Dislipidemias : nuevos targets? nuevos fármacos?

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Beatriz Soto Blanco
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1 Dislipidemias : nuevos targets? nuevos fármacos? Dr. Felipe Pollak Cornejo Depto. Nutrición, Diabetes y Metabolismo Facultad de Medicina. P. Universidad Católica de Chile

2 Niveles de lípidos recomendados según Riesgo Cardiovascular Global Categoría Col - LDL Col - HDL Triglicéridos Moderado < 160 > 40 < 200 Alto < 130 > 40 < 150 Máximo < 100 > 40 < 150 ( mg/dl ) ( mg./dl ) Adendum ATP III ( very high risk ) : Según ATP III Col LDL < 70 mg/dl, recomendable en prevención secundaria en : - Angina inestable - Sd. Metabólico - Diabetes Mellitus tipo 2 - Factor de riesgo mayor no controlado. Por ej. tabaquismo persistente.

/dl ) Adendum ATP III ( very high risk ) : Según ATP III Col LDL < 70 mg/dl, recomendable en prevención

3 Han eliminado los eventos cardiovasculares las estatinas? % de eventos cardiovasculares en estudios con Estatinas Solamente han eliminado 1/3 de ECV Eventos prevenidos Eventos no prevenidos 4S,CARE HPS Prosper ALL-HAT ASCOT Todos AFCAP LIPID N=

Solamente han eliminado 1/3 de ECV Eventos prevenidos Eventos no prevenidos

4 Eventos cardiovasculares en prevención secundaria con dosis altas de estatinas Tasa de eventos CV (%) IDEAL PROVE IT TNT P = p = p = Sim20 Ator80 Prav40 Ator80 Ator 10 Ator 80 C-LDL mg/dl Pedersen et als JAMA 2005;294: Cannon et als NEJM 2004;350: La Rosa et als NEJM 2005;352:

5 Riesgo cardiovascular residual Reducción de eventos coronarios mayores por reducción de 39 mg/dl del C-LDL* 23% 77% Síndrome Metabólico Diabetes Hipertensión Arterial Tabaquismo * Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Colls Lancet 2005 ;366:

Metabólico Diabetes Hipertensión Arterial Tabaquismo *

6 Riesgo residual : responsabilidad de los lípidos Cziraky. Am J Manag Care. 2009; 15: S74-80

7 Triglicéridos : factor de riesgo cardiovascular ( N = ) Grupos Casos con ECV RR* (95%Cl) Duración del seguimiento 10 años años 4256 Sexo Hombres 7728 Mujeres 1995 Estado alimentación Ayunas 7484 Sin ayunas 2674 Ajustado por HDL Si 4469 No 5659 RR CV (95%Cl) entre el tercio Superior e inferior de TGS Sarwar N et als.circulation 2007; 115: Reduce Incrementa RR todos 1.72 (

7728 Mujeres 1995 Estado alimentación Ayunas 7484 Sin ayunas 2674 Ajustado por HDL Si 4469 No 5659 RR

8 4.0 HDL : factor protector cardiovascular ( Estudio Framingham ) Tasa de riesgo cardiovascular C-HDL ( mg/dl) C-LDL (mg/dl) C-HDL (mg/dl) Kannel WB Am J Cardiol 1983:52: 9B-12-B

0 0.0 25 45 65 C-HDL ( mg/dl) 100 160 220 C-LDL

9 Efectos pleiotrópicos de las partículas HDL- Apo A1

11 Estudio SAFARI : Monoterapia con estatinas v/s terapia combinada en hiperlipidemia mixta Cambios (% )desde la basal Simvastatina 20 mg 16 Simvastatina 20 mg + Fenofibrato 160 mg TGS C-LDL C-NoHDL Apo B C-HDL Grundy SM et als Am J Cardiol 2005:95:

19 Simvastatina 20 mg 16 Simvastatina 20 mg + Fenofibrato 160 mg 20 26 26 23

12 Asociación estatina + fibrato Mayor riesgo miopatía Fenofibrato es 1ª elección Nunca gemfibrozilo Pocos estudios con rosuvastatina No recomendable en : ancianos alteración función renal polimedicados RCV moderado Sin estudios prospectivos

estudios con rosuvastatina No recomendable en : ancianos

13 Cumplimiento de las metas para C-LDL y C-HDL con asociación ezetimibe + fenofibrato Proporción de casos que alcanzan las metas C-LDL Placebo Ezetimibe Fenofibrato Fenofibrato+Ezetimibe C-no HDL Farnier M et als European Heart Journal 2005: 26:

70 60 50 40 30 20 10 0 C-LDL Placebo Ezetimibe Fenofibrato

14 Efecto de la asociación AG ω 3 + estatinas sobre lípidos séricos Variación (%) desde basal 20 simvastatina 40 mg /d + placebo 10 simvastatina 40 mg/d + AG ω 3 (4 g/d) * P = < * * TGS VLDL Apo B Después de 8 semanas de simvastatina 40 mg. 2 grupos aleatorios : simvastatina + placebo y simvastatina + AG ω 3

15 Eficacia de la terapia combinada simvastatina + ác. nicotínico sobre lípidos séricos Cambio (%) sobre la basal Placebo 29.0 Simvastatina mg +Acido Nicotínico 2-4 g * * * * * C-LDL TGS Lp(a) Apo B C-HDL * Significativo al p= <0.01 Brown BJ et al NEJM 2001; 345:1583

-40-50 Placebo 29.0 Simvastatina 10-20 mg +Acido Nicotínico 2-4 g 8.7 3.4 3.3 11.6 6.

16 HDL - Atherosclerosis Treatment Study ( HATS ) : Niacin and Statin Outcome Trial Composite Event Rate, % % Reduction * Placebo S + N AV S + N + AV Coronary Death, MI, Stroke, or Revascularization *P<.05 vs Placebo 14.3 Brown BG et al. N Engl J Med 2001;345:

6* Placebo S + N AV S + N + AV Coronary Death, MI, Stroke, or

17 Niacina / laropiprant en hipercolesterolemia y DLP mixta Maccubin, Bays et al. Int J Clin Pract. Dec 2008,

18 Niacina / laropiprant en hipercolesterolemia y DLP mixta Maccubin, Bays et al. Int J Clin Pract. Dec 2008,

19 Niacina / laropiprant en hipercolesterolemia y DLP mixta Maccubin, Bays et al. Int J Clin Pract. Dec 2008,

20 Inhibidores de CETP LPL LPL LPL HL HL CETP CD36 Oxidation SR-A Recycling Macrophage LCAT LCAT Nascent HDL ABCA1 Arterial Wall Brewer HB et al. Am J Cardiol 2003;92:10K-16K.

21 Torcetrapib al incrementar 3 veces el C-HDL reduce las lesiones aórticas del conejo dislipidémico Area le lesión aótica (% 80 0 Eflujo (%) 30 0 Control Torcetrapib Control Torcetrapib (90mg/K/día) (90mg/Kg/día) Colesterol aórtico mmol/ mg) 40 0 CE CL CT Morehouse, 2007

22 Torcetrapib + atorvastatina : efecto en lípidos séricos Change, % HDL-C Torcetrapib 120 mg/d monotherapy LDL-C Torcetrapib 90 mg/d + atorvastatin mg/d Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:

24 Efecto del torcetrapib / atorvastatina sobre eventos cardiovasculares : estudio ILLUMINATE - Después de un año de observación, ILLUMINATE interrumpió la rama torcetrapib/atorvastatina por haber observado una mayor mortalidad cardiovascular ( 82 en A-T y 51 en A ). - Adicionalmente se observó en la rama A-T un aumento en la P.Art y un incremento de la incidencia de insuficiencia cardíaca, angina y revascularización.

25 Por qué torcetrapib elevó la PA? - La evidencia experimental apoya una toxicidad off target, mediada por Aldosterona ( Cortisol? ), lo que contribuiría a outcomes adversos. - La ausencia de una relación inversa entre niveles de HDL y cambios en IMT sugiere que esta elevación de HDL no media atero-protección.

26 Torcetrapib : no es el único fracaso

27 Anacetrapib : diferente a torcetrapib? C - LDL C - HDL Bloomfield, Carlson, Sapre et al.

28 Apo - A1 recombinante HDL Apo A1 Anti-oxidante Transporte Reverso Anti-inflamatoria HDL sintética Apo-A1 recombinante ( complejo fosfolipídico ) Apo-A1 silvestre Apo-A1 Milano Arginina 173 Cisteina 173

29 Efectos demostrados de la r-apo-1 Milano Inhibe la ateroesclerosis en conejos alimentados con colesterol Aneli S, Shah PK et als. Circulation 1994 Sana M et al. Circulation Research 1995 Inhibe progresión e induce regresión de la ateroesclerosis en la rata KO Apo E Shah PK et al. Circulation 1998 Remodelación y estabilización rápida de placas ( 48 horas ) en ratas KO Apo E Shah PK et al. Circulation 2001 Chiesa J et al. Circulation Research 2003 Reversión de la disfunción endotelial en ratas Apo E KO Kaul S, Shah PK. JACC 2004 Inhibe la hiperplasia de la neoíntima del stent en cerdos Wang L et al. JACC 2006

30 Los lípidos no son suficiente

31 Riesgo relativo de eventos cardiovasculares estimado por varios marcadores bioquímicos Riesgo relativo de futuros eventos CV Lipoproteina(a) Homocisteina Colesterol total LDL-colesterol Apolipoproteina B Relación CT:HDL-C PCR-hs PCR-hs + relación CT:HDL-C Ridker PM, et al. N Engl J Med 2000;342:

32 JUPITER : diseño del estudio Pacientes (n~17,802) Sin historia de EAC LDL-C 130 mg/dl PCR 2 mg/l Hombres 50 años Mujeres 60 años Rosuvastatina 20 mg (n~8901) Placebo (n~8901) Visita: Semana: meses Final 3 4 a Elegibilidad Aleatorización Lipidos PCR Tolerabilidad Lipidos PCR Tolerabilidad Lipidos PCR Tolerabilidad HbA 1C CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA 1c =glycated haemoglobin Ridker PM. Circulation 2003; 108:

35 Agradecimientos Dr. Antonio Arteaga LL. Dra. Valentina Serrano L.

36 Agradecimientos Dr. Antonio Arteaga LL. Dra. Valentina Serrano L.

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