Seguridad y eficacia de desloratadina en el tratamiento de las enfermedades alérgicas

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1 REVIEW ARTICLE Drug Safety 2005; 28 (12): /05/ /$34.95/ Adis Data Information BV. All rights reserved. Seguridad y eficacia de desloratadina en el tratamiento de las enfermedades alérgicas William E. Berger Departamento de Pediatría, División de Alergia e Inmunología, Universidad de California, Irvine, California, EEUU Índice Resumen Enfermedades alérgicas Epidemiología Morbilidad Carga económica Inmunopatología Tratamiento Antihistamínicos (agonistas inversos de los receptores histamínicos H 1 ) Corticosteroides tópicos Otros tratamientos farmacológicos Desloratadina Efectos antihistamínicos y antiinflamatorios Eficacia clínica Rinitis alérgica Urticaria idiopática crónica Aspectos de calidad de vida Efectos descongestionantes Seguridad y tolerabilidad de desloratadina Seguridad para el SNC Seguridad cardiovascular Mejor perfil de interacciones farmacológicas y con alimentos Estudios poscomercialización: eficacia de desloratadina en el mundo real Conclusión Resumen Las enfermedades alérgicas son un problema cada vez mayor en todo el mundo. Se calcula que la rinitis alérgica, una respuesta inflamatoria a un alérgeno, afecta a millones de personas en EEUU, mientras que la urticaria idiopática crónica es un trastorno alérgico dermatológico que afecta al 0,1%-3% de la población de EEUU y Europa. Los objetivos principales del tratamiento de la rinitis alérgica son reducir los síntomas (que consisten, entre otros, en estornudos, rinorrea y congestión nasal), mejorar la calidad de vida y evitar las secuelas asociadas a la enfermedad, mientras que el objetivo del tratamiento de la urticaria idiopática crónica es conseguir un control rápido y prolongado de los síntomas. En términos cuantitati-

2 1102 Berger vos, la histamina es el mediador que está presente en mayor cantidad durante un episodio de alergia; por tanto, los antihistamínicos (denominados anteriormente antagonistas de los receptores histamínicos H 1 y ahora llamados agonistas inversos de los receptores histamínicos H 1 ) son un tratamiento de defensa de primera línea frente a la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica. Mientras que los antihistamínicos de primera generación pueden causar sedación y alteración cognitiva, los antihistamínicos de segunda generación producen menos sedación y menos efectos adversos de este tipo debido a su menor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. Desloratadina es uno de estos antihistamínicos de segunda generación y está indicada para el tratamiento de las enfermedades alérgicas, incluidas la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica. Se ha demostrado que es eficaz para tratar los síntomas asociados a las rinitis alérgicas estacional y perenne, como congestión nasal, y a la urticaria idiopática crónica. Como resultado, se ha demostrado que mejora la calidad de vida de los pacientes. Los perfiles de seguridad y eficacia de desloratadina están bien establecidos, y en análisis de estudios poscomercialización publicados se ha evaluado a > pacientes. Aunque los primeros antihistamínicos de segunda generación han causado efectos adversos cardiovasculares, se ha demostrado que desloratadina es segura y bien tolerada en una dosis nueve veces mayor que la recomendada. Además, se ha demostrado que no presenta interacciones con fármacos ni con alimentos administrados concomitantemente. En conjunto, los datos actuales indican que desloratadina es un tratamiento seguro y eficaz de las enfermedades alérgicas. El objetivo de esta revisión era realizar un análisis exhaustivo de los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de desloratadina en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica (tanto estacional como perenne) y la urticaria idiopática crónica. En primer lugar se hizo una búsqueda bibliográfica de referencias fundamentales sobre la caracterización preclínica de desloratadina y sobre la seguridad y la eficacia de este fármaco en estudios de provocación con alérgenos, ensayos clínicos y estudios de farmacovigilancia. Posteriormente, la búsqueda bibliográfica se amplió: se hizo una búsqueda en la base de datos de citas bibliográficas PubMed en internet de artículos publicados entre el 1 de enero de 1993 y el 4 de abril de 2005 utilizando las palabras clave desloratadine, loratadine y descarboethoxyloratadine para identificar todos los artículos sobre desloratadina, y utilizando combinaciones de los términos allergic rhinitis, seasonal allergic rhinitis, perennial allergic rhinitis, chronic idiopathic urticaria, H 1 -antihistamine, inhaled corticosteroids, leukotriene receptor antagonist, anti-ige antibody therapy, allergen immunotherapy y los nombres genéricos de otros antihistamínicos y corticosteroides para identificar artículos esenciales que contuvieran información sobre la prevalencia, la epidemiología, la carga económica, la inmunopatología y los tratamientos de la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica. Los artículos sobre desloratadina se seleccionaron basándose en la presencia de datos e información acerca del desarrollo, la seguridad y la eficacia del fármaco en la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica. Se incluyeron o se excluyeron otros artículos con el fin de proporcionar una visión general representativa y actualizada de los datos disponibles actualmente sobre las enfermedades y los fármacos alternativos. 1. Enfermedades alérgicas 1.1 Epidemiología La rinitis alérgica es un trastorno respiratorio muy importante que afecta al 10%-25% de la población mundial y cuya prevalencia está aumentando [1].

3 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1103 Además de producir síntomas molestos, la rinitis alérgica reduce la productividad laboral, el rendimiento cognitivo y la calidad de vida [2-4]. Se calcula que afecta a millones de personas en EEUU [2] (aproximadamente al 20% de los adultos y a > 40% de los niños), y la incidencia de las enfermedades alérgicas en la población infantil está aumentando a un ritmo alarmante [5]. La prevalencia estimada de la rinitis alérgica en adultos en Europa es aproximadamente del 23% [6]. La rinitis alérgica se clasifica en estacional o perenne, dependiendo del patrón de aparición de los síntomas [7]. Los síntomas de la rinitis alérgica estacional aparecen en la primavera y el otoño como respuesta a la exposición a alérgenos ambientales del exterior, como pólenes y mohos. En cambio, la rinitis alérgica perenne es un trastorno persistente que aparece durante todo el año. Entre los alérgenos perennes figuran ácaros del polvo y el pelo y la caspa de animales. Los síntomas de las rinitis alérgicas estacional y perenne pueden ser nasales o no nasales, pero habitualmente consisten en prurito nasal, estornudos, rinorrea y congestión nasal [8]. Otro trastorno alérgico es la urticaria crónica, que se denomina urticaria idiopática crónica cuando se desconoce el agente causal. La urticaria idiopática crónica es un trastorno alérgico dermatológico que afecta al 0,1%-3% de la población de EEUU y Europa y que representa casi el 75% de los casos de urticaria crónica [9-12]. Entre sus síntomas figuran habones y prurito, y la enfermedad puede tener un efecto muy negativo sobre la calidad de vida. Por ello, a menudo es una enfermedad discapacitante [9,11,13-15]. 1.2 Morbilidad La congestión y la obstrucción nasales crónicas son quizá los síntomas más problemáticos de la rinitis alérgica [7]. La congestión nasal nocturna puede causar alteración del sueño [16], lo cual puede producir irritabilidad y cansancio durante el día, falta de concentración, disminución de la productividad y una reducción global de la calidad de vida [17]. En un ensayo controlado se investigaron los efectos de la rinitis alérgica no tratada sobre el estado de alerta (es decir, la atención sostenida a lo largo del tiempo) y la función cognitiva en pacientes con rinitis alérgica inducida por la ambrosía [18]. Se realizó una serie exhaustiva de pruebas de rendimiento cognitivo en el período basal y después de la sensibilización con el alérgeno. En comparación con los pacientes asintomáticos, los pacientes con rinitis alérgica sintomática presentaron atención dividida, mayores tiempos de respuesta, menor memoria de trabajo y velocidad psicomotora, y menor capacidad de razonamiento y cálculo. La rinitis alérgica se asocia a complicaciones a largo plazo como sinusitis crónica, otitis media y asma [17]. Estudios epidemiológicos han revelado que hasta el 38% de los pacientes con rinitis alérgica tiene asma y que hasta el 78% de los pacientes con asma padece rinitis [17]. Los datos epidemiológicos indican que estas dos enfermedades tienen muchas características comunes [17] y varios estudios han indicado que pueden ser manifestaciones de la misma afección subyacente, pero todavía quedan muchas cuestiones sin resolver [19]. En los pacientes con urticaria idiopática crónica, el prurito nasal suele ser el síntoma más molesto [13] y se asocia a la fase tardía de la respuesta alérgica. Los habones pruriginosos y eritematosas observadas en los pacientes son un resultado de la fase temprana de la respuesta alérgica y principalmente se deben a la histamina [13]. La enfermedad puede causar alteración del sueño, cansancio, aislamiento social, pérdida de energía y alteraciones emocionales o sexuales [11,12]. 1.3 Carga económica Aunque la rinitis alérgica no suele ser una enfermedad grave, es la causa de un número considerable de visitas al médico [20]. Como consecuencia, la carga económica asociada a la rinitis alérgica es elevada; los costes fácilmente identificables, como los derivados de las visitas al médico, las pruebas de laboratorio y el tratamiento [21], representan más de millones US$ de los costes directos anuales totales de la rinitis alérgica en EEUU [20]. Esta cifra no incluye los costes del tratamiento de los trastornos médicos asociados (p. ej., el tratamiento antibiótico para la sinusitis crónica, los costes relacionados con el empeoramiento del asma) ni la gran repercusión

4 1104 Berger de la reducción de la productividad y de la abstinencia laboral o escolar (se estima que cada año se pierden 3,8 millones de días en EEUU) [22]. La prevalencia creciente de la rinitis alérgica provocará un aumento de esta carga económica. 1.4 Inmunopatología Está demostrado que la rinitis alérgica es una respuesta inflamatoria sistémica mediada por las IgE a un determinado alérgeno [23,24]. Esta respuesta inmunitaria es muy compleja, ya que en el proceso intervienen numerosos tipos de células, citocinas y mediadores inflamatorios. La cascada alérgica consiste en una serie de acontecimientos inmunitarios, a saber: (i) la fase temprana de la respuesta, consistente en la desgranulación de los mastocitos mediada por las IgE; (ii) la liberación posterior de mediadores formados previamente; y (iii) la síntesis rápida de leucotrienos y prostaglandinas. Durante la fase tardía de la respuesta, la liberación de citocinas por los mastocitos (p. ej., interleucina [IL]-4, IL-13) acelera el proceso inflamatorio al activar los eosinófilos y los basófilos. Las citocinas y las quimiocinas (p. ej. regulador de la activación de los linfocitos T expresados y secretados normalmente [RANTES], eotaxina) provocan el desplazamiento de los eosinófilos y basófilos al tejido activado por la alergia. La regulación al alza de las moléculas de adherencia (selectina P, molécula 1 de adherencia intercelular [ICAM-1]) facilita la migración de estás células a la mucosa, donde continúan liberando agentes y mediadores inflamatorios. Como cada fase de la cascada alérgica es única, los síntomas asociados a cada fase pueden variar (Figura 1). La fisiopatología de la urticaria idiopática crónica no está clara en un gran porcentaje de pacientes. Se ha identificado que en el 30%-50% de los pacientes la causa de la enfermedad es un trastorno autoinmunitario, y que estos pacientes tienen autoanticuerpos contra el receptor Fcε 1 o contra IgE que inducen la liberación de histamina [25,26]. Sin embargo, en el 50% restante de los pacientes la enfermedad es verdaderamente idiopática. A pesar de ello, la histamina es uno de los principales mediadores en todas las formas de urticaria. 1.5 Tratamiento Los objetivos principales del tratamiento de la rinitis alérgica son reducir los síntomas asociados a la enfermedad, mejorar la calidad de vida y evitar las complicaciones relacionadas. Se llevan a cabo pruebas cutáneas y análisis de IgE apropiados para identificar los alérgenos concretos responsables de los síntomas. Tras la identificación del alérgeno causal, las estrategias de tratamiento consisten en evitar el contacto con el alérgeno, inmunoterapia y farmacoterapia. Las estrategias se aplican de forma gradual; la intensidad de los síntomas y el momento de su aparición a menudo sirven de guía para elegir el tratamiento. Evitar el contacto con el alérgeno es una estrategia de tratamiento de primera línea, cuyo éxito depende del alérgeno específico involucrado y de las medidas prácticas adoptadas para evitar el contacto con el alérgeno [8]. Por desgracia, puede que se tarde un tiempo considerable en notar un efecto beneficioso significativo y ciertas estrategias de evitación no son prácticas para algunos pacientes. La farmacoterapia es habitualmente la siguiente estrategia que se utiliza para reducir la gravedad de la enfermedad; no obstante, debe considerarse el uso de la inmunoterapia al principio de la afección porque puede aliviar significativamente los síntomas y reducir la necesidad de tratamiento farmacológico [27]. El objetivo del tratamiento de la urticaria idiopática crónica es controlar rápidamente los síntomas durante un período prolongado, permitiendo así que los pacientes reanuden sus actividades sociales [11,12]. El tratamiento generalmente está dirigido a los síntomas individuales hasta que se establezca el diagnostico de urticaria idiopática crónica; en ese momento, los antihistamínicos son el tratamiento de elección [11,12,28-30] Antihistamínicos (agonistas inversos de los receptores histamínicos H 1 ) Los antihistamínicos orales, denominados anteriormente antagonistas histamínicos de los receptores H 1 y ahora llamados agonistas inversos de los receptores H 1 de la histamina, son un tratamiento farmacológico de primera línea de las enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica y la urticaria idio-

5 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1105 Mastocito con complejo alérgeno/ige Histamina Leucotrienos (p. ej., LTC 4 ) Prostaglandinas (p. ej., PGD 4 ) Factor activador de las plaquetas Triptasa Bradicinina Aumento de la permeabilidad vascular, vasodilatación, producción de moco, hiperrespuesta bronquial Respuesta inflamatoria en la fase temprana: estornudos prurito ocular, lagrimeo rinorrea congestión nasal Histamina Aumento de la activación de las células endoteliales Liberación de citocinas (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13, TNF-α, GM-CSF) Regulación al alza de las moléculas de adherencia de las células endoteliales (selectina P, selectina E, ICAM-1, VCAM) Liberación de quimiocinas (RANTES, eotaxina) Aumento de la adherencia, la quimiotaxis y la migración de los leucocitos Aumento de la migración y la infiltración de los eosinófilos, los basófilos, los linfocitos T y otras células a la mucosa nasal Respuesta inflamatoria en la fase tardía: inflamación nasal obstrucción nasal dificultad para respirar Proteína catiónica de los eosinófilos proteína básica principal citocinas y quimiocinas (p. ej., IL-3, IL-5, GM-CSF, eotaxina, RANTES) Fig. 1. La respuesta alérgica inflamatoria: mediadores inmunitarios específicos implicados en las reacciones de la fase temprana y la fase tardía y su asociación con los síntomas. GM-CSF = factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos; ICAM = molécula de adherencia intercelular; IL = interleucina; LTC 4 = leucotrieno C4; PGD 2 = prostaglandina D 2 ; RANTES = regulador de la activación de los linfocitos T expresados y secretados normalmente; TNF = factor de necrosis tumoral; VCAM = molécula de adherencia vascular celular. pática crónica. Los antihistamínicos habitualmente se dividen en sedantes o no sedantes [8,31]. Algunos antihistamínicos de venta sin receta y de primera generación (p. ej., clorfenamina [clorfeniramina], difenhidramina) alivian los síntomas de las enfermedades alérgicas, pero también pueden causar sedación, alteración cognitiva y efectos adversos anticolinérgicos [32]. Los antihistamínicos de segunda generación (p. ej., loratadina, desloratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, azelastina) son preferibles porque su tolerabilidad es mayor que la de los antihistamínicos sedantes. En general, estos fármacos no producen sedación, salvo cetirizina, que puede causar sedación leve [33], y en algunos estudios clínicos se ha demostrado que la incidencia de somnolencia depende de la dosis [34]. También se ha demostrado que azelastina es sedante cuando se administra por vía sistémica [35] ; no obstante, está disponible en una formulación intranasal que sólo produce sedación leve [36]. Los antihistamínicos de segunda generación producen menos sedación que los antihistamínicos de primera generación debido a su menor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica y ocupar los receptores H 1 en el SNC: el nivel de ocupación de dichos receptores oscila entre el 0% para fexofenadina y el 30% para cetirizina [37]. Estos fármacos son clínicamente eficaces para el tratamiento de los síntomas de las enfermedades alérgicas y su máxima eficacia se consigue cuando se administran de forma continua.

6 1106 Berger La eficacia clínica de los antihistamínicos más antiguos a menudo se ve ensombrecida por su perfil de acontecimientos adversos, tales como sedación y deterioro de la función cognitiva. En un análisis retrospectivo de casi trabajadores se observaron cambios en la productividad laboral asociados a los antihistamínicos que causan sedación [38]. En los 3 días siguientes a la toma de un antihistamínico sedante prescrito, la productividad de los trabajadores disminuyó un 8%, mientras que aumentó un 5% después de que empezaran a tomar un antihistamínico no sedante prescrito. Los antihistamínicos más antiguos también tienen efectos adversos anticolinérgicos, tales como sequedad de boca, sequedad ocular, estreñimiento y retención urinaria [31]. Estos efectos pueden ser especialmente problemáticos para los pacientes ancianos, los pacientes con hipertrofia prostática u obstrucción infravesical y los pacientes con presión intraocular elevada [31]. Las propiedades farmacológicas de los primeros antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol) se asociaban a efectos adversos cardiovasculares, como taquicardia y prolongación del intervalo QT corregido (QT c ), con subsiguiente torsades de pointes, una arritmia potencialmente mortal [31]. Los pacientes con disfunción hepática y los tratados fármacos que inhiben el metabolismo de los antihistamínicos (p. ej., antibióticos o antimicóticos macrólidos) son los que tenían mayor riesgo de experimentar esta complicación [39]. Con posterioridad, terfenadina y astemizol se retiraron del mercado estadounidense [40]. Los antihistamínicos de segunda generación, como loratadina, cetirizina y fexofenadina, no se asocian a una prolongación significativa del intervalo QT c [41]. Ensayos clínicos realizados con antihistamínicos no sedantes han demostrado que estos fármacos reducen rápidamente los síntomas de las rinitis alérgicas estacional y perenne, tales como rinorrea, estornudos y prurito nasal [34,36,37,42-57]. Los antihistamínicos actúan ejerciendo un agonismo inverso de los receptores H 1, al estabilizar la forma inactiva del receptor de forma dependiente del ligando [37]. Esto produce disminución de la permeabilidad capilar, reducción de la producción de moco, relajación del músculo liso y reducción de la vasodilatación, aliviando así los síntomas de la alergia [58]. Como clase, los nuevos antihistamínicos son eficaces para reducir la congestión nasal, que se considera el síntoma más molesto de la rinitis alérgica. En un ensayo doble ciego y cruzado se demostró que desloratadina y fexofenadina mejoran significativamente el flujo inspiratorio nasal máximo (PNIF) y la congestión nasal en comparación con placebo (p<0,05) [59], y un estudio realizado con levocetirizina en pacientes con rinitis alérgica estacional demostró que dicho fármaco mejora la obstrucción nasal [60]. Además, se ha demostrado que desloratadina, fexofenadina y levocetirizina son igual de eficaces para atenuar la respuesta a la provocación nasal con monofosfato de adenosina en pacientes con rinitis alérgica perenne, en cuanto al valor máximo y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la disminución porcentual del PNIF [46]. Estudios realizados con loratadina en la Cámara de Provocación de Viena (una unidad de exposición ambiental) han demostrado que este antihistamínico es significativamente más eficaz que placebo para reducir el síntoma de congestión nasal inducido por la exposición al polen de gramíneas en pacientes con rinitis alérgica estacional [61,62]. Por otra parte, un estudio de dosis únicas realizado en la Cámara de Provocación de Viena en el que se compararon cetirizina 10 mg y fexofenadina 120 mg demostró que ambos fármacos eran significativamente más eficaces que placebo para reducir el síntoma de congestión nasal en pacientes con rinitis alérgica estacional, aunque ninguno de ellos mejoró significativamente el flujo respiratorio nasal determinado mediante rinomanometría anterior activa [52]. Otros estudios realizados con fexofenadina también han demostrado que este fármaco tiene eficacia clínica para reducir la congestión nasal en pacientes con rinitis alérgica perenne [63] Sin embargo, un estudio de dosis únicas llevado a cabo en una unidad de exposición ambiental reveló que fexofenadina en dosis de mg reducía significativamente los estornudos, el prurito en la nariz, el paladar y la garganta, y el prurito, el lagrimeo y el enrojecimiento oculares en comparación con placebo, pero no tenía un efecto significativo sobre la rinorrea y la congestión nasal [51]. Las interacciones con otros fármacos y con alimentos pueden complicar el uso de algunos de los

7 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1107 nuevos antihistamínicos. Estas interacciones están habitualmente mediadas por el sistema bien conocido de enzimas del citocromo P450 (CYP) y por dos transportadores de fármacos activos menos conocidos: el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) y la glucoproteína P. Las acciones de estos sistemas de transporte de fármacos se han caracterizado bien para los tratamientos antineoplásicos e inmunosupresores, pero la investigación sobre su función en la distribución de los antihistamínicos acaba de comenzar. Muchos fármacos metabolizados por la CYP3A4 también se ven afectados por la glucoproteína P, la cual es un transportador dependiente del trifosfato de adenosina que puede facilitar la salida de fármacos de una célula frente a un gradiente de concentraciones [64]. La glucoproteína P está presente en numerosos tejidos, como las células del sistema inmunitario, los conductos biliares, el riñón, las glándulas suprarrenales y la pared intestinal, donde puede limitar la absorción de determinados fármacos. El OATP media la absorción de fármacos específicos en la luz intestinal [64]. Fexofenadina experimenta varias interacciones farmacológicas mediadas por el sistema CYP y el OATP [31,65]. Diversos estudios han demostrado que las interacciones con otros fármacos y con los alimentos reducen la biodisponibilidad de fexofenadina en dosis farmacológicamente relevantes. Los antiácidos que contienen aluminio y magnesio, administrados 15 minutos antes o después que fexofenadina 120 mg, redujeron la concentración máxima (C máx ) y el AUC de fexofenadina en un 40% [66]. Se ha demostrado que una dieta rica en sal reduce la biodisponibilidad de fexofenadina 180 mg en un 30% en comparación con una dieta baja en sal [67]. Los zumos de pomelo, naranja y manzana sin diluir redujeron la biodisponibilidad de fexofenadina 120 mg en un 70% [68]. Los antihistamínicos también son un tratamiento de primera línea para la urticaria idiopática crónica, y los nuevos antihistamínicos no sedantes, como desloratadina, fexofenadina, levocetirizina y mizolastina, representan el tratamiento de primera elección [14]. Estudios clínicos han demostrado que estos fármacos son muy eficaces para reducir e inhibir los habones, el eritema y el picor, controlar el prurito y, en consecuencia, mejorar la calidad de vida de los pacientes con urticaria idiopática crónica [11-13,28,29,69-72]. Los antihistamínicos sedantes más antiguos pueden ser útiles en los pacientes con alteraciones del sueño causadas por los síntomas de la urticaria idiopática crónica [14] Corticosteroides tópicos Los corticosteroides tópicos se utilizan para tratar los síntomas de los pacientes con rinitis alérgica y son el tratamiento de primera línea recomendado para la rinitis alérgica moderada a grave [8,45]. Estos fármacos tienen propiedades antiinflamatorias potentes, tales como inhibición de la producción de citocinas y quimiocinas y de la infiltración celular en la mucosa nasal [73]. Se cree que estas propiedades contribuyen a la eficacia de los corticosteroides para reducir la congestión nasal, la rinorrea, el prurito y los estornudos. De hecho, la opinión generalizada es que los corticosteroides son más eficaces que los antihistamínicos [73,74], especialmente para reducir la obstrucción nasal [75,76]. Su máxima eficacia se consigue si su administración se inicia varios días antes de la exposición al alérgeno. Además, para alcanzar su eficacia máxima puede ser necesario utilizarlos de forma más regular en lugar de a demanda [77]. Sin embargo, en un estudio en el que se comparó propionato de fluticasona con loratadina para el tratamiento a demanda en pacientes con rinitis alérgica estacional se observó que el corticosteroide era más eficaz [78]. Como los corticosteroides sirven para tratar no sólo las reacciones en la fase temprana sino también las reacciones en la fase tardía, el máximo alivio de los síntomas con el tratamiento intranasal con corticosteroides se suele alcanzar varios días después de la administración de la dosis inicial. Si la nariz está muy congestionada, puede que el fármaco no llegue fácilmente a la mucosa, y en estos casos es recomendable utilizar un descongestionante tópico [8] Otros tratamientos farmacológicos El cromoglicato sódico es un estabilizador de los mastocitos que evita la liberación de mediadores inflamatorios implicados en la respuesta alérgica. Es menos eficaz que los antihistamínicos y los corticosteroides tópicos, y el cumplimiento terapéutico del

8 1108 Berger paciente puede ser un problema por la necesidad de administrar varias dosis diarias [8]. La máxima eficacia del cromoglicato sódico se consigue si su administración se inicia varias semanas antes de la exposición al alérgeno y luego se usa regularmente. Estudios realizados con antagonistas de los receptores de los leucotrienos también han indicado que esta clase de fármacos es eficaz para el tratamiento de las enfermedades alérgicas [79]. Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos, como montelukast, se prescriben habitualmente para el tratamiento del asma. Varios estudios extensos controlados con placebo han demostrado que montelukast, solo o en combinación con loratadina, mejora significativamente los síntomas nasales diurnos y nocturnos, los síntomas oculares, la puntuación total de síntomas (PTS) y la calidad de vida en los pacientes con rinitis alérgica; su eficacia en monoterapia fue similar a la de loratadina en estos estudios [80-82]. Los datos de un modelo de provocación nasal también han demostrado que la eficacia in vivo del antihistamínico fexofenadina y de montelukast es similar [83]. Además, un estudio realizado con desloratadina y montelukast en pacientes con rinitis alérgica estacional y asma demostró que ambos fármacos mejoraban significativamente y en una magnitud similar los síntomas de asma y reducían significativamente y en una magnitud parecida el uso de agonistas β 2 -adrenérgicos [84]. El tratamiento con el anticuerpo anti-ige omalizumab, un anticuerpo monoclonal murino humanizado recombinante, es otra estrategia prometedora para el tratamiento de la rinitis alérgica, ya que se ha demostrado que reduce las puntuaciones de síntomas nasales en pacientes con rinitis alérgica estacional inducida por la ambrosía [85] y en pacientes con rinitis alérgica perenne [86]. Omalizumab actúa reduciendo la concentración de IgE circulante y la expresión de los receptores Fcε 1 en los mastocitos y los basófilos; se ha demostrado que las reducciones de las IgE inducidas por omalizumab se correlacionan con una mejoría de los síntomas [87-89]. La inmunoterapia con alérgenos es otra estrategia para el tratamiento de la rinitis alérgica. El tratamiento actúa reduciendo las concentraciones de IgE circulantes; potencia las respuestas inmunitarias del paciente, desensibilizando así al paciente al alérgeno y evitando que aumenten las concentraciones de IgE [45,90]. Se ha demostrado que la inmunoterapia es eficaz para la alergia inducida por el polen de gramíneas y que la vacunación con alérgenos y moléculas híbridas obtenidos mediante ingeniería genética evita la progresión de las enfermedades alérgicas [91,93]. 2. Desloratadina Desloratadina es un nuevo agonista inverso de los receptores histamínicos H 1 no sedante y de acción prolongada que es el metabolito activo principal de loratadina [58]. Desloratadina sufre un metabolismo de primer paso menos extenso que loratadina y su semivida de eliminación media es de 27 horas [94], en comparación con horas para loratadina [95]. Está indicada para el alivio de los síntomas nasales y no nasales de las rinitis alérgicas estacional y perenne y para el alivio de los síntomas asociados a la urticaria idiopática crónica [58]. Está aprobada en EEUU para su uso en niños con rinitis alérgica perenne y urticaria idiopática crónica a partir de los 6 meses de edad y con rinitis alérgica estacional a partir de los 2 años de edad. La posología habitual recomendada en adultos es de 5 mg administrados una vez al día; en los niños de 6 a 11 años, 1 a 5 años y 6 a 11 meses las dosis son de 2,5 mg, 1,25 mg y 1,0 mg, respectivamente (todas administradas una vez al día). En el programa de desarrollo clínico de desloratadina se incluyó a > pacientes de entre 12 y 75 años con enfermedades alérgicas [94] y los análisis de los estudios de poscomercialización publicados han demostrado la seguridad y la eficacia de desloratadina en unos pacientes más [96,97]. 2.1 Efectos antihistamínicos y antiinflamatorios Estudios in vitro han demostrado que desloratadina es un agonista inverso potente de los receptores H 1 periféricos con mayor afinidad por los receptores H 1 que otros fármacos de segunda generación [98-100]. Estudios de unión de radioligandos a receptores han demostrado que desloratadina es 15 a

9 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia veces más potente que loratadina y que terfenadina [98] y que tiene una afinidad por los receptores H 1 50 a 194 veces mayor que cetirizina, loratadina y fexofenadina [99]. Además, desloratadina no se une a los receptores de la dopamina, la bradicinina o el GABA, lo que demuestra que su especificidad por los receptores H 1 es elevada. En conjunto, estos estudios indican que el hecho de que desloratadina tenga mayor especificidad por los receptores H 1 que los antihistamínicos más antiguos, que causan alteraciones del SNC, puede reducir su potencial de efectos adversos [99]. Estudios in vitro han demostrado que desloratadina, al igual que todos los antagonistas de los receptores H 1, posee propiedades antiinflamatorias que inhiben varios mediadores asociados a las respuestas alérgicas en la fase temprana y la fase tardía. Kleine- Tebbe y colaboradores [101] comunicaron que desloratadina producía una inhibición dosis-dependiente de la liberación inducida por las IgE y por moléculas distintas de las IgE de histamina leucocitaria por los mastocitos y los basófilos. Se ha demostrado que desloratadina inhibe la liberación mediada por las IgE de triptasa, leucotrieno C 4 (LTC 4 ) y prostaglandina D 2 por los mastocitos y los basófilos [102]. También se ha demostrado que los agonistas inversos de los receptores H 1 regulan a la baja factores de transcripción activados por los receptores H 1, como el factor nuclear κb (NF-κB), que se considera que desempeñan una función importante en los procesos inflamatorios [103]. La inhibición de los mediadores de la fase tardía de la cascada alérgica reduce posteriormente la secreción de mucina y la congestión nasal [104,105]. Desloratadina inhibió la liberación de citocinas, quimiocinas y moléculas de adherencia asociadas a la respuesta de la fase tardía. Schroeder y colaboradores [106] comunicaron que el tratamiento previo de preparaciones enriquecidas en basófilos con desloratadina inhibía significativamente la secreción de IL-4 e IL-13 inducida por anti-ige, así como la liberación de histamina y la producción de LTC 4. Asimismo, desloratadina inhibió de forma dosis-dependiente la producción de IL-6 e IL-8 por células endoteliales de la vena umbilical humana tratadas con histamina [107] y por mastocitos y basófilos humanos estimulados con miristato acetato de forbol o ionóforo de calcio [108]. Desloratadina redujo la liberación de IL-3, IL-6, factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa y factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos en una magnitud similar que dexametasona pero mayor que cetirizina [109]. Además, desloratadina redujo la liberación inducida por el TNF-alfa de la quimiocina RANTES por células epiteliales de pólipos nasales [110] e inhibió la regulación al alza de las moléculas de adherencia ICAM-1 y selectina P [107,111]. La capacidad de desloratadina para ejercer sus efectos antiinflamatorios y antialérgicos en las fases temprana y tardía de la respuesta alérgica podría contribuir a su eficacia en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Hasta ahora, la supuesta actividad de antiinflamatoria de desloratadina no se ha demostrado totalmente in vivo en pacientes con rinitis alérgica. Desloratadina tiene una semivida larga (~ 27 horas), lo que permite administrarla una vez al día y consigue un alivio de los síntomas durante las 24 horas del día [42,53,112]. Se observó una reducción significativamente mayor de la puntuación total de síntomas instantáneos con respecto al valor basal 24 horas después de la administración de la primera dosis de desloratadina que de placebo en estudios realizados en pacientes con rinitis alérgicas estacional y perenne, la cual se mantuvo durante todo el período de los estudios [42,112]. Desloratadina también tiene un inicio rápido de acción; el fármaco produce un efecto antihistamínico 1 hora después de su administración en habones cutáneos humanos tratados con histamina [94]. En estudios realizados por Horak y cols. en la Cámara de Provocación de Viena [61], los pacientes tratados con desloratadina experimentaron una reducción significativa de los síntomas en comparación con los que recibieron placebo 30 minutos después de la exposición al alérgeno. En un estudio llevado a cabo por Day y cols. [49] en pacientes con rinitis alérgica estacional en una unidad de exposición ambiental, el inicio de la acción de desloratadina se observó a las 3 horas. La edad, la raza o el sexo del paciente no influyen significativamente en el perfil farmacocinético de desloratadina [113,114], lo que indica que la dosis necesaria es la misma para todas las personas, lo cual puede simplificar las prácticas

10 1110 Berger de prescripción de los médicos. No obstante, hay que reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática o renal. Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas de desloratadina son más altas en los pacientes con insuficiencia renal que en los pacientes con función renal normal. También se ha observado que el AUC de desloratadina es 2,4 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática que en los pacientes con función hepática normal y que la semivida de eliminación media también es mayor [94]. 2.2 Eficacia clínica Rinitis alérgica Estudios clínicos han demostrado que dosis de 5 a 20 mg de desloratadina administradas una vez al día son igual de eficaces y seguras en pacientes con rinitis alérgica estacional [53]. La dosis de 5 mg una vez al día redujo de forma rápida y eficaz los síntomas nasales y no nasales durante las estaciones de alergia de la primavera y el otoño [42]. Se observaron reducciones de las puntuaciones totales de los síntomas observados durante un período y los síntomas instantáneos ya en el día 2 del tratamiento, las cuales se mantuvieron durante todo el tratamiento. Recientemente, el grupo del Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) de la OMS ha elaborado una serie de directrices en las que se describe la relación existente la rinitis alérgica y el asma; estas directrices indican que el tratamiento óptimo debería ser eficaz en los síntomas de las vías respiratorias superiores e inferiores [115]. De hecho, se ha demostrado que desloratadina es eficaz para aliviar los síntomas que afectan a estas dos zonas. Berger y colaboradores [116] evaluaron la eficacia de desloratadina 5 mg administrada una vez al día en un ensayo doble ciego y controlado con placebo de 4 semanas de duración en 331 pacientes con asma leve, rinitis alérgica estacional y congestión nasal. Se observaron mejorías de las PTS nasales y no nasales de la rinitis alérgica estacional y los efectos pulmonares fueron evidentes, ya que las PTS del asma mejoraron y el uso de broncodilatadores inhalados de rescate disminuyó tras la administración de desloratadina. Por otra parte, diversos estudios han demostrado que desloratadina y varios antihistamínicos de segunda generación tienen una eficacia similar en la rinitis alérgica perenne y el asma [46,117]. No obstante, hay que recordar que desloratadina no está indicada para el alivio de los síntomas asmáticos. Se han realizado menos estudios clínicos sobre la eficacia de los antihistamínicos en pacientes con rinitis alérgica perenne que en pacientes con rinitis alérgica estacional. Los resultados obtenidos por dos grupos de investigadores independientes han demostrado que desloratadina es eficaz en los pacientes con rinitis alérgica perenne [112,118]. Simons y colaboradores [112] comunicaron que desloratadina reducía significativamente la puntuación total de síntomas asociados a la rinitis alérgica perenne, así como los síntomas nasales, tales como rinorrea, prurito nasal, estornudos y goteo posnasal, en comparación con placebo. El alivio de los síntomas se observó ya después de la administración de la primera dosis de desloratadina; los acontecimientos adversos fueron similares en los pacientes tratados con desloratadina y con placebo. Otro estudio confirmó y amplió los resultados del grupo anterior al proporcionar mediciones subjetivas y objetivas (es decir, el PNIF), lo que demuestra que desloratadina es eficaz en los pacientes con rinitis alérgica perenne [118]. En conjunto, los resultados del estudio demostraron que desloratadina es un tratamiento eficaz y seguro para reducir los síntomas nasales y no nasales asociados a esta enfermedad crónica Urticaria idiopática crónica Se ha demostrado que desloratadina es eficaz en los pacientes con urticaria idiopática crónica. En ensayos clínicos, desloratadina redujo significativamente la intensidad del prurito, el número y el tamaño de los habones, y la frecuencia de las alteraciones del sueño asociadas a la urticaria idiopática crónica [12,13,29,72]. En un estudio doble ciego y controlado con placebo en el que se evaluaron los efectos del tratamiento con desloratadina 5 mg administrada una vez al día durante un máximo de 6 semanas en 190 pacientes con urticaria idiopática crónica, el tratamiento con desloratadina disminuyó las puntuaciones de prurito en un 74% a las 6 semanas con respecto al valor basal, en comparación con una reducción

11 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1111 del 48,7% en el grupo placebo; la primera dosis de desloratadina también tuvo un efecto significativo, ya que el prurito, el número de habones y el tamaño del habón más grande disminuyeron un 35%-45% con respecto al período basal y la PTS disminuyó un 41,6%, en comparación con una reducción del 10,6% en el grupo placebo [13,29]. En otro ensayo doble ciego y controlado con placebo de desloratadina 5 mg administrada una vez al día, el fármaco también mejoró significativamente la PTS, el prurito, el número de habones y el tamaño del habón más grande en comparación con placebo. El estado global de la urticaria idiopática crónica mejoró significativamente con desloratadina, y las alteraciones del sueño disminuyeron. Se observaron mejoras significativas ya en las primeras 24 horas de tratamiento, las cuales se mantuvieron durante todo el estudio [72]. Por otra parte, en un estudio abierto de 4 semanas de duración realizado con desloratadina en pacientes con urticaria idiopática crónica, los síntomas de la urticaria idiopática crónica habían desaparecido totalmente en un 50% de los pacientes al final del estudio, y el 71,7% de los pacientes no presentó prurito vespertino, en comparación con el 12,9% de los pacientes en el período basal [13]. En varios estudios clínicos también se ha observado que desloratadina, sola o en combinación con otros antihistamínicos, tiene actividad durante 24 horas en los habones, el eritema y el prurito cutáneo inducidos por la histamina [69-71]. Por último, otros estudios clínicos han demostrado que desloratadina en combinación con montelukast es muy eficaz como tratamiento de la urticaria idiopática crónica [11,28], y Nettis y cols. [11] observaron que la pauta de combinación mejoraba significativamente más los síntomas y la calidad de vida de los pacientes que desloratadina sola Aspectos de calidad de vida El tratamiento con desloratadina ha mejorado la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica y urticaria crónica o urticaria idiopática crónica. Esta mejora de la calidad de vida se debe a las disminuciones de la intensidad de los síntomas y también a las reducciones de los acontecimientos adversos en comparación con otros tratamientos. En un estudio aleatorizado y doble ciego efectuado con desloratadina y budesonida en pacientes con rinitis alérgica estacional, Bhatia y cols. [76] demostraron que ambos tratamientos producían un aumento significativo del PNIF en comparación con el valor basal y reducciones clínicamente significativas de las puntuaciones de los dominios individuales y de la puntuación total del Cuestionario de calidad de vida para la rinoconjuntivitis. En la urticaria crónica, desloratadina sola y en combinación con montelukast mejoró la calidad de vida de los pacientes, la cual se valoró utilizando un cuestionario de calidad de vida derivado del Índice de calidad de vida en dermatología [11]. Asimismo, dos encuestas realizadas por Glass y Harper [119,120] han mostrado que la satisfacción de los pacientes con su tratamiento antialérgico es, como media, mayor tras el cambio de loratadina, cetirizina o fexofenadina por desloratadina. 2.3 Efectos descongestionantes El alivio de la congestión nasal es un elemento importante del tratamiento de la rinitis alérgica debido a su asociación con los ronquidos y con la alteración de la respiración durante el sueño [16] ; estos dos síntomas pueden afectar negativamente a la realización de las actividades habituales durante el día. Los nuevos antihistamínicos no sedantes son generalmente eficaces para reducir los síntomas de congestión nasal [36,37,44,46,49,52,59,63,116,121] y pueden utilizarse en combinación con un descongestionante nasal para aliviar más dichos síntomas [54, ]. Desloratadina ejerce varias acciones antiinflamatorias que afectan a la fisiopatología de la congestión nasal, y en varios ensayos clínicos se ha demostrado que reduce significativamente la congestión nasal [61,62,112,118, ]. En un ensayo doble ciego y controlado con placebo, 346 pacientes con antecedentes de rinitis alérgica intermitente y síntomas de congestión nasal en el período basal recibieron desloratadina 5 mg una vez al día durante 2 semanas [125]. En el período basal, la mayoría de los pacientes tenía síntomas de congestión u obstrucción nasales moderadamente intensos. Durante el período de tratamiento de 2 semanas, desloratadina redujo significativamente las puntuaciones medias de congestión nasal matutina y vespertina en comparación con placebo (p < 0,05). Las puntua-

12 1112 Berger ciones de congestión nasal descendieron significativamente tras la administración de la primera dosis de desloratadina, según la puntuación de congestión nasal instantánea matutina el día 2; las reducciones se mantuvieron durante las 2 semanas del estudio. Además, las puntuaciones de otros síntomas nasales y no nasales y la PTS también disminuyeron significativamente con respecto a las basales durante las 2 semanas del estudio. Horak y colaboradores [126] comunicaron los efectos de desloratadina en mediciones objetivas y subjetivas del flujo respiratorio nasal y los síntomas de la rinitis alérgica estacional en pacientes expuestos al polen de gramíneas en la Cámara de Provocación de Viena. En este ensayo abierto, 28 pacientes recibieron desloratadina 5 mg durante 3 días tras la provocación con un alérgeno el día 1. Los pacientes experimentaron con rapidez una resolución significativa de la congestión o la obstrucción nasales el día 1. En el día 4, entre 21 y 24 horas después de haber recibido la última dosis de desloratadina, se sometió a los pacientes a una segunda provocación con el alérgeno. Las puntuaciones medias de obstrucción nasal fueron bajas o indicaron que la obstrucción nasal era leve durante 2 horas, lo que indica que los efectos descongestionantes de desloratadina se mantuvieron durante 24 horas. En tres estudios doble ciego y controlados con placebo independientes [127], la administración de dosis únicas de 5 mg de desloratadina produjo una resolución significativa de la obstrucción nasal y redujo la puntuación de obstrucción nasal con respecto al valor basal en un 20% a casi el 40% (p 0,02 frente a placebo). En otro estudio doble ciego, cruzado y controlado con placebo, el tratamiento previo con 5 mg diarios de desloratadina durante 7 días produjo reducciones significativamente menores del flujo respiratorio nasal que placebo tras la exposición a un alérgeno durante 6 horas en la Cámara de Provocación de Viena [61]. Desloratadina también se asoció a puntuaciones significativamente menores de la intensidad del síntoma de congestión nasal, volúmenes menores de secreciones nasales y menos síntomas de rinitis alérgica estacional que placebo. Las puntuaciones totales de síntomas nasales y no nasales de la rinitis alérgica estacional descendieron significativamente. 2.4 Seguridad y tolerabilidad de desloratadina En estudios clínicos sobre el tratamiento de la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica, desloratadina presentó un perfil de acontecimientos adversos similar al de placebo [11,13,28,29,42,53,72,84,112,116,125]. La mayoría de los acontecimientos adversos fue de intensidad leve o moderada y su frecuencia fue similar en los pacientes tratados con desloratadina y en los que recibieron placebo. Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia consistieron en cefalea, sequedad de boca, somnolencia y acontecimientos digestivos. El número de pacientes que se retiraron del estudio por acontecimientos adversos fue muy bajo. En estudios pediátricos se obtuvieron resultados similares [128] y la FDA de EEUU llegó a la conclusión de que no había aspectos nuevos de seguridad sobre el uso de desloratadina en la población infantil tras revisar los acontecimientos adversos registrados después de 1 año de tratamiento exclusivo con desloratadina [129]. En un estudio poscomercialización extenso, el 99% de los pacientes y de los médicos consideró que la tolerabilidad y la seguridad de desloratadina eran excelentes, buenas o moderadas [96] Seguridad para el SNC La alteración de la función del SNC tras la administración de antihistamínicos de primera generación puede producir sedación y deterioro importante de la función cognitiva [33,130]. Por ejemplo, se ha demostrado que estos fármacos afectan significativamente a la capacidad para conducir vehículos [131]. Por tanto, es mejor tratar la rinitis alérgica con antihistamínicos de segunda generación que afectan menos al SNC; algunos de estos fármacos pueden causar diferentes grados de somnolencia o alteración cognitiva, especialmente si se administran en dosis mayores de las recomendadas [132]. Análisis in vitro e in vivo han demostrado que desloratadina no causa efectos en el SNC, ni siquiera en dosis mayores de las recomendadas [133]. Estos resultados se han confirmado en estudios clínicos. En dos estudios cruzados controlados con placebo se administró una dosis única de 7,5 mg de desloratadina, 50 mg de difenhidramina o placebo

13 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1113 a un total de 44 voluntarios sanos [134] ; los criterios primarios de valoración fueron los efectos de los tratamientos en la somnolencia y el rendimiento psicomotor durante el día. Para determinar los efectos de los tratamientos se utilizaron la Prueba de mantenimiento de la vigilia (Maintenance of Wakefulness Test, MWT), con la que se determina el tiempo mínimo transcurrido hasta alcanzar el estadio 1 o sueño de movimientos oculares rápidos (REM) cuando el sujeto está intentando mantenerse despierto, y la Prueba de latencias múltiples del sueño (Multiple Sleep Latency Test, MSLT), con la que se evalúa la presencia y la intensidad de la somnolencia diurna y el tiempo transcurrido hasta que el paciente se queda dormido. Las variaciones medias de las puntuaciones de la MWT y la MSLT con respecto a los valores basales fueron similares con desloratadina y con placebo. En cambio, difenhidramina alteró significativamente el rendimiento psicomotor e incrementó la somnolencia diurna en comparación con placebo y con desloratadina. En otro estudio cruzado controlado con placebo, en el que se utilizó prometazina 25 mg como control activo, se investigaron los efectos de desloratadina 5 mg sobre el rendimiento psicomotor, los períodos de latencia del sueño diurnos, la somnolencia subjetiva y la memoria en nueve voluntarios [135]. Las evaluaciones se hicieron 1 hora antes de la administración de la dosis y 0,5-8 horas después. Mientras que prometazina afectó negativamente a la capacidad de seguimiento, el tiempo de reacción a una tarea de elección, la sustitución de dígitos por símbolos y la atención, e incrementó la somnolencia subjetiva y el cansancio, desloratadina no produjo efectos adversos sobre el rendimiento psicomotor, los períodos de latencia del sueño diurnos y la somnolencia subjetiva [135]. Por otra parte, Wilken y cols. [136] compararon los efectos de 50 mg de difenhidramina y 5 mg de desloratadina sobre el estado de alerta y la función cognitiva en pacientes con rinitis alérgica inducida por la ambrosía. Se evaluó a los pacientes utilizando una serie de pruebas neuropsicológicas antes el tratamiento y 90 minutos después de la administración de la dosis. Se observó que desloratadina mejoraba los síntomas de la rinitis alérgica sin afectar adversamente al rendimiento psicomotor, mientras que difenhidramina mejoraba los síntomas pero producía reducciones significativas del estado de alerta y de la función cognitiva e incrementaba significativamente la somnolencia. Como los efectos sobre el SNC pueden alterar la capacidad de un paciente de conducir un vehículo, en varios estudios se han investigado los efectos de desloratadina sobre el rendimiento al conducir y pilotar. Vuurman y colaboradores [137] comunicaron los resultados de un estudio doble ciego y cruzado sobre la capacidad para conducir en 18 voluntarios sanos que recibieron dosis únicas de 5 mg de desloratadina, 50 mg de difenhidramina o placebo, con un período de lavado de al menos 5 días entre un tratamiento y otro. En una prueba de 90 minutos que empezó 2 horas después de la administración de la dosis no se observó un aumento significativo de las oscilaciones durante la conducción con desloratadina en comparación con placebo. En cambio, difenhidramina incrementó significativamente las oscilaciones durante la conducción en comparación con desloratadina y con placebo. El tiempo de reacción de frenado fue significativamente más rápido tras el tratamiento con desloratadina que tras el tratamiento con placebo o con difenhidramina. Los efectos sobre la capacidad para pilotar en condiciones simuladas en una cabina presurizada se evaluaron en un estudio doble ciego y cruzado en 21 varones sanos que recibieron también una dosis única de 5 mg de desloratadina, 50 mg de difenhidramina o placebo [138]. Hubo un período de lavado de al menos 7 días entre un tratamiento y otro y se evaluó a los pacientes durante 6 horas después de la administración de los fármacos. Desloratadina no causó ningún cambio significativo en comparación con placebo en la capacidad de seguimiento, el estado de alerta, mediciones de realización de labores complejas o la somnolencia. Al igual que en el estudio anterior, difenhidramina causó una alteración significativa al reducir la capacidad de seguimiento de los acontecimientos y los parámetros de gestión de recursos y al incrementar la somnolencia. El alcohol puede afectar al rendimiento psicomotor, especialmente cuando se toma con antihistamínicos que causan sedación. Sin embargo, desloratadina no potencia la alteración del rendimiento

14 1114 Berger psicomotor inducida por el alcohol, ni siquiera en una dosis más alta que la recomendada [139]. En un estudio cruzado y controlado con placebo de 25 voluntarios sanos, los que tomaron alcohol experimentaron aumentos significativos de la somnolencia y del tiempo de reacción y una reducción significativa del número de sustituciones en una prueba de sustituciones de dígitos por símbolos en comparación con los que no tomaron alcohol [139]. Sin embargo, las mediciones del rendimiento psicomotor no fueron significativamente diferentes tras la administración de una dosis única de 7,5 mg de desloratadina o de placebo con independencia del consumo o no de alcohol Seguridad cardiovascular Estudios preclínicos y clínicos han demostrado que desloratadina, al igual que otros antihistamínicos nuevos de segunda generación, no causa toxicidad cardiovascular. A diferencia de terfenadina y quinidina, desloratadina en concentraciones de hasta 10 µmol/l no afecta al canal de K+ cardíaco codificado por el gen relacionado con el éter a go-go humano (HERG) expresado en ovocitos de Xenopus [133]. El bloqueo de este canal de potasio en los seres humanos se asocia a prolongación del intervalo QT c, torsades de pointes y muerte súbita de origen cardíaco [140]. Además, estudios realizados en animales de laboratorio han demostrado que desloratadina no afecta sensiblemente a la presión arterial, la frecuencia cardíaca o parámetros ECG, como los intervalos QRS y QT c [133]. Incluso en concentraciones muy altas, desloratadina no ocasiona acontecimientos adversos cardiovasculares. En un estudio doble ciego, cruzado y controlado con placebo se administró desloratadina en una dosis de 45 mg (nueve veces superior a la dosis recomendada) a 24 voluntarios sanos durante 10 días, y luego hubo un período de lavado de 14 días antes del cruce [141]. Se realizaron ECG seriados en el período basal y durante todo el estudio. Tras 10 días de administración de desloratadina en dosis alta no se observaron diferencias clínicamente relevantes en los parámetros cardiovasculares ni prolongación del intervalo QT c con respecto a los valores basales. 2.5 Mejor perfil de interacciones farmacológicas y con alimentos Desloratadina no presenta interacciones con fármacos ni con alimentos administrados simultáneamente. En estudios clínicos se ha examinado la administración simultánea de desloratadina con varios inhibidores conocidos del sistema CYP, el sistema enzimático que metaboliza desloratadina. En un estudio realizado en 36 voluntarios sanos, desloratadina se administró en una dosis de 5 mg una vez al día sola o en combinación con cimetidina (un inhibidor de la CYP3A4, la 2D6, la 1A2 y la 2C19) cada 12 horas [142]. En el estado equilibrio no se observaron cambios clínicamente relevantes de los valores medios del AUC 24 y la C máx de desloratadina o de 3-OH desloratadina (el metabolito principal de desloratadina) con la combinación en comparación con desloratadina sola. Además, no se observaron cambios clínicamente relevantes en el ECG. La administración de 7,5 mg de desloratadina una vez al día junto con los inhibidores de la CYP3A4 ketoconazol o eritromicina en dos estudios independientes también confirmó que la administración simultánea de estos fármacos no produce alteraciones clínicamente relevantes en el ECG ni en los parámetros farmacocinéticos [143,144]. Análisis in vitro indican que ni desloratadina ni 3-OH desloratadina son inhibidores de otros fármacos metabolizados por las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del CYP [145]. Estudios in vitro han demostrado que desloratadina no es un inhibidor ni un sustrato importante de la glucoproteína P [146,147]. Estas observaciones se confirmaron en estudios clínicos de interacciones realizados con desloratadina. La administración simultánea de desloratadina y azitromicina no produjo modificaciones clínicamente relevantes de los valores del AUC o la C máx ni en los parámetros del ECG [65]. Además, desloratadina no interacciona con los alimentos [148,149]. Gupta y colaboradores [148] comunicaron que en un estudio abierto, cruzado y de dosis única realizado en 18 voluntarios sanos que recibieron desloratadina 7,5 mg de desloratadina en condiciones de ayuno y de consumo de alimentos, los perfiles de concentración plasmática-tiempo y la biodisponibilidad relativa de desloratadina fueron

15 Seguridad y eficacia de desloratadina en la alergia 1115 similares en ambas condiciones. La administración de una comida rica en grasas no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de desloratadina, lo que indica que este fármaco puede tomarse con o sin alimentos [148]. Además, la administración junto con zumo de pomelo, un inhibidor conocido de la CYP3A4 y el OATP, no alteró la absorción ni la biodisponibilidad de desloratadina en dosis de 5 mg [149]. Los resultados de estos estudios indican que desloratadina no tiende a presentar interacciones farmacológicas ni con alimentos. Por este motivo, los médicos pueden prescribir desloratadina con la confianza de que su biodisponibilidad no se verá alterada por cambios en la dieta o en el tratamiento farmacológico. 2.6 Estudios poscomercialización: eficacia de desloratadina en el mundo real Los estudios de farmacovigilancia brindan la oportunidad de evaluar un fármaco en un ámbito de práctica clínica del mundo real. En estos estudios se utilizan mediciones objetivas y subjetivas para evaluar la seguridad y la eficacia y para confirmar los resultados obtenidos en los ensayos clínicos controlados. Bachert y colaboradores [96] comunicaron los resultados de un estudio abierto de farmacovigilancia realizado en pacientes en Alemania. Médicos generales o alergólogos trataron a pacientes con síntomas de rinitis alérgica estacional. Los pacientes y los médicos cumplimentaron los cuestionarios del estudio en el momento de la inclusión de los pacientes y al final del tratamiento, cuya duración media fue de 38 días. Los pacientes evaluaron sus síntomas nasales (congestión nasal, moqueo, estornudos/prurito), oculares (lagrimeo, sensación de escozor/prurito, enrojecimiento), de asma (sibilancias, disnea, rigidez torácica, tos) y dérmicos (prurito, habones/pústulas, sequedad). Se observaron reducciones significativas de entre el 72% y el 81% con respecto al período basal de los síntomas nasales, oculares y dérmicos, y también de la PTS. Antes del tratamiento, el 67% de los pacientes tenía síntomas moderados o intensos de congestión nasal; sin embargo, tras el tratamiento con desloratadina este porcentaje se redujo al 6%. El porcentaje de pacientes que no presentó congestión nasal aumentó del 14% al 55% (p = 0,0001). Aproximadamente el 93% de los pacientes consideró que sus síntomas de congestión, rinorrea o prurito/estornudos tras el tratamiento eran nulos o leves. Más de pacientes tenían al menos un síntoma de asma en el período basal y el tratamiento con desloratadina redujo significativamente la PTS media del asma (p = 0,0001). La necesidad de fármacos para el asma disminuyó en el 51% de estos pacientes. En conjunto, el 91% de los pacientes y el 93% de los médicos consideraron que la eficacia global del tratamiento con desloratadina era buena o excelente. Además, el 98,9% de los médicos y el 98,5% de los pacientes consideraron que la seguridad y la tolerabilidad globales de desloratadina eran buenas o excelentes, y la tasa de acontecimientos adversos fue muy baja, del 0,44%. No hubo ningún acontecimiento adverso individual en > 0,1% de la población; los acontecimientos adversos probable o posiblemente relacionados con el tratamiento más frecuentes consistieron en cansancio, cefalea, náuseas, sequedad de boca y diarrea, y la mayoría de los acontecimientos adversos fue de intensidad leve o moderada [96]. En EEUU se realizó un ensayo sobre la experiencia de pacientes con rinitis alérgica estacional, los cuales respondieron a cuestionarios sobre su peor síntoma de la rinitis alérgica estacional antes y después del tratamiento con desloratadina [97]. Según el informe preliminar del ensayo, el 85% de los pacientes manifestó que tras el tratamiento con desloratadina su peor síntoma mejoró, fuera el que fuera. El síntoma que más mejoró fue la interrupción del sueño debida a la rinitis alérgica estacional. En conjunto, los resultados obtenidos en estos estudios realizados en condiciones del mundo real confirman los registrados en los ensayos clínicos llevados a cabo con desloratadina. 3. Conclusión Los antihistamínicos son un tratamiento farmacológico de primera línea de las enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica y la urticaria idiopática crónica. Desloratadina, un antihistamínico de segunda generación, es eficaz para tratar los síntomas de

16 1116 Berger las enfermedades alérgicas, como la congestión nasal. Además, las evaluaciones de la calidad de vida han demostrado que desloratadina produce mejorías significativas en la realización de las actividades diarias y reduce las alteraciones del sueño. Desloratadina puede administrarse con confianza una vez al día independientemente de la edad, el sexo o la raza del paciente, y también puede administrase a pacientes pediátricos. Es necesario reducir la dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Los riesgos asociados a desloratadina son mínimos: en los estudios clínicos, el tratamiento con desloratadina no se ha asociado a efectos adversos significativos relacionados con SNC o cardiovasculares. Desloratadina no presenta interacciones conocidas de relevancia clínica con otros fármacos o con los alimentos ni potencia los efectos del alcohol. Los estudios poscomercialización extensos, que han confirmado los resultados obtenidos en los ensayos clínicos, demuestran que desloratadina es eficaz y segura en un ámbito clínico del mundo real. Agradecimientos Schering Plough Corporation proporcionó la financiación para la elaboración de esta revisión. El autor desea agradecer a Steve Hill y Meera Nathan su ayuda en la redacción de esta revisión. Steve Hill trabaja como redactor médico para Thomson Gardiner-Caldwell London y Meera Nathan trabaja como redactor médico para Apothecom. El autor no ha recibido ingresos por patentes, regalías o participaciones accionariales ni otras remuneraciones económicas o materiales relacionados directamente con el tema objeto de esta revisión. El autor ha recibido ayudas económicas para investigación y ha sido miembro de los consejos asesores y de los grupos de ponentes de las siguientes compañías: Altana, Aventis, Sepracor, Merck, Pfizer, Schering, Novartis, Genentech, AstraZeneca, Inspire, Alcon, MedPointe, GlaxoSmithKline y Fujisawa. Bibliografía

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20 1120 Berger Correspondencia y separatas: Dr William E. Berger, Allergy and Asthma Associates, Medical Center Road, Suite #244, Mission Viejo, CA 92691, USA. weberger@uci.edu