CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE AMENORREA. DE LA OMS (1970) A GRANADA (2010) Mª Gádor Manrique Fuentes 13 de Octubre de 2010

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1 Servicio de Obstetricia y Ginecología Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada CLASIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO DE AMENORREA. DE LA OMS (1970) A GRANADA (2010) Mª Gádor Manrique Fuentes 13 de Octubre de 2010 El sentido común es el bien mejor distribuido del mundo, porque nadie piensa que necesita más del que ya tiene (Descartes) INTRODUCCIÓN Las alteraciones del ciclo menstrual constituyen uno de los principales motivos de consulta en ginecología ( 37% de las consultas), y su ausencia, con la amenorrea como síntoma principal, es motivo de preocupación por asociarse a pérdida de feminidad o de fertilidad. Cuando hablamos de oligomenorrea, nos referimos a la existencia de intervalos menstruales mayores de los habituales (entre 35 días y 3 meses), mientras que la amenorrea es la falta de menstruación en períodos superiores a los 6 meses. Debemos diferenciar entre amenorrea primaria (con una incidencia del 0,1%): - Ausencia del período a los 14 años con falta de crecimiento o desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. - Ausencia del período a los 16 años, con independencia de la presencia de un crecimiento y un desarrollo normal, e incluso con aparición de caracteres sexuales secundarios. Dra. Manrique / Dr. Fontes -1-

2 y amenorrea secundaria (con una incidencia del 0,7 %): en una mujer que ha estado menstruando, ausencia de período durante 6 meses, o durante un intervalo equivalente a un total de al menos tres de los intervalos entre los ciclos anteriores 1. Es preciso individualizar cada caso, y estos criterios no han de ser estrictos a la hora de hacer el estudio de amenorrea. Por ejemplo, no diferiremos la evaluación de una niña que presenta estigmas evidentes del síndrome de Turner hasta llegar a los 14 años, tendremos en cuenta que el hirsutismo y la galactorrea son dos signos que precisan investigación inmediata, aunque la ausencia menstrual sea de corta duración, y por supuesto, siempre consideraremos la posibilidad de un embarazo. Aunque la amenorrea es un síntoma que orienta principalmente a patología ginecológica, en ocasiones puede ser indicativo de patología no ginecológica grave, por lo que en ocasiones podríamos considerar la intervención de otros especialistas (neurólogos, endocrinos, ) para llegar a un diagnóstico etiológico y tratamiento adecuado. NECESIDADES PARA UN CICLO MENSTRUAL NORMAL 2,3 El sistema hormonal reproductivo femenino, tiene el objetivo de proporcionar la maduración de un ovocito cada mes, y permitir un ciclo menstrual normal, para ello es necesaria la integridad anatómica y funcional del eje reproductor hipotálamo-hipofisario-gonadal (HHG) con sus múltiples conexiones con el sistema nervioso central (SNC) y periférico, un ambiente endocrino metabólico adecuado y un aparato genital bien desarrollado. Dra. Manrique / Dr. Fontes -2-

3 Opioides Noradrenalina Dopamina _ Nucleo Arcuato (hipotálamo) + _ GnRH (GHRH, CRH, TRH) Adenohipófisis _ PRL FSH, LH (GH, ACTH, TSH) activinas, inhibinas esteroides sexuales Ovario Endometrio Estradiol, Progesterona Menstruación CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS La alteración del ciclo menstrual y la amenorrea como su expresión máxima, puede hacernos sospechar una disfunción del eje HHG o alteración de la integridad anatómica de cualquier punto desde SNC hasta genitales. Para simplificar la clasificación de las distintas etiologías que pueden ocasionar amenorrea, se han creado compartimentos artificiales que nos permiten establecer esquemas diagnósticos clarificadores y dependiendo del nivel que se encuentre alterado, la paciente con amenorrea manifestará diferente clínica y será susceptible a un tratamiento diferente, aunque no debemos olvidar que el eje funciona como un todo íntimamente interrelacionado y la afectación a un nivel, llegará a afectar en algún momento a los demás. Con este objetivo, distintas organizaciones han establecido clasificaciones que ayudasen al diagnóstico y tratamiento de las amenorreas. Pero a día de hoy algunas quedan obsoletas haciéndose necesaria una revisión del tema para plantear una nueva clasificación que mejore las existentes. Dra. Manrique / Dr. Fontes -3-

4 La Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció en la década de 1970 una clasificación de las amenorreas basada en los trabajos de Lunenfeld e Insler en Después de 30 años, es un esquema clásico que continúa siendo referido en multitud de trabajos, pero no es fácil de recordar, no contempla algunos de los consensos endocrinos de los últimos años y confunde respecto a otras clasificaciones 4. La OMS establece distintos grupos que van desde el nivel alto central, o tipo I, al nivel bajo gonadal tipo III o genital tipo IV. Pero en el compartimento central, diferencia entre fallo hipotálamo-hipofisario (tipo I) y disfunción hipotálamo-hipofisaria (tipo II), así como hiperprolactinemias (tipo V y VI según sea tumoral o funcional) y tumores hipotálamo-hipofisarios no hiperprolactinémicos (tipo VII), asignándoles numeración más elevada que las amenorreas de compartimentos más bajos. (Tabla 1) Grupo I Grupo II Grupo III Grupo IV Grupo V Grupo VI Grupo VII Fallo hipotálamo-hipofisario Disfunción hipotálamo-hipofisaria Fallo Gonadal Alteraciones del tracto genital Prolactinoma Hiperprolactinemia funcional Tumores hipotálamo-hipofisarios no hiperprolactinémicos Tabla 1 Esta clasificación puede inducir a error si la comparamos con otro clásico como es el esquema compartimental de Speroff, que invierte la numeración de los compartimentos considerando el I para el útero y sus vías de salida, el II para la gónada, el III para la adenohipófisis y el IV para el nivel central hipotalámico 5. (Tabla 2) Dra. Manrique / Dr. Fontes -4-

5 Compartimento I Compartimento II Compartimento III Compartimento IV Trastornos del canal genital o del útero Trastornos del ovario Trastornos de la hipófisis anterior Trastornos del SNC (hipotálamo) Tabla 2 La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) 6 propone en su protocolo de amenorreas hasta 4 tipos de clasificaciones, incluyendo la referida de la OMS. Propone una clasificación clínica que diferencia amenorrea primaria, secundaria y fisiológica, una clasificación topográfica que diferencia entre amenorreas periféricas o genitales, gonadales, hipofisarias, hipotalámicas y disendrocrinas (alteraciones tiroideas y alteraciones adrenales) y una clasificación endocrina que divide las amenorreas en función de su estatus gonadotropo (hipogonadotropas, normogonadotropas, hipergonadotropas y disfunción gonadotropa: elevación del cociente LH/FSH), estatus prolactinémico (hiperprolactinémicas, normoprolactinémicas) y estatus estrogénico (hipoestrogénicas, normoestrogénicas, hiperestrogénicas). La disponibilidad de clasificaciones más clínicas que consideran la posibilidad del efecto de distintas endocrinopatías sobre el eje reproductor, hace interesante su propuesta clarificadora, si bien, el no aconsejar el uso prioritario de ninguna de ellas convierte la clasificación de las amenorreas en una tarea con múltiples opciones. Se trata además de un protocolo no revisado desde 1999, por lo que también se haría necesaria una actualización. (Tabla 3) Clasificación clínica Clasif. Topográfica Clasif. Endocrina Clasif. OMS Fisiológica Primaria Secundaria Periférica Gonadal Hipofisaria Hipotalámica Disendocrina Gonadotropa Prolactinémica Estrogénica I II III IV V VI VII Tabla 3 Dra. Manrique / Dr. Fontes -5-

6 La Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESRHE) no dispone de ningún documento con relación a la clasificación de las amenorreas. La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) actualiza la evaluación de las amenorreas con documentos revisados periódicamente en los que, teniendo en cuenta la clasificación clásica de la OMS, reestructura algunos de sus grupos y concede especial importancia a un esquema de aspecto fundamentalmente clínico. En la revisión de 2006, establece cuatro grupos endocrinológicos en función de los niveles de gonadotropinas, estradiol y prolactina. Un primer grupo con niveles bajos de estradiol y normales o bajos de FSH correspondería a los grupos I y VII de la OMS; un segundo grupo con niveles altos de prolactina correspondería al grupo V y VI de la OMS; un tercer grupo con niveles normales de FSH, estradiol y prolactina correspondería al grupo II de la OMS, grupo con perfil androgénico por anormal funcionamiento del ovario; y un cuarto grupo con niveles bajos de estradiol y elevados de FSH correspondería al grupo III de la OMS 7. Posteriormente, en la última revisión (2008), sin hacer referencia al estado endrocrinológico, la ASRM propone una amplia clasificación topográfica, que no resulta un esquema fácil por incluir en un mismo grupo patologías de índole muy heterogéneo; por ejemplo engloba en un mismo grupo llamado Otros trastornos endocrinos cuadros tan dispares como son el síndrome de la silla turca vacía, los tumores ováricos, el síndrome de Cushing o mutaciones de la FSH; además establece otro grupo de Causas multifactoriales que incluye exclusivamente el SOP 8. (Tabla 4) Dra. Manrique / Dr. Fontes -6-

7 Defectos anatómicos Hipogonadismo Causas hipotalámicas Causas hipofisarias Otros desórdenes Causas primario endocrinos multifactoriales - Agenesia mülleriana (síndr. Rokitansky) - Feminización testicular (síndr. Morris) - Sinequias intrauterinas (síndr. Asherman) - Imperforación de himen - Septo vaginal transverso - Agenesia cervical - Estenosis cervical yatrógena - Hipoplasia-aplasia endometrial - Disgenesia gonadal - Causa disfuncional (síndr Turner 45X0, (estrés, ejercicio, mosaicismos,46xx y nutricional, síndr Swyer 46XY) pseudociesis) - Agenesia gonadal - Déficit aislado - Déficit enzimáticos (17 gonadotrofinas (sindr. autoinmunes alfa OH, 17,20 liasa, aromatasa) - Fallo ovárico precoz Kallmann) - Infecciones (TBC, lues, meningitis, - Galactosemia (idiopático, yatrogénico, encefalitis, sarcoidosis) resistencia ovárica) - Enfermedades crónicas debilitantes - Tumores (craneofaringioma, germinoma, hamartoma, tumor de Langerhans, teratoma, mtx) - Tumores - Enf. adrenal SOP (prolactinomas, productores ACTH, TSH, GH, FSH-LH) - Enfermedades (hiperplasia adrenal, enf Cushing) - Enf. tiroidea - Enf. ovárica (tumores de la granulosa-teca, Brenner, teratomas, cistadenomas, tumor Krukenberg, mtx) - Lesiones ocupantes de espacio (silla turca vacía, aneurismas) - Necrosis (síndr. Sheehan, panhipopituitarismo) - Enf. Inflamatorias (sarcoidosis, hemocromatosis, hipofisitis linfocítica) - Mutaciones de gonadotrofinas Tabla 4 Por todo ello, el Grupo de Interés de Endocrinología Reproductiva (GIER) de la SEF, tras previo debate de la problemática existente y en una reunión celebrada en nuestra ciudad, propone establecer una nueva clasificación de las amenorreas, sencilla, útil y práctica a la hora de abordar su estudio y plantear un tratamiento. El GIER asume la gran responsabilidad de realizar una nueva propuesta que sustituya a otra con vigencia de 37 años y que continúa siendo aceptada a pesar de todos sus inconvenientes, pero en los capítulos introductorios de su último libro de Amenorreas Centrales, justifica el por qué de su propuesta y las ventajas de su utilización 4. Dra. Manrique / Dr. Fontes -7-

8 El GIER establece en primer lugar una diferencia entre amenorrea primaria y secundaria, para después ubicar su etiología principal en un compartimento central (hipotálamo, hipófisis), gonadal (ovárico) o genital (útero, vagina), simplificando las clasificaciones existentes y eliminando la ordenación numérica para evitar la confusión derivada de clasificaciones anteriores contradictorias. Las amenorreas centrales, con niveles bajos de estradiol y normales o bajos de gonadotropinas, se subdividirían en hipotalámicas, hipofisarias y secundarias a hiperprolactinemia, distinguiendo en los dos primeros grupos entre causas orgánicas y funcionales. Así, los tumores hipotálamo-hipofisarios no hiperprolactinémicos (tipo VII de la OMS) y las hiperprolactinemias tanto tumorales como funcionales (tipo V y VI de la OMS) se incluirían en un mismo grupo. El grupo de hiperprolactinemias se consideraría como un grupo independiente, aunque conceptualmente se trate de una patología hipofisaria o hipotalámica. Las amenorreas gonadales, se dividirían en aquellas caracterizadas por una disminución de la reserva folicular y fallo ovárico, con niveles bajos de estradiol y elevados de gonadotropinas, y en amenorreas secundarias a una alteración en la foliculogénesis por distintas endocrinopatías como el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOP). Sería interesante establecer una subclasificación entre amenorreas gonadales orgánicas (fallo ovárico) y funcionales (alteración en foliculogénesis); sin embargo esta subclasificación no fue aceptada por el GIER. El mayor cambio supone dejar de considerar al SOP como una disfunción del eje hipotálamo-hipofisario (amenorrea tipo II de la OMS), para ser considerado, teniendo en cuenta los avances de los últimos años y el consenso de Rótterdam (2003), una compleja endocrinopatía en la que el ovario ocupa un lugar principal como sustrato que desarrolla finalmente una anovulación de perfil predominantemente hiperandrogénico, por lo que debería pasar a ser una patología gonadal 9. El resto de endocrinopatías con perfil hiperadrogénico se podrían también incluir en este grupo de amenorreas, por Dra. Manrique / Dr. Fontes -8-

9 ser el ovario el que finalmente manifiesta el trastorno que ocasiona la alteración de la foliculogénesis y la anovulación productora de la amenorrea. En el hipotiroidismo, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) produce hiperprolactinemia por lo que se incluiría dentro de las amenorreas centrales, a pesar de que también disminuye la hormona transportadora de hormonas sexuales y ello conlleve a un aumento de la testosterona. Por último, en la amenorrea genital, se diferenciaría entre etiología uterina y vaginal. En todo caso se trataría de una patología orgánica que impediría la correcta respuesta del endometrio o el normal flujo de la menstruación hacia genitales externos, con niveles de gonadotropinas y estradiol normales. CLASIFICACIÓN DE AMENORREAS. GIER 2010 Amenorrea central Hipotalámica Hipofisaria Hiperprolactinemia Orgánica Funcional Orgánica Funcional FSH, LH E2 Amenorrea gonadal Fallo ovárico SOP-endocrinopatías FSH, LH E2 Amenorrea genital Úterina Vaginal FSH, LH N E2 N Dra. Manrique / Dr. Fontes -9-

10 1. AMENORREA CENTRAL Amenorreas Hipotalámicas Orgánicas a) Déficit congénitos relacionados con la hormona liberadora de las gonadotropinas (GnRH): Síndrome de Kallmann (displasia olfatogenital o síndrome de amenorrea y anosmia) Alteraciones en la síntesis de GnRH o en la activación del receptor b) Lesiones malformativas del área hipotalámica: Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Lawrence-Moon-Bield c) Lesiones destructivas del área hipotalámica secundarias a una lesión que afecta a la zona del núcleo arcuato o sus vías eferentes y alteran la secreción pulsatil de GnRH. Procesos infecciosos: Tuberculosis, Meningitis, Sarcoidosis. Traumatismos. Tumores. Glioma, Craniofaringioma, Astrocitoma. Postirradiación. SNC, cara, nasofaringe Funcionales a) Pérdida de peso excesiva. La más frecuente dentro de las amenorreas hipotalámicas funcionales 11. a) Ejercicio físico intenso. b) Psicógena (pseudociesis). c) Iatrogénica d) Idiopática 1.2. Amenorreas hipofisarias Orgánicas a) Defectos celulares y anatómicos de la hipófisis Síndrome de la Silla turca vacía. Adenomas hipofisarios. Secretores y no secretores. Dra. Manrique / Dr. Fontes -10-

11 Enfermedades autoinmunes (hipofisitis linfocítica). Postcirugía o Postirradiación b) Alteaciones vasculares hipotálamo-hipofisarias. Síndrome de Sheehan. Apoplejía hipofisaria Funcionales a) Secundaria a patología hipotalámica b) Hiperprolactinemia no orgánica Hiperprolactinemias Fisiológica: Embarazo, sueño, ejercicio, estrés, estimulación mamaria. Iatrógena: fármacos con propiedades antidopaminérgicas (metoclopramida, sulpiride), alfametildopa, verapamilo, estrógenos, opiáceos, ranitidina Funcional: sin causa conocida. ( 50% existe tumor hipofisario no detectado) Secundaria a patología hipotalámica-hipofisaria. Secundaria a hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, cirrosis, SOP Tumoral: prolactinoma. Refleja: hiperestimulación del arco reflejo mama-hipófisis (cirugía costal, VHZ) 2. AMENORREA GONADAL 2.1. Fallo ovárico Disgenesia gonadal. (46XX, 46XY - Síndrome de Swyer, 45XO - Síndrome de Turner, mosaicismos). El síndrome Turner es la primera causa de amenorrea primaria. Ovarios refractarios. Fallo ovárico precoz. Tumores ováricos: De la granulosa, de la teca, de Brenner, teratomas, cistoadenomas, tumor de krukemberg, metástasis. Iatrogénicas (RT, QT, CIA) 2.2. Síndrome de Ovarios Poliquísticos y otras endocrinopatías (Hiperplasia adrenal, Enfermedad de Cushing) Dra. Manrique / Dr. Fontes -11-

12 3. AMENORREA GENITAL 3.1. Uterina Síndrome de Asherman. Malformaciones uterinas: Agenesia uterina o cervical Vaginal Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (ausencia congénita de vagina). Segunda causa más frecuente de amenorrea primaria. Síndrome de Morris (feminización testicular completa). Tercera causa de amenorrea primaria. Malformaciones vaginales: tabiques vaginales transversos Himeneal: himen imperforado. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DE LA AMENORREA El objetivo es realizar un diagnóstico de amenorrea de forma rápida, con la mínima invasividad para la paciente y, si es posible, con el menor coste. Para ello debemos conocer las posibles causas ginecológicas y no ginecológicas de la amenorrea, con objeto de poder detectar la localización del problema y saber si nos encontramos ante un problema estructural y/o funcional. Desde el punto de vista diagnóstico, los últimos protocolos de la SEGO, hablan de la necesidad de establecer dos tipos de requerimientos 6 : - Requerimientos mínimos: englobarían pruebas elementales que todo estudio de amenorreas debería tener: anamnesis dirigida, exploración física, estudios hormonales basales, ecografía ginecológica y tests de orientación diagnóstica: el de gestágenos y el de estroprogestágenos. - Requerimientos opcionales: se incluyen pruebas complementarias necesarias en segundo término en función de la primera valoración. Dra. Manrique / Dr. Fontes -12-

13 Así, en la primera visita sería necesario realizar (requerimientos mínimos): - Anamnesis y exploración. - Test de embarazo, FSH, LH, E2, PRL, TSH - Test de gestágenos (opcional). En la segunda visita: - Obtener, en función de pruebas anteriores, una orientación diagnóstica. - Solicitar estudios complementarios (requerimientos opcionales). Para en la tercera visita: - Obtener un diagnóstico final. - Plantear un plan terapéutico, en función de si la paciente tiene o no deseo genésico. 1. Requerimientos mínimos En el 90% de los casos permiten llegar a un diagnóstico etiológico. Anamnesis La pubertad comprende un largo período durante el cual tiene lugar la aparición de los caracteres sexuales secundarios: desarrollo mamario (estrógenos ováricos), vello axilar y pubiano (andrógenos suprarrenales). Posteriormente aparece la menarquia. La anamnesis dirigida ha de englobar información acerca de la historia familiar, historia personal y momento actual: o Historia familiar - Edad de la menarquia de la madre y las hermanas (orientarían hacia un posible retraso constitucional). - Antecedentes de menopausia precoz. - Antecedentes de anomalías genéticas. - Enfermedades autoinmunes (diabetes, patología tiroidea, vitíligo, ) - Uso materno de fármacos durante su embarazo. o Antecedentes personales - Peso al nacer, evolución del crecimento pondoestatural y secuencia del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. - Edad de la menarquia. Dra. Manrique / Dr. Fontes -13-

14 - Antecedentes gineco-obstétricos: intervenciones quirúrgicas, partos, hemorragia postparto, abortos, legrados. - Enfermedades crónicas (diabetes, tiroiditis, enfermedad intestinal inflamatoria crónica, hepatopatías) - Historia de traumatismos craneoencefálicos. - Infecciones, tumores del SNC. - Tratamientos con RT o QT. - Edad. o Historia actual - Tipo e historia menstrual. - Historia sexual y métodos anticonceptivos. - Estilo de vida, ejercicio físico y hábitos alimentarios. Hábitos tóxicos. - Estrés emocional. - Pérdidas importantes de peso o fluctuaciones. - Galactorrea espontánea. - Cefalea, alteraciones visuales, disminución de la capacidad olfatoria, - Hirsutismo, acné. - Patología actual: hipotiroidismo, hipertiroidismo, diabetes, enfermedad inflamatoria pélvica, trastornos del SNC, - Tratamientos actuales: corticoides, psicofármacos, antihipertensivos Examen físico Se valorará: - Fenotipo, índice de masa corporal, índice cintura/cadera. - Tensión arterial, pulso. - Caracteres sexuales secundarios, según los estadios de Tanner. - Exploración de la piel que descarte signos de androgenización: hirsutismo (valorado por la escala de Ferriman), acné, hipertricosis, alopecia, acantosis nigricans, - Examen de mamas para descartar galactorrea. - Exploración de genitales externos para descartar: clitoromegalia, himen imperforado, ausencia de vagina, Dra. Manrique / Dr. Fontes -14-

15 - Exploración de genitales internos para valorar la correcta estrogenización y descartar patología uterina u ovárica, realizándose el estudio con ecografía vaginal, y en su defecto abdominal. - Palpación abdominal e inguinal para descartar posibles hernias (que pueden corresponder a testes inguinales en el síndrome de Morris). - Posible interrelación con otras glándulas, evaluando signos clínicos de patología tiroidea, o suprarrenal (enfermedad de Cushing). - Examen neurológico si procede por interrogatorio (pares craneales, campo visual). Determinaciones hormonales basales Lo primero a descartar tanto en la amenorrea primaria como secundaria es un embarazo, realizando una determinación de beta-hcg. Se ha de realizar además una analítica general que incluya: hemograma, pruebas de función hepática y renal, glicemia, ionograma. Las hormonas basales que nos aportan más información son: - FSH y LH, 17 beta estradiol - PRL, TSH Lo ideal es realizar la determinación hormonal entre el primer y el quinto día tras la deprivación con gestágenos. Se puede pautar medroxiprogesterona 10mg/24 horas, o progesterona natural micronizada mg/24 horas, 5-7 días. Algunos autores consideran que la determinación hormonal puede verse afectada por la administración de gestágenos exógenos, resultando menos alterada, si se emplea progesterona natural micronizada. Otra opción es realizar las determinaciones hormonales en una paciente amenorreica, en cuyo caso, deberán ser interpretadas en el contexto de los cambios que sufren dichas hormonal durante el ciclo menstrual. La ecografía nos puede ayudar a decidir si realizar una deprivación o no: si la ecografía muestra un grosor endometrial > 5 mm se supone presencia de estrógenos y deberemos realizar deprivación. Si el endometrio muestra una escasa estrogenización, no será necesaria 12. Dra. Manrique / Dr. Fontes -15-

16 Ante una concentración elevada de PRL (>20ng/ml), conviene repetir la determinación y descartar por anamnesis si existe una etiología sobre la que podamos intervenir (yatrogénica, estrés, ejercicio, pérdida de peso, patologías concomitantes ). Si no encontramos ninguna causa que pueda explicar la hiperprolactinemia se realizarán estudios de imagen de la región selar para diferenciar una hiperprolactinemia funcional de otra tumoral. Una hiperprolactinemia grave (>100ng/ml), obliga siempre a realizar un estudio de imagen, ya que es muy sugestiva de la existencia de un prolactinoma 13. Tanto el hipo como el hipertiroidismo pueden ocasionar trastornos menstruales. Si se sospecha patología tiroidea, se hará una determinación de T4 libre además de la determinación de TSH. Ecografía Nos aporta una información relevante con el mínimo intervensionismo. Permite confirmar la presencia o ausencia de genitales internos (en casos de amenorrea primaria) y valorar el grado de estrogenismo a través de las características de la línea endometrial y la presencia o escasez de folículos antrales, aportando datos no sólo para el diagnóstico, sino también para el enfoque terapéutico (inducción de la ovulación). Test de orientación diagnóstica Actualmente se pone en duda la sistematización de estos tests diagnósticos. Pueden ser de ayuda, pero no se consideran imprescindibles. Probablemente deberían formar parte de los requerimientos opcionales, y no de los mínimos. o Test de gestágenos Valora si el nivel de estradiol endógeno es suficiente para proliferar el endometrio y producir una hemorragia por deprivación si el tracto genital está intacto. Se administra un ciclo de progestágeno carente de actividad estrogénica (progesterona natural micronizada mg/día o acetato de medroxiprogesterona 10 mg/día, 5 días). En los 2-7 días siguientes a la interrupción del progestágeno, la paciente sangra (test positivo) o no (test negativo). Dra. Manrique / Dr. Fontes -16-

17 - Test positivo: Se establece con fiabilidad y seguridad un diagnóstico de anovulación. Se confirma la presencia de una vía de salida funcional y un endometrio reactivo suficientemente preparado por los estrógenos endógenos. Con ello se establece una función mínima del ovario, la hipófisis y el sistema nervioso central. Con determinaciones hormonales normales, no sería necesario continuar con la evaluación. Toda mujer con anovulación ha de ser tratada, ya que el estímulo prolongado de estrógenos sin compensación de gestágenos aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, y podría ocasionar mayor susceptibilidad al cáncer de mama como consecuencia de la esterilidad. El tratamiento mínimo debe incluir un progestágeno mensual, que deberá mantenerse al menos durante 10 días para proporcionar una protección suficiente frente a los efectos de crecimiento endometrial de la actuación constante de estrógenos. También es adecuado el empleo de anticonceptivos hormonales (ACHO). - Test negativo: Es necesario continuar con la evaluación. La causa puede ser un canal genital alterado o una insuficiente proliferación endometrial debido a una alteración central o gonadal severa. o Test de estro-gestágenos: Está indicado cuando el test de gestágenos es negativo. El objetivo es determinar si la falta de menstruación es debida a alteración en el tracto de salida o a falta de estrógenos por alteración gonadal o central. Se administran preparados secuenciales que contengan estrógenos y progesterona (ACHO) o estrógeno en cantidad y duración suficientes para estimular la proliferación del endometrio (3 semanas) seguidos de progesterona que permita la hemorragia por deprivación (5-10 días); por ejemplo 2,5 mg/día de estrógenos conjugados + 10 mg/día de medroxiprogesterona, o 2 mg/día de valerato de estradiol mg/día de progesterona natural micronizada. - Test positivo: Confirma un tracto genital intacto, y explicaría la existencia de un estado hipoestrogénico como consecuencia de anomalías a nivel gonadal o a nivel hipotálamo-hipofisario. En función de Dra. Manrique / Dr. Fontes -17-

18 los valores de gonadotropinas, se establecerá el diagnóstico de una amenorrea gonadal (hipogonadismo hipergonadotropo) o amenorrea central (hipogonadismo hipogonadotropo). - Test negativo: Se puede establecer con seguridad el diagnóstico de un defecto de los sistemas de la vía de salida (amenorrea genital). La realización de los tests clínicos no excluye la necesidad de solicitar análisis basal de FSH, LH, PRL y E2 que son imprescindibles para el estudio de las amenorreas, por lo que es recomendable efectuar en primer lugar estas determinaciones para evitar interferencias en sus resultados Requerimientos opcionales Test de estimulación de GnRH Tiene como objetivo descartar una lesión hipofisaria como causa del hipogonadismo hipogonadopo. Se administran 100µg de GnRH en bolus endovenoso determinando la respuesta de FSH y LH a los 30 y 60 minutos. - Test positivo: Se doblan los niveles de gonadotropinas tras el estímulo. Se confirma con ello la integridad hipofisaria. - Test negativo: Se confirma que la causa del hipogonadismo radica en la hipófisis. La utilidad del test es controvertida, ya que la alteración pura de la hipófisis es poco frecuente y existe una tasa considerable de falsos negativos, debido a que la hipófisis precisa para su correcto funcionamiento la impregnación previa de GnRH y estrógenos. Por tanto un test positivo confirma la integridad hipofisaria, pero un test negativo obliga a proseguir estudio de la hipófisis, probablemente con neuroimagen 5. Neuroimagen La RM nos permitirá descartar patología orgánica en SNC, hipófisis e hipotálamo. Dra. Manrique / Dr. Fontes -18-

19 Otras pruebas complementarias: Campimetría (estudio de compresión del quiasma óptico por prolactinoma), Olfatometria (ante la sospecha de Sdrm. Kallmann), Histeroscopia, RM pélvica (valoración de tracto genital), Ecografía renal (estudio de anomalías renales asociadas a malformaciones uterinas), estudios Genéticos (en casos de amenorrea primaria, fallo ovárico prematuro), Densitometría osea (en casos de amenorrea prolongada para valorar posible osteoporosis y plantear tratamiento), Laparoscopia (en casos muy seleccionados). Intervención de otros especialistas Neurología, medicina interna, endocrinología, neurocirugía. ALGORITMO DIAGNÓSTICO Anamnesis y exploración FSH,LH,E2,PRL,TSH βhcg, Ecografía Test de gestágenos PRL elevada FSH N/baja FSH elevada Endometrio<5mm(*) y/o test gestágenos - Endometrio>5mm y/o Test de gestágenos+ Estudio hiperprolactinemia Test de estrógenos/progesterona + - Estudio SOP (anovulación) Estudio fallo ovárico Estudio H-H Estudio tracto genital AMENORREA CENTRAL AMENORREA GENITAL AMENORREA GONADAL (*) las amenorreas genitales pueden cursar con endometrio mayor de 5 mm. Dra. Manrique / Dr. Fontes -19-

20 BIBLIOGRAFÍA 1. Amenorrea primaria y secundaria. Oligomenorrea. En: Ginecología en la Adolescencia. Patologías y diagnóstico. Protocolos ProSego. Madrid; Aznar F, Botija J, Lorente J. Regulación neurohormonal de la función reproductora. El eje diencéfalo-hipófisis-gónadas. En: Fundamentos de Obstetricia. Madrid: SEGO, 2007: Graña M. Regulación neuroendocrina del eje reproductor. En: Tur R, Herrero J, Graña M. Amenorrea central. Madrid: Ed. Panamericana 2009; Fontes J, Valverde M, Hurtado F. Conceptos, clasificación y clínica. En: Tur R, Herrero J, Graña M. Amenorrea central. Madrid: Ed. Panamericana 2009; Speroff L, Fritz M. Amenorrea. En: Speroff L, Fritz M. Endocrinología Ginecológica Clínica y Esterilidad. 2ª ed. Madrid: Wolters Kluwer Health, 2006: Amenorreas: concepto y clasificación. En: Endocrinología Reproductiva y Esterilidad. Patologías y diagnóstico. Protocolos ProSego. Madrid; The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86 (suppl 4): The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluationof amenorrhea. Fertil Steril 2008; 90 (suppl 3): Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risk related to polycictyc ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASR- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2004; 81: Herrero J, Cabero C, Valdés O. Amenorrea hipotalámica. En: García Velasco JA, editor. Cuadernos de Medicina Reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en Medicina Reproductiva 2009; 15(2). Adalia farma S.L. Madrid, España; 2009: Dra. Manrique / Dr. Fontes -20-

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22 1 2, Dra. Manrique / Dr. Fontes -22-