparece en el 30-40% de los pacientes, aunque la lesión más característica es el fenómeno de patergia. Se efectúa mediante una punción subcutánea, con una aguja estéril 21G en la zona anterior del antebrazo, previa desinfección con alcohol. El resultado es positivo si a las 48 h aparece una pápula que se convierte en una pústula. Si bien es prácticamente patognomónico de esta entidad, es muy poco frecuente y también se ha descrito en otras enfermedades como la artritis reumatoide o en el lupus eritematoso. Las manifestaciones oculares aparecen en el 40-60% de los pacientes durante su evolución. Puede ser en forma de uveítis anterior o posterior y generalmente se presenta en forma de disminución de la agudeza visual. Otras alteraciones menos frecuentes son la conjuntivitis, la escleritis, la epiescleritis y la neuritis óptica. También se pueden afectar los vasos retinianos en forma de periflebitis, periarteritis y trombosis vascular. Las manifestaciones articulares son en forma de artritis no erosiva mono u oligoarticular y afectan a las rodillas, los tobillos, los codos y las muñecas. Se han descrito básicamente tres tipos de afección neurológica: el denominado neuro-behçet, la angeítis cerebral y la polineuropatía periférica (muy poco frecuente y que afecta sobre todo a las extremidades inferiores). El neuro-behçet consiste en una meningitis que cursa con un líquido cefalorraquídeo estéril pero de características purulentas (predominio de polimorfonucleares), glucorraquia normal y proteinorraquia normal o ligeramente elevada. Se puede acompañar de encefalitis que muestra predilección por la afección del tronco cerebral, y que clínicamente cursa con trastornos sensitivos, síndrome piramidal con hemiplejía, síndrome cerebeloso, síndrome vestibular y parálisis oculomotoras, entre otras manifestaciones. La angeítis cerebral produce trombosis de los pequños vasos cerebrales o afección de los grandes senos venosos, y se manifiesta clínicamente por una hipertensión endocraneal con náuseas, vómitos y pailedema. La enfermedad de Behçet es la vasculitis en la que los fenómenos trombóticos son más frecuentes. Se produce entre el 25 y el 65% de los pacientes, según las series. Afecta predominantemente al sistema venoso, en forma de tromboflebitis superficial (la más frecuente), pero también se han descrito trombosis profundas en los miembros inferiores, la vena cava o las venas suprahepáticas, provocando un síndrome de Budd-Chiari. La afección arterial aparece sólo en el 15% de los casos, en forma de trombosis y aneurismas. TABLA XIII Criterios diagnósticos de la enfermedad de Behçet Úlceras orales recurrentes Aftas menores (< 1 cm), aftas mayores o úlceras herpetiformes observadas por el médico o por el paciente, con un mínimo de tres episodios durante un período de 12 meses Más dos de los siguientes Úlceras genitales recurrentes Úlceras o cicatrizaciones aftosas observadas por el médico o el paciente Lesiones oculares Uveítis anterior o posterior o presencia de células en el vítreo al examen con la lámpara de hendidura, o bien vasculitis retiniana diagnosticada por un oftalmólogo Lesiones cutáneas Eritema nudoso observado por un médico o por el paciente, seudofoliculitis o lesiones papulopustulosas, o nódulos acneiformes observados por un médico en pacientes postadolescentes no tratados con glucocorticoides Análisis de patergia positivo Evaluado por un médico a las 48 h Tomada de International Study Group for Behçet s Disease. Criteria fior diagnosis of Behçet s disease. Lancet 1990;335: Finalmente, también se han descrito otras manifestaciones más infrecuentes, como úlceras intestinales, miocarditis, pericarditis, orquiepididimitis, esplenomegalia o fiebre prolongada. El diagnóstico de esta entidad se basa en unos criterios consensuados por el Grupo Internacional de Estudio de la Enfermedad de Behçet (tabla XIII). El tratamiento de la enfermedad de Behçet depende del tipo de manifestación clínica, de su actividad y de su gravedad en el momento de su evaluación. En la actualidad existen numerosas modalidades terapéuticas, pero sin un acuerdo sobre el tratamiento más adecuado para cada situación clínica ni su duración. A modo orientativo, la aftosis se suele controlar con corticoides tópicos, requiriendo en ocasiones corticoides sitémicos a dosis bajas. La colchicina se utiliza con el fin de prevenir o espaciar la presentación de los brotes de la enfermedad. Los corticoides sitémicos y la talidomida también son útiles para las manifestaciones cutáneas. Los antiinflamatorios no esteroideos suelen ser suficientes para controlar los problemas articulares. La uveítis anterior se controla con corticoides tópicos y, en ocasiones, sistémicos. En cambio, el tratamiento de la uveítis posterior y de la vasculitis retiniana es más complejo, ya que el efecto terapéutico no se mantiene a largo plazo y la recidiva es constante cuando se interrumpe el tratamiento. En este caso, los esteroides sistémicos se asocian con otros inmunosupresores, como la ciclosporina A, la ciclofosfamida, la azatioprina o el clorambucilo. Recientemente se ha descrito buena respuesta con los inhibidores de los receptores del factor de necrosis tumoral (infliximab). Tromboangeítis obliterante También denominada enfermedad de Buerger, es una vasculitis oclusiva, no arteriosclerótica, segmentaria y recidivante de etiología desconocida, que afecta a arterias y venas de mediano y pequeño calibre de las extremidades, con formación de trombos intravasculares e infiltrado inflamatorio alrededor de ellos. Es una enfermedad poco frecuente que afecta predominantemente a varones jóvenes, de entre 20 y 40 años de edad, que en su mayoría son fumadores en un grado importante. Su etiología es desconocida. Tiene un curso crónico con exacerbaciones y carece de tratamiento específico. Sin embargo, y a pesar del deterioro funcional que puede llegar a provocar, no acorta significativamente la vida del paciente. Los síntomas se deben a la oclusión arterial, en forma de claudicación intermitente o de isquemia aguda dolorosa en un dedo del pie o de la mano. También es frecuente el fenómeno de Raynaud. En la exploración física es típica la ausencia de pulsos distales. Excepcionalmente pueden verse localizaciones viscerales (arterias co- 58 JANO OCTUBRE VOL. LXV N.º (1320)

12 TABLA XIV Criterios diagnósticos de la enfermedad de Buerger Edad menor de 45 años Historia actual o reciente de tabaquismo Isquemia de extremidades superiores o inferiores, de localización distal (evidenciada por una claudicación intermitente, dolor en reposo, úlceras isquémicas o gangrena) Exclusión de enfermedades autoinmunes, estados de hipercoagulabilidad y diabetes Exclusión de una fuente embolígena (mediante ecocardiografía o arteriografía) Hallazgos arteriográficos compatibles Tomada de Olin JW. Thromboangiitis obliterans (Buerger s Disease). N Engl J Med 2000;343: ronarias, cerebrales o mesentéricas). La enfermedad tiene un curso crónico, con reagudizaciones. Su diagnóstico es clínico puede confirmarse con una arteriografía en la que se pueden apreciar hallazgos sugestivos como estenosis u oclusiones segmentarias, bilaterales, múltiples con normalidad de los vasos proximales o el típico aspecto de sacacorchos de las colaterales. Sin embargo, existen numerosos casos en los que no hay evidencia de vasculitis, por lo que se tendrán que descartar otros procesos como el síndrome antifosfolipídico primario, la enfermedad arteriosclerótica, la arteritis de Takayasu o un déficit de proteínas S y C. En cuanto a los criterios diagnósticos, existen varios, sin que ninguno de ellos cuente con el consenso de todos los autores (tabla XIV). En su tratamiento, es esencial la supresión del hábito tabáquico, mientras que la eficacia de los vasodilatadores, los antiagregantes plaquetarios y los inmunosupresores no está demostrada. La cirugía de revascularización no suele ser practicable debido al tamaño de los vasos afectados, y en caso de necrosis será necesaria la amputación. diversas Síndrome de Cogan Es una rara enfermedad que afecta a adultos jóvenes en forma de queratitis intersticial no sifilítica y una disfunción vestibuloauditiva (hipoacusia, vértigo y tinnitus) en un período de semanas o meses. A largo plazo, se observan manifestaciones reveladoras de una vasculitis sistémica, como fiebre, adenopatías, artralgias, dolor abdominal, hemorragia digestiva, esplenomegalia y, en un 10% de los casos, afección de la válvula aórtica, que suele cursar con insuficiencia. El tratamiento con corticoides suele ser efectivo sobre los síntomas sistémicos y oculares, pero no así sobre la sordera, que suele ser irreversible, si bien los implantes cocleares recuperan parte de la audición. En algunos casos la insuficiencia aórtica requiere recambio valvular. aislada del sistema nervioso central Se trata de una entidad rara con menos de 100 casos descritos hasta el momento. Su etiología es desconocida, si bien se ha relacionado con procesos linfoproliferativos o infecciosos por herpes zoster. Se caracteriza por un proceso inflamatorio con frecuente formación de granulomas que afecta selectivamente a vasos de cualquier calibre (sobre todo arteriolas) del sistema nervioso central. Si bien puede aparecer en individuos de cualquier edad, presenta una máxima incidencia entre los 40 y 70 años. Clínicamente se caracteriza por un cuadro agudo o subagudo de confusión, deterioro intelectual, alteraciones de la conciencia, cefalea y vómitos, y posteriormente aparecen signos focales como hemiparesia, diplopía, convulsiones, signos de lesión medular (que puede aparecer incluso

13 como trastorno aislado) o afección de pares craneales. El líquido cefalorraquídeo, aunque a veces es normal, suele mostrar hiperproteinorraquia y una leve pleocitosis mononuclear. El hemograma y la VSG son normales. La tomografía axial computarizada (TAC) craneal puede ser normal o mostrar imágenes de infartos y/o hemorragias cerebrales. La arteriografía cerebral es patológica en el 40-50% de los casos y suele mostrar un patrón de arrosariamiento de los vasos de pequeño calibre, hallazgo bastante específico de la enfermedad. Histológicamente se caracteriza por la presencia de una vasculitis granulomatosa o necrosante segmentaria, fuertemente acompañada de trombosis. El infiltrado inflamatorio está compuesto por mononucleares. La biopsia de las leptomeninges es positiva hasta en el 80% de los pacientes. Por otro lado, es una entidad de difícil diagnóstico y este suele hacerse por exclusión de otros cuadros encefalíticos similares. Sin tratamiento es una enfermedad mortal, con una evolución muy variable. Por regla general existe una fase aguda que dura entre 3 días y 6 semanas, y una crónica de entre uno y 5 años. Entre un tercio y la mitad de los pacientes padecen déficit neurológicos significativos. La terapéutica recomendada son los corticoides a dosis altas y en caso de fracaso puede añadirse ciclofosfamida. A pesar de ello, la respuesta de los pacientes es muy variable y a menudo el tratamiento resulta infectivo. con afección exclusivamente cutánea Hay una serie de entidades que presentan una histología de vasculitis, pero que se hallan limitadas a la piel y al tejido celular subcutáneo. Entre estas cabe citar el eritema nudoso (que puede acompañarse de artritis de las articulaciones vecinas), el eritema indurado de Bazin, el síndrome de Sweet, la púrpura pigmentaria crónica y la papulosis atrófica maligna o enfermedad de Degos. Síndromes seudovasculíticos Por último, hay una serie de enfermedades no vasculíticas que pueden simular, clínica, angiográfica e incluso histológicamente, una vasculitis; este grupo de entidades reciben el nombre de síndromes seudovasculíticos. Entre las más frecuentes destacan la enfermedad ateroembólica y los émbolos a partir de mixomas auriculares y de endocarditis, la vasculopatía del síndrome antifosfolipídico, el ergotismo crónico, la arteriopatía radioinducida, la neurofibromatosis, y las lesiones vasculares del síndrome de Ehlers-Danlos y del seudoxantoma elasticum. Bibliografía general Cid MC. Mecanismos patogénicos de las vasculitis sistémicas. Nuevos conceptos. Med Clin (Barc) 1998;110: Fiorentino DF. Cutaneous vasculitis. J Am Acad Dermatol 2003;48: González-Gay MA, García-Porrua C. Systemic vasculitides. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16: Hoffman GS. syndromes. Curr Opin Rheumatol 1998;10:1-29. Ilan Y, Naparstek Y. Henoch Schonlein purpura in children and adults: is it one entity? Semin Arthritis Rheum 2002;32: Jennette JC, Falk RJ. Small vessel vasculitis. N Engl J Med 1997;337: Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL, et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an International Consensus Conference. Arthritis Rheum 1994;37: Langford CA.. J Allergy Clin Immunol 2003;111(2 Suppl):S Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet ;361: Savage CO. The evolving pathogenesis of systemic vasculitis. Clin Med 2002;2: Savage COS, Harper K, Ader D. Primary systemic vasculitis. Lancet 1997;349: