11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07J 1/00

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : C07J 1/00 A61K 31/6 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 knúmero de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Derivado de testosterona. k Prioridad: EP 982 k 73 Titular/es: Akzo Nobel N.V. Velperweg BM Arnhem, NL k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Leysen, Dirk y Voort, Hendrikus Adrianus Antonius van der k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Ungría López, Javier ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 ES T3 DESCRIPCION Derivado de testosterona La invención se relaciona con el campo de las hormonas androgénicas, más concretamente derivados de la testosterona. Los derivados de la testosterona son conocidos. La propia testosterona, la hormona masculina natural, tiene muchos inconvenientes conocidos en lo que concierne a los métodos de administración. Tiene una actividad de corta duración, es insoluble en los medios farmacéuticamente aceptables habituales y no es muy potente. La más potente dihidrotestosterona (forma α-reducida de la testosterona) es considerada como un riesgo para la salud, notablemente para la próstata. Un derivado algo más soluble es el undecanoato de testosterona, que es conocido como la substancia activa en el producto Andriol R. El undecanoato de nandrolona, un andrógeno de alta solubilidad en oleato de etilo, está descrito en J. Med. Chem., 1974, 17, Son andrógenos más potentes la 7α-metil-19-nortestosterona (MENT) y compuestos relacionados, tal como se describe en FR 4.21 M y en US Sin embargo, la MENT sufre de una mala solubilidad y una corta duración de acción. Se necesitan nuevas hormonas androgénicas que, entre otros, satisfagan las demandas relacionadas con nuevas áreas de interés, tales como la contracepción masculina y la TRH (terapia de reemplazo de hormonas). Así, por ejemplo, la contracepción masculina puede consistir en un régimen de administración de hormonas en donde un progestágeno sirve para conseguir un efecto contraceptivo y un andrógeno sirve para suplementar el nivel decrecido resultante de testosterona. Otra opción es llevar a cabo la contracepción masculina con una hormona androgénica sola. La ingestión regular de andrógenos necesaria para esto requiere andrógenos que hayan sido mejorados en cuanto a potencia y duración de acción y para los cuales se disponga de una vía práctica de administración. Dado que se desea una baja frecuencia de administración, existe una demanda de andrógenos que tengan propiedades fisicoquímicas tales que les permita formar una solución, particularmente una solución mediante la cual el andrógeno pueda ser administrado por inyección, preferiblemente una vez por semana o menos frecuentemente, u oralmente a través de una cápsula para tomar, por ejemplo, diariamente. Esto significa que una propiedad básica deseada para un nuevo andrógeno es que tenga una solubilidad mejorada en uno o más líquidos farmacéuticamente aceptables. Es incluso más deseable un andrógeno que tenga una relación favorable de potencia y solubilidad, ya que un andrógeno débil requerirá disolver más cantidad del mismo para conseguir la misma actividad que un andrógeno más potente. Esto significa que un andrógeno que tenga una mejor potencia disuelta relativa, a la que en adelante se hará aquí referencia como PDR, donde la PDR de un andrógeno dado en un medio dado es el producto entre su potencia androgénica en relaciónaladelahormonamasculina natural, la testosterona, y su solubilidad en el medio en relación a la de la testosterona. Es un objeto de la invenciónproporcionar una hormona androgénica que satisfagala anterior demanda. Con este fin, la invención es el compuesto (7α,17β)-7-metil-17-[(1-oxoundecil)oxi]estr-4-en-3-ona, que tiene la siguiente fórmula estructural: 0 También se ha de hacer referencia al compuesto de la invención como undecanoato de 7α-metil-19- nortestosterona, abreviada como undecanoato de MENT. 2

3 ES T3 El compuesto de la invención tiene una solubilidad significativamente mejor que lo que podría esperarse en base a los derivados conocidos de la testosterona. Más aún, el compuesto de la invención tiene una PDR sorprendentemente mayor que los compuestos conocidos El compuesto de la invención puede ser preparado por esterificación del grupo 17-OH de la MENT con ácido undecanoico o derivados del mismo. Esta esterificación puede ser llevada a cabo usando métodos bien conocidos en la técnica o de fácil adquisiciónen la literatura química, por ejemplo usando los métodos y catalizadores descritos en Advanced Organic Chemistry, J. March, 4 ā Ed., páginas , La MENT puede ser preparada según se describe en FR 4.21 M y en US La invención se relaciona también con el compuesto undecanoato de MENT como medicina. Al ser el compuesto de la invención un potente andrógeno, puede ser usado, entre otros, en la contracepción masculina y en la terapia de reemplazo de hormonas masculinas o femeninas. Así, la invención también se relaciona con un método de tratamiento de la insuficiencia androgénica mediante administración a un varón o a una mujer de una cantidad efectiva de undecanoato de MENT. La invención se relaciona también con el uso de undecanoato de MENT para la preparación de una medicina para el tratamiento de la insuficiencia androgénica. En el contexto de la invención, el término insuficiencia androgénica ha de ser entendido como relacionado con todo tipo de enfermedades, trastornos y síntomasenlosqueunmacho o una hembra sufren de un nivel de testosterona demasiado bajo, tal como en un hombre hipogonadal. Concretamente, la insuficiencia androgénica que ha de tratada mediante el compuesto de la invención es la reducción del nivel de testosterona en el que incurre un varón como resultado de la edad (el compuesto de la invención es entonces usado para la terapia de reemplazo de hormonas masculinas), o cuando se le somete a contracepción masculina. En el contexto de la contracepción masculina, el compuesto de la invención sirve especialmente para neutralizar el efecto de regímenes de contracepción con hormonas masculinas en donde se administra regularmente un progestágeno o LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante), por ejemplo diariamente, o donde se usa como única substancia contraceptiva masculina. La invención se relaciona también con formulaciones farmacéuticas consistentes en undecanoato de MENT y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Así, el vehículo puede estar en forma sólida o en forma líquida y la formulación puede ser una unidad de dosificación oral, tal como una tableta o, preferiblemente, una solución oral, por ejemplo en una cápsula. Los métodos y las composiciones para preparar dichas unidades de dosificación son bien conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, se describen técnicas convencionales para hacer tabletas y píldoras, que contienen componentes activos, en la referencia estándar, Gennaro y col., Remington s Pharmaceutical Sciences (18 ā ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Preparaciones farmacéuticas y su fabricación). El compuesto puede ser administrado mediante un implante, un parche o cualquier otro dispositivo adecuado para la liberación mantenida de una composición androgénica. La unidad de dosificación oral preferida es la de una cápsula que contiene el compuesto de la invención recogido en un medio líquido según se describe a continuación. Con objeto de obtener el mayor beneficio de la actividad androgénica del compuesto, se prefiere la administración del compuesto disuelto en un aceite, es decir, oralmente, como antes, y notablemente por inyección (intramuscular). El undecanoato de MENT tiene una solubilidad en medios oleosos que lo hace particularmente adecuado para una formulaciónfarmacéutica líquida consistente en undecanoato de MENT disuelto en un aceite farmacéuticamente aceptable. Son aceites adecuados, por ejemplo, aceite de cacahuete, ácido oleico, aceite de ricino, aceite de sésamo y similares. Se prefiere el aceite de cacahuete. Para inyección, el dispositivo de inyección preferido es un sistema de inyección sin aguja, por ejemplo como el descrito en US Con este fin, el compuesto puede ser también suspendido en un medio acuoso, pero se prefieren las anteriores soluciones en aceite. Los métodos y composiciones para preparar líquidos adecuados para administración parenteral son conocidos en la técnica; véase Remington s, páginas 14 y siguientes. Para la administración oral, se puede emplear cualquier cápsula hecha de un material de pared farmacéuticamente aceptable. Los métodos y composiciones para preparar cápsulas adecuadas para administración oral son conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Remington s, páginas 168 y siguientes. Un material preferido es un gel blando, tal como el uso para las cápsulas de Andriol R. La invención se relaciona también con un método de tratamiento de la insuficiencia androgénica mediante administración a un varón, mediante inyección o por medio de una unidad de dosificación oral, de una cantidad efectiva de undecanoato de MENT disuelto en un aceite farmacéuticamente aceptable. La 3

4 ES T invención también se relaciona con el uso de undecanoato de MENT para la preparación de una medicina para tratar la insuficiencia androgénica inyectando a un varón una cantidad efectiva de undecanoato de MENT disuelto en un aceite farmacéuticamente aceptable o administrando oralmente dicha solución oleosa. La dosis y régimen de administración del undecanoato de MENT o de una composición farmacéutica del mismo que hayan de ser administrados dependerán obviamente del efecto terapéutico que haya que conseguir y variará con la vía de administración y con la edad y condición del sujeto individual al que se ha de administrar el medicamento y/o del régimen contraceptivo o de TRH en el que se use. Las dosis típicas son de 0 mg o más por cada tres meses por administración intramuscular y de 0- mg, más preferiblemente 80 mg, al día por administración oral. La invención será además explicada a continuación en relación a los siguientes Ejemplos. Ejemplo 1 (7α,17β)-7-Metil-17-[(1-oxoundecil)oxi]estr-4-en-3-ona Se añadió un total de 2,23 gramos de cloruro de undecanoílo comercial a una solución agitada de 1,8 gramos de (7α,17β)-17-hidroxi-7-metilestr-4-en-3-ona a 0- C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, se añadió hielo y, después de agitar durante otras 2 horas más, se vertió la mezcla de reacción en agua helada que contenía4mlde H 2 SO 4 conc., seguido de extracción con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas con agua, una solución de NaOH 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a vacío. Se cromatografió el residuo sobre sílice. La elución con heptano-acetato de etilo (4:1) y la evaporación dieron un sólido grasiento, que fue recogido. Rendimiento 1,42 g. [α] D =+36 (c = 1, dioxano), MS (ESI): 46. (17β)-17-[(1-Oxoundecil)oxi]androst-4-en-3-ona El undecanoato de testosterona está comercializado. Ejemplo 2 Se convirtieron en polvo aproximadamente - mg de compuesto y se disolvieron después en la mínima cantidad de solvente necesaria para disolver todas las partículas visibles. Se llevó a cabo la disolución calentando en un baño de agua a 0 C y agitando en un agitador Vortex TM durante 1 minutos. Se calculó la solubilidad determinando la cantidad de compuesto (en mg) disuelto por ml de solvente. Ejemplo comparativo Se usó la solubilidad y la potencia androgénica del compuesto de la invención y de tres compuestos de referencia para determinar la PDR. En las siguientes tablas se dan los resultados. Con respecto a los efectos anabólicos y antigonadotrópicos (efectos androgénicos) clínicamente deseables, la MENT es diez veces más potente que la testosterona en ratas (Kumar, N. y col., Endocrinology 1: (1992), y J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 2: -112 (199)) y en monos (Cummings, D. y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, (1998)). Se determina la PDR como sigue: Solubilidad compuesto x potencia del compuesto en relaciónaladelatestosterona Solubilidad testosterona TABLA 1 Compuesto Solubilidad Solubilidad Aceite de cacahuete Ácido oleico Testosterona <<0,1 mg/ml 2 mg/ml MENT 0,1 mg/ml 1 mg/ml Undecanoato de testosterona 4 mg/ml 0- mg/ml Undecanoato de MENT >0 mg/ml 00 mg/ml 4

5 ES T3 Por la tabla puede verse que la solubilidad del undecanoato de MENT en aceite de cacahuete es mucho mejor que la de cualquiera de los otros andrógenos. La solubilidad del undecanoato de MENT en ácido oleico es también mejor de lo esperado a la vista de la de los andrógenos conocidos. TABLA 2 Compuesto PDR en aceite de PDR en ácido cacahuete oleico Testosterona 1 1 MENT 6 1 Undecanoato de testosterona 8- Undecanoato de MENT

6 ES T3 REIVINDICACIONES 1. El compuesto (7α,17β)-7-metil-17-[(1-oxoundecil)oxi]estr-4-en-3-ona (undecanoato de MENT). 2. Undecanoato de MENT como medicina. 3. El uso de undecanoato de MENT para la preparación de una medicina para tratar la insuficiencia androgénica Una formulación farmacéutica consistente en undecanoato de MENT y un vehículo farmacéuticamente aceptable.. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 4, caracterizada por ser el vehículo un líquido en el que se disuelve el undecanoato de MENT. 6. Un kit para la contracepción masculina consistente en medios para la administración de un progestágeno y medios para la administración de un andrógeno, caracterizado por ser estos últimos medios una formulación farmacéutica según la reivindicación NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6