Evaluación y diagnóstico genético de la mujer infértil

Transcripción

1 XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico Evaluación y diagnóstico genético de la mujer infértil Dr. Víctor Fernández Millares. MIR 4 Análisis Clínicos. Hospital universitario de La Princesa 1

2 Infertilidad Afecta al 15% de las parejas que intentan concebir. Factores hormonales. Inmunitarios. Psicológicos. Edad. Obesidad. Cirugías. Gametogénesis alterada. 20 % Origen desconocido. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 2

3 Infertilidad Afecta al 15% de las parejas que intentan concebir. Factores hormonales. Inmunitarios. Psicológicos. Edad. Obesidad. Cirugías. Gametogénesis. alterada. 20 % Origen desconocido. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 3

4 Alteraciones Genéticas Cromosómicas: Numéricas: Trisomías, monosomías, algunas traslocaciones. Estructurales: inversiones, deleciones, traslocaciones. Moleculares: Monogénicas. Poligénicas. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 4

5 Alteraciones Cromosómicas Numéricas: Trisomías, monosomías, algunas traslocaciones. Estructurales: inversiones, deleciones, traslocaciones. Incidencia en RN: 0.6% Prevalencia en mujeres infértiles: 2.1% Prevalencia en varones infértiles: 6.1% XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 5

6 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías. Constitucionales. No disyunción de homólogos. Meiosis I o II. Células germinales numéricamente alteradas Embriones trisómicos o monosómicos. Primeras divisiones mitóticas del embrión: Mosaicismo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 6

7 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías Autosómicas: (Cr. 1-22) Graves. Sólo trisomías. Gametos: 50% 23 cromosomas, 50 % 24 cromosomas. El 50% de la descendencia hereda la trisomía. Sexuales: (X, Y) Menos graves. Más frecuentes en pacientes de clínicas de reproducción. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 7

8 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de Turner. Mujeres 47, XXX. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 8

9 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de Swyer. (CIE-10: Q56.4) (OMIM: ) Mutación/Delección SRY. 1/ Fracaso en la diferenciación testicular. No testosterona. No HAM. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 9

10 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujer XY. Síndrome de insensibilidad a andrógenos. (CIE-10: E34.5) (OMIM: ) Mutación Xq / Receptor testosterona. Sí testosterona. Sí testículos Espermiogénesis imperfecta. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 10

11 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Síndrome de Turner: (CIE-10: Q96) 45, X. 1/5.000 Fenotipo característico. Malformaciones cardiovasculares. Malformaciones renales/ urinarias. Dificultad para embarazo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 11

12 Alteraciones cromosómicas numéricas: Aneuploidías sexuales en la mujer. Mujeres 47, XXX. (CIE-10: Q97.0) 1/1000 niñas nacidas. Asintomáticas. Mayor riesgo de FOP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 12

13 Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Edad materna avanzada: disfunción del huso mitótico. ph? Hipoxia? Menor número de recombinaciones? Errores en el gen homólogo de NOD? DISMINUCIÓN DE LA CALIDAD OVOCITARIA: Ausencia o alteraciones en ZP3 y ZP2. Ausencia de la reacción cortical. Extrusión anómala del segundo corpúsculo polar. No formación de pronúcleos. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 13

14 Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Aneuploidías en abortos. Tasa de abortos: 15-20% ó 50-60% Causas diversas: Infecciones, Inmunidad, genética. Errores monogénicos o multifactoriales: errores metabólicos. > 2 abortos: estudio de pareja+restos abortivos. Miembro afecto: Considerar prenatal/ DGP/Adopción XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 14

15 Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos La mayoría 46, XX-46,XY. Abortos <28s: Alteraciones cromosómicas en la mayoría. 6-25s de gestación. 38 5% abortos espontáneos. <12s: 60% Trisomías: 52% (Cr. 16: 30%) Monosomía X: 20% embarazos, sólo 1% a término. Monosomías autosómicas: raras. No implantables. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 15

16 Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Consejo genético: Anomalía numérica: mejor pronóstico que un aborto euploide. Varios abortos euploides: > riesgo de aborto aneuploide Ofrecer prenatal:fish Cr.13, 15, 16, 18, 21, 22, X e Y. DGP: FISH y transferir embriones euploides. Adopción. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 16

17 Alteraciones cromosómicas numéricas en gametos Abortos poliploides: 18% total Triploides: 3 copias Dispermia: Doble fecundación. Diginia: incorporación del segundo corpúsculo polar. Ovocito binucleado. Tetraploides: 4 copias XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 17

18 Alteraciones cromosómicas estructurales Equilibradas: no afectan a la cantidad de infromación. Inversiones. Traslocaciones Puede no tener efectos sobre el portador pero aumenta el riesgo de que la descendencia tenga una alteración desequilibrada. Desequilibradas: hay ganancia o pérdida de información/función. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 18

19 Alteraciones cromosómicas estructurales Equilibradas: no afectan a la cantidad de infromación. Inversiones. Traslocaciones Puede no tener efectos sobre el portador pero aumenta el riesgo de que la descendencia tenga una alteración desequilibrada. Desequilibradas: hay ganancia o pérdida de información/función. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 19

20 Traslocaciones: Alteraciones cromosómicas estructurales Recíprocas: intercambio entre no homólogos (0.2% RN) Robertsonianas: fusión de dos cr.acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22). Consecuencia: Alteración en la secuencia de homólogos errores en sinapsis detención de la meiosis gametos genéticamente desequilibrados. Los segmentos traslocados tienden a un apareamiento precoz no homólogo con X e Y No inactivación de X Efecto dosis letal en cel. germinal. (azoospermia u oligozoospermia) XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 20

21 Alteraciones cromosómicas estructurales Inversiones: Pericéntricas. Paracéntricas. Los efectos sobre la fertilidad dependen de la longitud del segmento invertido porque la frecuencia de recombinación depende de la longitud. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 21

22 Alteraciones cromosómicas estructurales Inversiones: Pericéntricas. Paracéntricas. Los efectos sobre la fertilidad dependen de la longitud del segmento invertido porque la frecuencia de recombinación depende de la longitud. Mayor longitud más gametos aberrantes XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 22

23 Alteraciones moleculares. Fallo ovárico precoz. Distrofia miotónica. Síndrome de ovarios poliquísticos. Trombofilia. Hiperplasia suprarrenal congénita. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 23

24 Alteraciones moleculares: F.O.P Prevalencia: 1/1000 Clínica: Mujer < 40 años. Amenorrea. Hipoestrogenismo. Niveles altos de gonadotropinas. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 24

25 Alteraciones moleculares: F.O.P Genética: Poligénica. <10% se ha identificado algún gen concreto. Cr. X + Mujeres jóvenes + tr. y del. Impedir el apareamiento correcto con su homólogo en meiosis atresia folicular. Xq13-q22 y Xq22-q27. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 25

26 Alteraciones moleculares: F.O.P Genética: 20-30% de las afectadas tienen otra mujer afectada en su familia. Premutación de cromosoma X frágil (FMR1) tienen mayor riesgo de FOP.( repeticiones CGG)(hipermetilación citosina inactiva FMR1) FSHR: 566C-T. Inhibina: 769 G>A. 7% de las pacientes FOP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 26

27 Alteraciones moleculares: DM Prevalencia: 1/10000 DM I (Steinert) (CIE-10: G71.1; OMIM: ); Locus: 19q13.2-q13.3. DM II (PROMM) ( CIE-10: G71.0; OMIM: ); Locus: 3q13.3-q24. Clínica: Facies en hacha. Debilidad muscular de inicio distal. Cataratas. Polineuropatía. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 27

28 Alteraciones moleculares: DM I Genética: AD. Cr. 19. Proteína quinasa de músculo esquelético. (DMPK) Amplificación CTG. Mutación dinámica con anticipación generacional. Hiperandrogenismo. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 28

29 Alteraciones moleculares: SOP Síndrome Ovario Poliquístico: CIE-10: E28.2; OMIM: ; Locus: 5q11.2 (PCOS 1) Prevalencia: 10% Clínica: desregulación de la síntesis de andrógenos en el ovario Oligo-amenorrea. Hiperandrogenismo. Resistencia a la insulina. Inflamación. Trombosis. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 29

30 Alteraciones moleculares: SOP XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 30

31 Alteraciones moleculares: Trombofilia OMIM: Tendencia a la formación de trombos. Prevalencia: 5-8% Inhibición de la invasión/diferenciación trofoblasto. Trombosis en el lado materno de la placenta. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 31

32 Alteraciones moleculares: Trombofilia. Factor V, Leiden: G1691A 5% de la población en heterocigosis: x3-x8 riesgo de trombosis. En homocigosis: x50- x % mujeres con abortos de repetición. Protrombina: G20210A. 18% de los portadores: trombosis. Homocisteína: niveles elevados por: MTHFR: C677T. NO EVIDENCIA? Déficit vitamínico: B6, B12, ácido fólico. Anticuepos Antifosfolípido anti- β2- glicoproteína. anti-cardiolipina. anticoagulantes lúpicos. Déficit de Proteína C y S. Déficit de antitrombina III. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 32

33 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita CIE-10: E25.0; OMIM: , Autosómica recesiva. CYP21A2, CYP11A1, CYP17, y ACTHR. Enzimas de la biosíntesis del cortisol. 21 hidroxilación: 95% de los casos. zona fascicular de la corteza. 17 hidroxi-progesterona (17-OHP) a 11 deoxicortisol (11-DOC). Hormonas adrenocorticotróficas aumentan. acumulación de los precursores del cortisol. 17-OHP. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 33

34 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita COLESTEROL PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 34

35 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita COLESTEROL PREGNENOLONA PROGESTERONA MINERALCORTICOIDES 17-OH-PREGN. 17-OH-PROGEST. GLUCOCORTICOIDES DHEA ANDROSTENDIONA ANDR-ESTRÓGENOS XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 35

36 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Término médico OMIM Enzimas Gen Substrato Producto HAC 21-hidroxilasa P450c21 6p OH-progesterona progesterona 11-deoxicortisol DOC HAC lipoide (20,22-desmolasa) StAR P450scc 8p q23-q24 transporte de colesterol colesterol Pregnenolona (mitocondrial) HAC 17α-hidroxilasa P450c17 10q24.3 HAC 3β-HSD βHSD II 1p13 HAC 11β-hidroxilasa P450c11β 8q21-22 pregnenolona progesterona 17OH-pregnenolone pregnenolona 17OH-pregnenolone DHEA 11-deoxycortisol DOC 17OH-pregnenolona 17OH-progesterona DHEA progesterona 17OH-progesterona androstenediona cortisol corticosterona XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 36

37 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Clínica: Forma clásica: Severa. Gestación. Infancia: pubertad precoz. edad ósea avanzada. Mujeres : virilización, hirsutismo, acné. menstruaciones irregulares. ovarios poliquísticos. esterilidad. síndrome pierde-sal. Tratamiento prenatal (1: : 15000, frecuencia portadora 1:50-1:62) Formas no clásicas: Leves. Pubertad o en los adultos (1:100-1:1000, frecuencia de portadores 1:5-1:15) XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 37

38 Alteraciones moleculares: Hiperplasia suprarrenal congénita Actitud genética: Estudiar el déficit de la 21OHD en las parejas que van a someterse a técnicas de reproducción. Alta frecuencia de portadores. Gravedad de la enfermedad. Tratamiento de la virilización prenatal puede realizarse. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 38

39 Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 39

40 Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 40

41 Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 41

42 Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. En el tratamiento de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 42

43 Conclusiones La genética juega un papel directo y fundamental en: El origen de la infertilidad de la mujer. El diagnóstico de la infertilidad. El consejo genético. En el tratamiento de la infertilidad. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 43

44 Gracias! XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 44

45 Bibliografía. Clinica Chimica Acta 366 (2006) Genomic variants in polycystic ovary syndrome Manuel Luque-Ramıírez,, José Luis San Millán, Héctor F. Escobar-Morreale. XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 45

46 Anexo I XIV Jornada Interhospitalaria de Laboratorio Clínico 46