MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES

Transcripción

1 MECANISMO DE ACCION DE HORMONAS ESTEROIDES Bioquimica y Aplicaciones Clinicas Prof. Dr. Alejandro F. De Nicola

2 Hormonas esteroideas Corteza suprarrenal: GC, cortisol MC, aldosterona Ovario: Estrógenos Progesterona Testículo: Testosterona Placenta: Progesterona

3 UN ESTROGENO PRINCIPALES ESTEROIDES UN ANDROGENO

4 Unión de receptores a diferentes tipos de hormonas. HORMONAS PROTEICAS HORMONAS ESTEROIDES

5 Superfamilia de receptores NH2 Hypervariable DNA Ligand COOH GR < MR PR < AR < RE2 42 <15 VDR < THR

6 Estructura del receptor de hnas esteroides

7 Receptor de progesterona

8 Mecanismo de acción de las hnas esteroideas

9 EVIDENCIAS DE TRANSLOCACION DEL RECEPTOR ANDROGENICO + DHT

10 Modelo de estructura del receptor citoplasmático de hnas esteroides hsp90 -P hsp90 P- P- ADN receptor E -P

11 Interacción HSP-90 y receptor citoplasmático

12 UNION DEL COMPLEJO ESTEROIDE RECEPTOR A ELEMENTOS RESPONDIENTES EN EL ADN mrna 5 IID sre sre IIA TATA IIB IIE/F polii

13 Mecanismos genómicos y no genómicos de los esteroides Prevención de daño al ADN HR mrna Proteinas Prevención de peroxidación lipídica Receptor de membrana R H Mecanismo genómico (lento) Mecanismo no genómico (rápido) corticoides GABA BARB BZD Efecto sobre receptores de neurotransmisores

14 Hans Selye 1941 PROG Emile Etienne Baulieu 1981 Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system Steroid anesthesia

15 Biosynthesis and metabolism of progesterone P 450 SCC O 3β -HSD O HO Cholesterol HO Pregnenolone O Progesterone 5α-reductase O 3β -HSD = 3β-hydroxysteroid 3 dehydrogenase HSOR = hydroxysteroid oxidoreductase O H 5α-dihydroprogesterone 3α-HSOR 3β-HSOR GABA a receptor HO 3α,5α-tetrahydroprogesterone H O HO H 3β,5α- tetrahydroprogesterone O

16 NEUROSTEROID

17 Progesterone And Reduced derivatives PMS PMS

18 Superfamilia de receptores NH2 Hypervariable DNA Ligand COOH GR < MR PR < AR < RE2 42 <15 VDR < THR

19 Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Raquitismo resistente a la Vitamina D. No hay reversión del raquitismo con Vit D (regula la sintesis del transportador de Ca en el intestino). Mutaciones puntuales en los dedos de Zinc del receptor que impiden la unión al HRE. La unión de la hna (1,25-dihidroxicolecalciferol) al receptor es normal. Mutaciones puntuales: glicina x aspártico arginina x glutamina.

20 SINDROME DE RESISTENCIA A LA VITAMINA D

21 SERA NENA, SERA VARON? FENOTIPO FEMENINO CARIOTIPO XY TESTOSTERONA PLASMATICA RANGO VARON AMENORREA UN DEFECTO GENETICO DEL RECEPTOR ANDROGENICO

22 Testiculo feminizante Sindrome de Resistencia androgénica

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26 Isoformas de los receptores para estrogenos Isoformas alfa y beta del ER α y β, diferentes genes, similitud en los diferentes dominios. Diferente distribución: ER-α: útero, ovario, testículo, riñón, epididimo, mama, hipofisis, n.arcuato, ventro mediano. ER-β: ovario, prostata, hipocampo, PVN, SON, area preoptica

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29 Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Cancer de mama Tumores diferenciados Tumores indiferenciados RE positivos RE negativos

30 CLASIFICACION DE CANCER DE MAMA Y RESPUESTA A LA TERAPIA Respuesta a ER positivo ER negativo Antiestrógenos 56 % 11 % Ovariectomia 55 % 8 % ER ER ER ER TAMOXIFENO

31 Receptor estrogenico negativo Receptor estrogenico positivo

32 DISTRIBUCION DE LOS RECEPTORES PARA ESTROGENOS ALFA BETA

33 aging

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36 Regulación negativa de los GC (-) hipocampo I (-) CRF, AVP hipotálamo (-) hipófisis III (-) ACTH corteza suprarrenal II corticoides

37 Aplicaciones clínicas de los receptores de hnas esteroides. Síndrome de Resistencia familiar a los GC. Hipertensión arterial. Pacientes con ACTH y cortisol. Mutación en el dom del GR que une a la hormona. GR de menor afinidad. Causa de la Hipertensión :Union de cortisol al MR, retención de Na.

38 Sindrome de resistencia familiar a los GC Cortisol MR MR X GRα X GRα MR MR HRE transcription Retencion de Na Hipertensión HRE