HDL COLESTEROL Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Transcripción

1 HDL COLESTEROL Y RIESGO CARDIOVASCULAR DR. EDUARDO FRANCO DÍEZ 2 Noviembre 2011

2 METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS: PAPEL DEL HDL

3 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS 1. VÍA EXÓGENA: A1 HDL E TG B48 E B48 B48:E LPL ENTEROCITO QUILOMICRON REMANENTE DE QUILOMICRON HEPATOCITO ÁCIDOS GRASOS LIBRES

4 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS 2. VÍA ENDÓGENA: B100:E A1 HDL E TG, CT E B100 CETP CT X B100 B100 LPL VLDL LDL HEPATOCITO TEJIDOS ÁCIDOS GRASOS LIBRES SR-A

5 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS 3. VÍA RETRÓGRADA: ABCA1 A1 CT HDL CT HDL-2 HDL-3 B100 A1 B100 SR-B COLESTEROL E LCAT E TEJIDOS HÍGADO SR-A

6 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS FLUJO DE COLESTEROL Y HDL: SR-B LCAT X COLESTEROL HÍGADO TEJIDOS ABCA1 A1 HDL E CETP SR-B B100 B100 LDL

7 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL: Antiinflamatoria: Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1 Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado de neutrófilos y la activación endotelial 2 La administración de rhdl tras un SCA no consigue reducir el volumen de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3 1. Murphy et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28: Nicholls et al. Circulation 2005;111: Tardif et al. JAMA 2007; 297: (ERASE trial)

8 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL: Antiinflamatoria: Infusión de HDL o de Apo-A1 inhibe expresión de citokinas 1 Infusión de Apo-A1 tras inducir inflamación vascular inhibe el infiltrado de neutrófilos y la activación endotelial 2 La administración de rhdl tras un SCA no consigue reducir el volumen de las placas de ateroma coronarias (IVUS) 3 Por qué? El endotelio de las placas de ateroma expresa el receptor LOX-1 de LDL, que capta también HDL. LOX-1 inhibe la expresión de enos. Besler et al. J Clin Invest 2011;121(7):

9 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL: Metabolismo glucídico: - Secreción de insulina y supervivencia células β. - Captación de Glc por adipocitos y depósito de glucógeno muscular - [HDL] en AGA o ATG sensibilidad a la insulina 1 [HDL] hiperglucemia de estrés tras un IAM Bardini et al. Acta diabetol 2011 [Epub ahead of print] 2. Carvalho et al. Atherosclerosis 2011;doi: /j.atherosclerosis

10 1. Koren-Gluzer et al. Atherosclerosis 2011;doi: /j.atherosclerosis METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL: Antioxidante: Apo A-1, Paroxonasa 1. - oxidación de los lípidos de la placa de ateroma - oxidación de las lipoproteínas (LDL, HDL) - supervivencia de células β. La administración de paroxonasa previene la aparición de DM en un modelo animal 1

11 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL: Vasodilatadora: Induce expresión de enos en modelos animales. Aumenta la producción de prostaciclina Antiagregante: In vitro, inhibe la agregación plaquetaria inducida por trombina, colágeno, adrenalina y ADP. Reduce la expresión de factor tisular en cél. Endoteliales Estimula la activación de proteína C y proteína S Diederik et al. Atherosclerosis 2010;212:388-9

12 METABOLISMO LIPOPROTEÍNAS OTRAS FUNCIONES DE LAS HDL:

13 RIESGO CARDIOVASCULAR: PAPEL DE LAS HDL

14 CRONOLOGÍA DESCUBRIMIENTO FRCV Inicio estudio Framingham 1948 Tabaquismo 1962 LDL 1977 HDL 1988 Cholesterol Efflux Capacity?? HTA CT 1974 Diabetes 1967 Obesidad Ejercicio 1988 PAS aislada

15 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO Colesterol total: descenso del riesgo CV por 23 mg/dl. Law et al. BMJ 1994;308:367-73

16 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO HDL: descenso del riesgo CV por 1 mg/dl. Hombres: riesgo del 2% Mujeres: riesgo del 3% Gordon et al. Circulation 1989;79(1):8-15

17 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO

18 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO HDL = 31 mg/dl HDL = 39 mg/dl HDL = 54 mg/dl HDL = 70 mg/dl

19 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO Evidencia de estudios con estatinas y HDL. Estudio ASTEROID (rosuvastatina 40 mg/día) 14,7% de HDL + 53% de LDL produce regresión de placa Nissen et al. JAMA 2006;295:

20 CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO Evidencia de estudios con estatinas y HDL. Nicholls et al.: resultados de 4 ensayos(1455 pacientes) - REVERSAL (atorva 80) - ACTIVATE (pactimibe) - ASTEROID (rosuvastatina 40) - CAMELOT (amlodipino Vs IECA) Aumento del 7,5% de HDL es factor independiente de regresión de placa Nicholls et al. JAMA 2007;297:

21 FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO Cholesterol efflux capacity. - Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos ABCA1 - Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351 pacientes sin CAD en CNG. - Resultados: Khera et al. NEJM 2011;364:127-35

24 FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO Cholesterol efflux capacity. - Capacidad de las HDL de captar colesterol de los macrófagos ABCA1 - Muestra: 203 voluntarios sanos, 442 pacientes con CAD, 351 pacientes sin CAD en CNG. - Resultados: r2 = 33% r2 = 39% Khera et al. NEJM 2011;364:127-35

25 FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO Estados de hipertrigliceridemia. Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:149-64

26 FUNCIONALIDAD DE LAS HDL Y RIESGO Múltiples factores reducen la funcionalidad de las HDL. Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

27 ESTRATEGIAS PARA AUMENTAR EL HDL

28 DIETA / ESTILO DE VIDA 1 Grasas: - Consumo de grasas < 25% reduce la funcionalidad de las HDL. - Ácidos grasos: - saturados: LDL y HDL - monoinsaturados: LDL y no cambian HDL - poliinsaturados: LDL y HDL Glúcidos: sustitución de grasas por glúcidos HDL (4 mg/10%). Tabaco: HDL Alcohol: consumo moderado HDL Pérdida de peso: HDL 4 mg/dl por cada 10 kg de peso. Ejercicio físico: HDL 3-6 mg/dl por cada kcal/sem. Cola-Cao 2 : HDL 2,7 mg/dl + LDL oxidadas 12 UI/L. 1. Reiner et al. ESC/EAS Guidelines Khan et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2011 [Epub ahead of print]

29 ESTATINAS. Mecanismo de acción incierto: parcialmente explicado por inhibición de la CETP y estimulación de síntesis de ApoA1 Independiente del efecto sobre LDL. A menor HDL basal, más TG y con DM: mayor HDL. Además, las estatinas la funcionalidad de las HDL Barter et al. J Lipid Res 2010; 51:

30 ESTATINAS. Efecto de distintas estatinas sobre el HDL: Yamashita et al. J Atheroscler Thromb 2010;17:436-51

31 FIBRATOS. Mecanismo de acción: - expresión génica de CETP (vía PPARα) - TG de VLDL donan menos TG a las HDL - VLDL las HDL donan menos CT a VLDL - expresión génica de Apo-A1. A menor HDL basal, más TG y en ausencia de DM: mayor HDL. También la funcionalidad de las HDL Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:

32 NIACINA. Mecanismos de acción: - VLDL, LDL y ApoB: - por eliminación de lipoproteínas B48 / B100 - por síntesis de VLDL. - HDL (30%): - por síntesis de ApoA1 - por actividad y expresión de CETP - por captación hepática de HDL para degradación Fármaco comercializado que más aumenta el HDL. Además, cholesterol efflux capacity (vía ABCA1). Chapman et al. Eur Heart J 2010;31:

33 NIACINA. El perfil lipídico obtenido con niacina + estatinas ( LDL + HDL) logra regresión de placa de ateroma y reducción de eventos. Brown et al. Am J Cardiol 2008;101:58B-62B.

34 NIACINA. Ensayo AIM-HIGH: pacientes con enf. CV (CAD 92%, enf. cerebrov 12%, enf. arterial periférica 11%) - En tratamiento con estatina +/- ezetimibe y LDL controlado (media 71) - Perfil lipídico con HDL (media 35) y TG (media 161) - Hipótesis: la adición de niacina los eventos CV (riesgo residual) - Detenido prematuramente por análisis intermedios sin diferencias y por aumento del riesgo de ACV isquémico en el grupo niacina. AIM-HIGH Investigators. Am Heart J 2011;161(3):538-43

35 ESTRATEGIAS EN DESARROLLO

36 INHIBIDORES DE LA CETP. La actividad de CETP se relaciona inversamente con el riesgo CV: Vasan et al. Circulation 2009;120(24):

37 INHIBIDORES DE LA CETP. 3 Fármacos en desarrollo (1 de ellos ya retirado).

38 INHIBIDORES DE LA CETP. TORCETRAPIB: Ensayo ILLUSTRATE: pacientes con CAD. - Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:

39 INHIBIDORES DE LA CETP. TORCETRAPIB: Ensayo ILLUSTRATE: * La asociación atorva + torcetrapib no demostró reversión de placa de ateroma por IVUS (objetivo primario) * La asociación atorva + torcetrapib se asoció a aparición de HTA. Nissen et al. N Engl J Med 2007;356:

40 INHIBIDORES DE LA CETP. TORCETRAPIB: Ensayo ILLUMINATE: pacientes con alto riesgo CV. - Aleatorizados a atorvastatina ó atorvastatina + torcetrapib Barter et al. N Engl J Med 2007;357:

41 INHIBIDORES DE LA CETP. TORCETRAPIB: Ensayo ILLUMINATE: * Mayor mortalidad por cualquier causa con torcetrapib * Mayor tasa de eventos CV y de muerte por cáncer. Barter et al. N Engl J Med 2007;357:

42 INHIBIDORES DE LA CETP. DALCETRAPIB: Primeros estudios: pacientes con hipertg + HDL < 60. Dalcetrapib Vs placebo 1 Dalcetrapib consiguió act. CETP (37%), HDL (34%) y LDL (7%) Bien tolerado y sin efectos adversos (4 semanas, EF + analítica) - Metanálisis de estudios con Dalcetrapib (838 pacientes) 2 * Ninguna muerte * 4 Eventos CV graves 1. de Grooth et al. Circulation 2002;105(18): Stein et al. Am J Cardiol 2009;104(1):82-91

43 INHIBIDORES DE LA CETP. DALCETRAPIB: Ensayo dal-plaque: pacientes con CAD o alto riesgo CV, tto con estatinas y LDL < Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo - Seguimiento 2 años * Objetivo 1º: no demostró cambios en el grosor parietal carótida * Hallazgo casual: dilatación carotídea a 24 meses. Fayad et al. Lancet 2011;378:

44 INHIBIDORES DE LA CETP. DALCETRAPIB: Ensayo dal-vessel: pacientes con CAD o alto riesgo CV, y HDL < 50 - Aleatorizados a Dalcetrapib 600 mg/día Vs placebo - Seguimiento 36 semanas * Objetivo 1º: no demostró cambios en la función endotelial (a. braquial) Tampoco se demostró variación en la liberación de NO endotelial * Objetivo 2º: la PA no sufrió variaciones. Kastelein et al. Presentado en congreso ESC Paris 2011

45 INHIBIDORES DE LA CETP. DALCETRAPIB: Ensayo dal-outcomes: Schwartz GG et al. Am Heart J 2009;158(6): e3

46 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación: pacientes con hiperct o DL mixta - Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y combinaciones de ambos - Seguimiento 8 semanas * Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2): e2

47 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación: pacientes con hiperct o DL mixta - Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y combinaciones de ambos - Seguimiento 8 semanas * Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2): e2

48 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación: pacientes con hiperct o DL mixta - Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y combinaciones de ambos - Seguimiento 8 semanas * Buen perfil de seguridad. Sin cambios en la PA Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2): e2

49 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Eficacia y seguridad de anacetrapib sólo y en combinación: pacientes con hiperct o DL mixta - Múltiples grupos con atorva (varias dosis), anacetrapib (varias dosis) y combinaciones de ambos - Seguimiento 8 semanas * Buen perfil de seguridad. Sin cambios en la PA Bloomfield et al. Am Heart J 2009;157(2): e2

50 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Ensayo DEFINE: pacientes con CAD o alto riesgo CV, con estatinas y LDL controlado según las guías (media 81 mg/dl). HDL media 40 mg/dl. - Aleatorizados a Anacetrapib 100 mg/día o placebo - Seguimiento 76 semanas Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):

51 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Ensayo DEFINE: * Cambios espectaculares en la concentración de lipoproteínas Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):

52 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Ensayo DEFINE: * Buen perfil de seguridad Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):

53 INHIBIDORES DE LA CETP. ANACETRAPIB: Ensayo DEFINE: * Buen perfil de seguridad Cannon et al. N Engl J Med 2010;363(25):

54 OTROS FÁRMACOS EN DESARROLLO Apo-A1 Milano recombinante: Agonistas del receptor x hepático ( actividad ABCA1) Inhibidores del receptor Scavenger-B (efecto transitorio, poco futuro)

55 CONCLUSIONES

56 Múltiples funciones antiaterogénicas de las HDL. HDL: concentración y funcionalidad (C.E.C.) como FRCV Las estatinas y los fibratos aumentan discretamente HDL y mejoran su funcionalidad. La niacina no aporta riesgo residual en la enf. CV Los inhibidores de la CETP (dalcetrapib, anacetrapib) surgen como un tratamiento prometedor, a falta de fase III Campo de la investigación CV en auge