Resumen. Pulse aquí para volver atrás La Biblioteca Cochrane Plus 2011 Número 1 ISSN

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1 1 de 31 14/06/ :05 Pulse aquí para volver atrás La Biblioteca Cochrane Plus 2011 Número 1 ISSN Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ de mama Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken Esta revisión debería citarse como: Annabel Goodwin, Sharon Parker, Davina Ghersi, Nicholas Wilcken. Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ de mama (Revision Cochrane traducida). En: Biblioteca Cochrane Plus 2009 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: (Traducida de The Cochrane Library, 2009 Issue 1 Art no. CD Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd.). Resumen Antecedentes En primer lugar se demostró que el agregado de radioterapia (RT) luego de la cirugía conservadora de mama (CCM) disminuía el riesgo de recidiva ipsilateral en el tratamiento del cáncer de mama invasivo. El carcinoma ductal in situ (CDIS) es una lesión preinvasiva. La recidiva de enfermedad ipsilateral luego de la CCM puede presentarse tanto en forma de CDIS como de cáncer de mama invasivo. Los ensayos controlados aleatorios (ECA) indican que la RT puede reducir el riesgo de recidiva, pero no se ha informado una evaluación de las potenciales complicaciones a largo plazo del agregado de RT luego de la CCM para CDIS en las mujeres que participaron en los ECA. Objetivos Resumir los datos de ECA que evaluaron el agregado de RT a la CCM para el tratamiento de CDIS a fin de hacer un balance entre los beneficios y los daños. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (enero 2008), en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2008, número 1), MEDLINE (febrero 2008) y en EMBASE (febrero 2008). Se examinaron las listas de referencias de los artículos y se realizaron búsquedas manuales de ASCO (2007), ESMO (2002 a 2007) y los congresos de St Gallen (2005 a 2007). Criterios de selección ECA de cirugía conservadora de mama con y sin radioterapia en mujeres con un primer diagnóstico de carcinoma ductal in situ puro (sin presencia de enfermedad invasiva). Obtención y análisis de los datos Dos autores de forma independiente evaluaron cada uno de los estudios potencialmente elegibles para determinar su inclusión y su calidad. Dos autores, también de forma independiente, extrajeron los datos del análisis de Kaplan-Meier publicado (curvas de supervivencia) e informaron las estadísticas de resumen. Se extrajeron y se agruparon los datos de cuatro ensayos. Se extrajeron los datos de los subgrupos planificados y se agruparon para el análisis. No hubo suficientes datos para agrupar sobre la toxicidad a largo plazo de la radioterapia. Resultados principales Cuatro ECA con 3925 mujeres fueron identificados e incluidos en esta revisión. Todos eran de alta calidad con riesgo de sesgo mínimo. Tres ensayos compararon el agregado de RT a la CCM. Un ensayo tuvo un diseño factorial de dos por dos que comparaba el uso de RT y de tamoxifeno, cada uno por separado o juntos, en el cual las participantes se asignaron al azar a al menos uno de los brazos. El análisis confirmó un beneficio estadísticamente significativo del agregado de radioterapia en todos los eventos de mama ipsilateral (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001) y recidiva de CDIS ipsilateral (CRI 0,64; IC del 95%: 0,41 a 1,01; p = 0,05). El análisis agrupado de la recidiva invasiva no alcanzó la significación estadística. Todos los subgrupos analizados se beneficiaron del agregado de radioterapia. No se encontró toxicidad significativa de la radioterapia a largo plazo. No

2 2 de 31 14/06/ :05 se presentó información acerca de la toxicidad de la radioterapia a corto plazo o datos sobre la calidad de vida. Conclusiones de los autores Esta revisión confirma el beneficio del agregado de radioterapia a la cirugía conservadora de mama para el tratamiento de todas las mujeres diagnosticadas con CDIS. No se identificó toxicidad a largo plazo del uso de la radioterapia. Resumen en términos sencillos Radioterapia postoperatoria para el carcinoma ductal in situ El carcinoma ductal in situ (CDIS) se caracteriza por la formación de células cancerosas en los conductos lácteos de la mama y habitualmente se diagnostica mediante la mamografía de control. La extracción quirúrgica de la mama ofrece un buen pronóstico, sin embargo, muchas mujeres y médicos prefieren la cirugía conservadora de mama (CCM), la extracción del CDIS más un borde de tejido mamario normal, ya que no hay ninguna garantía de que el CDIS vaya a transformarse en un cáncer invasivo. Este enfoque implica que se preserva gran parte de la mama normal. El principal riesgo de una extracción inadecuada de todo el CDIS es tanto una recidiva del CDIS como la aparición posterior de un cáncer de mama invasivo, con el riesgo de que el mismo se transforme en enfermedad metastásica (cáncer que se ha diseminado). La radioterapia (RT) es el tratamiento con radiación ionizante. Se considera que la administración de RT después de la CCM reduce el riesgo de presentar enfermedad recurrente (ya sea CDIS o cáncer de mama invasivo). Esta revisión tuvo por objetivo evaluar el beneficio del agregado de RT al tratamiento, así como el posible daño que la misma puede causar a corto o largo plazo. El daño a corto plazo incluye la erupción y el enrojecimiento cutáneos, o la inflamación del tejido pulmonar. Los posibles efectos secundarios a largo plazo de la RT comprenden la vasculopatía (enfermedad del corazón y los principales vasos sanguíneos), el daño a los pulmones, la aparición de cáncer de pulmón, o la osteorradionecrosis (daño óseo que tiene como resultado la muerte del hueso). La revisión identificó cuatro ensayos controlados aleatorios, con un gran número de participantes (3925 mujeres), que compararon el tratamiento únicamente con cirugía conservadora de mama y con cirugía conservadora de mama más el agregado de RT. El agregado de RT redujo el riesgo de una recidiva en la mama tratada, ya sea CDIS o cáncer invasivo, en un 51%. Los ensayos más antiguos sobre cirugía conservadora de mama seguida de RT para el cáncer de mama invasivo han revelado la toxicidad a largo plazo del agregado de RT. Los revisores no hallaron pruebas de un aumento de la toxicidad con el uso de RT, aunque algunos ensayos no informaron las causas de las muertes que no se debieron al cáncer de mama (muertes que potencialmente podrían estar relacionadas con efectos secundarios). El número informado de muertes no relacionadas con el cáncer de mama fue similar en los grupos de radioterapia y control. Los cambios producidos en la administración de la RT entre los ensayos más antiguos y los más recientes y una subsiguiente disminución de la exposición del tejido normal podrían explicar este resultado. Se requiere un seguimiento más prolongado de las participantes de los ensayos antes de que se pueda establecer una conclusión definitiva, sin embargo, las técnicas de radioterapia continúan mejorando y es probable que las futuras pacientes experimenten una disminución adicional en la exposición de los tejidos normales circundantes. La supervivencia general fue alta y similar entre los grupos, se haya utilizado radioterapia o no. No hubo informes de toxicidad a corto plazo debido al uso de radioterapia, ni datos sobre la calidad de vida. Antecedentes Descripción de la enfermedad El carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama es una enfermedad precancerosa definida por Harris y cols. como "un grupo de lesiones estrechamente relacionadas cuya característica histológica común es la proliferación de células cancerosas dentro de los conductos sin invasión del tejido estrómico circundante" (Harris 1992). El CDIS es un precursor del cáncer de mama invasivo. Existen cambios cromosómicos comunes entre los cánceres adyacentes in situ e invasivos que demuestran su relación evolutiva clonal (Burstein 2004). Se estima que hasta un 35% de las personas con CDIS pueden presentar carcinoma invasivo luego de diez años (Levine 2001).

3 3 de 31 14/06/ :05 El CDIS en sí mismo presenta un riesgo muy bajo de enfermedad metastásica. Sin embargo, cerca de la mitad de las recidivas locales posteriores (recidiva en la misma área) serán invasivas. En el caso de una recidiva invasiva existe entre un 15% y 20% de riesgo de enfermedad metastásica a ocho años (Solin 2001) y una disminución de la supervivencia. La tasa de mortalidad específica por cáncer de mama a ocho años informada por Silverstein y cols. (Silverstein 1998) de 35 pacientes con una recidiva local invasiva fue del 14,4%. El CDIS normalmente no es palpable (NBCC 2003) y antes de la introducción de programas generalizados de detección con mamografía, la proporción de pacientes diagnosticadas con cáncer de mama que presentaba CDIS era relativamente baja. El CDIS a menudo se encuentra antes que los síntomas clínicos en las mujeres que se realizan una mamografía de control, mediante la detección de microcalcificaciones o una densidad de las partes blandas, o ambas. Los métodos de detección han incrementado el número de mujeres diagnosticadas con CDIS de alrededor del 4% de todas las biopsias de mama a un 10% (Millikan 1995) y el CDIS ahora representa entre un 20% y un 30% de todos los cánceres de mama detectados mediante mamografía ( Mokbel 2002). La tasa general de recidiva del cáncer de mama, incluida la enfermedad ipsilateral (la misma mama) y contralateral (la otra mama), es del 1% al 2% para todas las mujeres diagnosticadas con CDIS. En el caso de las mujeres diagnosticadas con CDIS que tienen mastectomía, la tasa es del 0,5% al 1% por año en la mama contralateral (ya sea CDIS o enfermedad invasiva). Después de la cirugía conservadora de mama la tasa de recidiva local es de aproximadamente un 16% a cinco años, que se reduce a aproximadamente un 8% con el agregado de radioterapia (RT) (Burstein 2004). Se ha postulado que varios factores se asocian con un mayor riesgo de recidiva local después de la CCM y RT. El factor más importante es si el CDIS se ha extirpado completamente o no. Los márgenes claros o mayores de 1 mm desde el margen se asocian con un riesgo menor de recidiva local que los márgenes que están implicados o tienen menos de 1 mm de ancho. Otro factor asociado con un mayor riesgo de recidiva local es la edad (menos de 40 años); sin embargo, los márgenes quirúrgicos, un grado tumoral alto, o la necrosis y enfermedad clínica más avanzada son todos posibles factores de confusión. Las características patológicas que pueden aumentar el riesgo de recidiva local son CDIS de grado alto, especialmente con la presencia de comedonecrosis (más grande, de crecimiento más rápido, con un grado nuclear alto y con mayor probabilidad de producir microinvasión) y un área del CDIS mayor de 4 cm. La presentación de la enfermedad más avanzada con síntomas clínicos como una masa palpable o secreción del pezón, en lugar de una lesión detectada por mamografía, también se asocia con un mayor riesgo de recidiva local. Descripción de la intervención Cuando la RT postoperatoria se emplea después de la cirugía conservadora de mama, la dosis estándar de RT que se administra en los campos tangenciales es de 44 a 50 Gy, aplicada a la mama entera en fracciones de 180 a 200 cgy, de forma diaria. Algunas pacientes pueden recibir un refuerzo en el sitio del CDIS (una dosis mayor de radiación que la dosis administrada al tejido mamario circundante). Se ha demostrado que un refuerzo de radiación en el sitio tumoral reduce el riesgo de una recidiva local en las pacientes que presentan cáncer de mama invasivo y se ha extrapolado el uso de esta técnica al tratamiento del CDIS (Burstein 2004). Por qué es importante realizar esta revisión Se conoce poco acerca de la evolución natural del CDIS. No es posible identificar qué casos de CDIS evolucionarán hasta dar lugar a un cáncer invasivo, pero las estimaciones indican que las mujeres que han tenido CDIS tienen entre cuatro y 12 veces más probabilidades de contraer un cáncer de mama invasivo posterior (NBCC 2003). En cuanto al tratamiento, la mastectomía evita casi totalmente una recidiva (Morrow 2002) sin la necesidad de RT, pero requiere más cirugía. La RT se utiliza con frecuencia debido al posible riesgo de recidiva luego de una cirugía conservadora de mama. Los ensayos controlados aleatorios han demostrado la disminución del riesgo de recidiva con este enfoque. Lo que aún no está claro es el balance entre la reducción de la recidiva y los posibles daños a largo y corto plazo debido a la RT. La decisión de elegir la mastectomía, en lugar de la cirugía conservadora de mama seguida de RT, incluye la consideración del impacto psicológico de tener una mastectomía así como la reducción del riesgo de recidiva de la enfermedad (Reaby 1998). Todas las pacientes pasan una cantidad significativa de tiempo asistiendo el hospital para el tratamiento, lo cual repercute en la vida cotidiana. Las complicaciones a corto plazo de la RT incluyen el malestar temporal de una

4 4 de 31 14/06/ :05 reacción cutánea (tal como una erupción o enrojecimiento) y la neumonitis por radiación. Las complicaciones a largo plazo reconocidas de la RT posterior a la cirugía conservadora de mama para el CDIS serían similares a las que se producen luego de una cirugía para el cáncer de mama invasivo, ya que la RT para el CDIS sigue el mismo protocolo de tratamiento que para el cáncer de mama invasivo. Estas complicaciones comprenden un aumento moderado de las muertes vasculares (EBCTCG 2000), la toxicidad pulmonar, incluido el cáncer de pulmón y la fibrosis pulmonar (tos persistente o disnea), y el cáncer de mama contralateral. También se reconoce que las técnicas de RT más nuevas utilizadas en la actualidad, como la de campos conformales, tienen como resultado la aplicación de una dosis más baja RT a los tejidos normales circundantes y puede originar menos complicaciones a largo plazo. En los últimos diez a 15 años, las mejoras de la técnica de RT han disminuido la incidencia de neumonitis y fibrosis pulmonar y, en gran medida, la probabilidad de problemas vasculares. Por lo tanto, es importante evaluar si el agregado de RT a la cirugía conservadora de mama tiene una influencia sobre la recidiva local y sobre la supervivencia general. Es también importante ponderar los beneficios, en términos de control local y supervivencia, en relación con los efectos secundarios que produce este tratamiento. No se encontró ningún ensayo controlado aleatorio prospectivo directo que comparara la cirugía conservadora de mama con la mastectomía para el CDIS. Se hallaron cuatro ensayos controlados aleatorios amplios que compararon el tratamiento únicamente con cirugía conservadora de mama o con el agregado de radioterapia. Estos ensayos son NSABP B-17, EORTC10853, UKCCCR y SweDCIS. Todos concuerdan en que el agregado de radioterapia reduce el riesgo de recidiva local en todos los subgrupos. Otros cambios recientes en la radioterapia incluyen el agregado de un refuerzo de radiación en el sitio del CDIS, que se utiliza especialmente en las pacientes con márgenes implicados. Objetivos Resumir los datos de los ensayos controlados aleatorios que evaluaron el agregado de radioterapia (RT) a la cirugía conservadora de mama (CCM) en el tratamiento del CDIS, a fin de hacer un balance entre los beneficios y los daños. Métodos Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión Tipos de estudios 1. Ensayos clínicos controlados aleatorios (ECA). 2. Cualquier ensayo que incluyó únicamente pacientes con CDIS puro (sin cáncer invasivo), o cualquier ensayo que incluyó pacientes con CDIS puro que estuvo estratificado según la ausencia o presencia de CDIS y en el cual fue posible separar las pacientes con CDIS puro. 3. Cualquier ensayo que comparó CCM (tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria) con o sin RT. 4. Se incluyeron los ensayos en los cuales las pacientes recibieron tamoxifeno siempre y cuando el mismo se hubiera administrado en ambos brazos del estudio y las pacientes difirieran solamente en lo que se refiere a recibir o no radioterapia. Tipos de participantes Mujeres con un diagnóstico histológico de CDIS por primera vez (sin enfermedad recurrente o metastásica) sin antecedentes previos de cáncer (con excepción de carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales [CCB] o carcinoma de células escamosas [CCE] de la piel). Sin cáncer de mama invasivo. Sin límite de edad. Tipos de intervenciones Cualquier ensayo en el cual la RT (de cualquier clase) fue el principal tratamiento de comparación después de la CCM. Es decir: CCM (ya sea tumorectomía, cuadrantectomía o mastectomía segmentaria) con o sin RT (cualquier esquema

5 5 de 31 14/06/ :05 estándar de tratamiento). Se incluyeron los ensayos en los cuales las pacientes recibieron tamoxifeno siempre y cuando el mismo se hubiera administrado en ambos brazos del estudio y las pacientes difirieran solamente en lo que se refiere a recibir o no radioterapia. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias Eficacia Toxicidad: recidiva local ipsilateral (tanto CDIS como cáncer invasivo); cáncer de mama contralateral (tanto CDIS como cáncer invasivo); enfermedad metastásica (de ser informada); mortalidad por cáncer de mama; mortalidad por todas las causas. complicaciones a largo plazo de la radioterapia; mortalidad vascular (incluidos el infarto agudo de miocardio, la muerte cardíaca súbita, la insuficiencia cardíaca congestiva y la enfermedad cerebrovascular); toxicidad pulmonar; cáncer de pulmón; osteorradionecrosis. Medidas de resultado secundarias Evaluación de la calidad de de vida (instrumentos de los ensayos individuales), de estar disponible. Métodos de búsqueda para la identificación de estudios Ver: Los métodos del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) utilizados en las revisiones. (1) Bases de datos electrónicas, no hubo restricciones de idioma o de publicación (a) Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado (17 enero 2008). Los detalles de las estrategias de búsqueda utilizadas por el grupo para la identificación de estudios para el Registro y el procedimiento utilizado para codificar las referencias se esbozan en el módulo del grupo ( /BREASTCA/frame.html). Se extrajeron para su consideración los estudios con las palabras clave "radiotherapy", "dcis" o "ductal carcinoma" o las palabras de texto "dcis", "ductal carcinoma in situ" o 'intraductal carcinoma in situ". (b) MEDLINE (2007 hasta febrero 2008) Ver Apéndice 1. (c) EMBASE (2002 hasta febrero 2008) Ver Apéndice 2. (d) (Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados) (Cochrane Central Register of Controlled Trials,

6 6 de 31 14/06/ :05 CENTRAL), (The Cochrane Library 2008, número 1) Ver Apéndice 3. (2) Referencias de estudios publicados Las mismas se revisaron en busca de ensayos adicionales. (3) Resúmenes de congresos Regularmente se realizan búsquedas manuales de resúmenes pertinentes de congresos sobre cáncer de mama y los estudios identificados se incluyen en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama. Los resúmenes de congresos que todavía no se han incluido en el Registro y que por lo tanto se examinaron de forma manual fueron St Gallen (2005 a 2007), American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2007) y European Society of Medical Oncology (ESMO) (2002 to 2007). (4) Expertos en el área Cuando fue necesario, se estableció contacto con expertos en el tratamiento de CDIS en un intento de identificar otras posibles fuentes de datos. Obtención y análisis de los datos A. Evaluación de la elegibilidad de los ensayos 1. Dos autores (AG y NW) evaluaron de forma independiente cada ensayo potencialmente elegible para determinar: a) inclusión en la revisión (de acuerdo con los criterios de elegibilidad); b) calidad. Los estudios que cumplieron los criterios de elegibilidad fueron evaluados de forma independiente para determinar su calidad según los métodos descritos en el Manual Cochrane (Cochrane Collaboration 2008). Dada la naturaleza de la intervención, no fue posible ni factible esperar el cegamiento de la intervención o la evaluación de resultados. Un tercer revisor iba a resolver las discrepancias con respecto a la elegibilidad o la calidad (no hubo ninguna). Cuando fue necesario se solicitó información al investigador principal del ensayo correspondiente. B. Análisis 1. Todos los análisis se hicieron según intención de tratar (intention to treat). 2. Los análisis del tiempo transcurrido hasta los eventos se realizaron del siguiente modo. Dos autores (AG, SP) extrajeron el cociente de riesgos instantáneos (CRI) y las varianzas asociadas de todos los eventos de mama ipsilateral indirectamente, mediante los métodos descritos por Parmar En el caso de tres ensayos se utilizaron los datos extraídos de las curvas de Kaplan-Meier publicadas (NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003). En el caso del otro ensayo (EORTC 2006) se emplearon las estadísticas de resumen disponibles para determinar los CRI y su varianza, ya que no había curvas de supervivencia de todos los eventos de mama ipsilateral. Se realizaron análisis del tiempo transcurrido hasta los eventos, cuando fue posible, de lo siguiente: i) tiempo transcurrido hasta la recidiva local (tanto CDIS como cáncer de mama invasivo); ii) tiempo transcurrido hasta la recidiva de cáncer de mama, incluidos el cáncer de mama contralateral y la enfermedad metastásica (contando muerte como fracaso); iii) tiempo transcurrido hasta la muerte por cáncer de mama; iv) tiempo transcurrido hasta la muerte (cualquier causa). 3. Se utilizó un modelo de efectos fijos para el análisis primario. 4. Análisis de subgrupos del riesgo de recidiva local: i) márgenes quirúrgicos claros o no; ii) edad inferior a 50 años en comparación con edad superior a 50 años; iii) presencia documentada de comedonecrosis importante o no.

7 7 de 31 14/06/ :05 Resultados Descripción de los estudios Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos; Características de los estudios en curso. Seis ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Dos de los ensayos identificados han finalizado la acumulación pero el seguimiento continúa y no se dispone de datos de estos ensayos (NCT ; RTOG 98). Se incluyeron cuatro ensayos en la revisión (EORTC 2006; NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003). Resultados de la búsqueda Los ensayos fueron seleccionados para su inclusión por dos revisores (AG y NW) y no hubo desacuerdos con respecto a la inclusión de ensayos. La búsqueda en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (17 enero 2008) identificó 35 ensayos potencialmente elegibles. La búsqueda en CENTRAL identificó 150 ensayos potencialmente elegibles, la búsqueda en MEDLINE identificó 124 ensayos potencialmente elegibles y la búsqueda en EMBASE identificó 307 ensayos potencialmente elegibles. La revisión de los resúmenes de congresos y las listas de referencias no identificó ensayos adicionales. Dos revisores (AG y NW) leyeron la Journal of Clinical Oncology e identificaron una actualización más reciente de los resultados de un ensayo (SweDCIS 2008) que no se identificó como parte de la estrategia de búsqueda. En total, se examinaron 617 referencias para la inclusión en el presente metanálisis (Figura 1). De acuerdo con los criterios de selección establecidos para esta revisión, se identificaron y se examinaron 45 referencias de ensayos potencialmente elegibles para la inclusión. Se excluyeron siete ensayos: cuatro ensayos incluían únicamente pacientes con cáncer de mama invasivo (Assertohn 1999; Clark 1992; Goel V 1997; Lee 1994), dos eran referencias a registros de ensayos de los cuales no fue posible encontrar los resultados, un ensayo no era un ECA (Silverstein 1991). Dos ensayos identificados a partir de un registro de ensayos se hallan en curso y se estableció contacto con los investigadores, el Sr. Ronald Kaggwa (NCT ) y el Dr. Beryl McCormick (RTOG 98); no hay resultados disponibles (ver ensayos en curso). Dieciséis eran informes duplicados del mismo ensayo. Se identificaron 20 referencias de ECA potencialmente elegibles. En total estas 20 referencias informaban cuatro ensayos que posteriormente fueron incluidos en este metanálisis. Estudios incluidos Se incluyeron cuatro estudios en la revisión (Ver tabla "Características de los estudios incluidos"). El ensayo EORTC (EORTC 2006): ECA que investigó el papel de la RT después de la escisión local del carcinoma ductal in situ (CDIS) de mama. Las participantes en este ensayo multicéntrico fueron 1010 mujeres reclutadas en Europa entre marzo 1986 y julio El ensayo ha publicado datos con una mediana de seguimiento de 10,5 años. El ensayo NSABP (NSABP 1998): ECA que investigó el papel de la RT después de la tumorectomía para el CDIS de mama. Las participantes en este ensayo multicéntrico fueron 818 mujeres reclutadas en los Estados Unidos de América y Canadá entre octubre 1985 y diciembre El ensayo tuvo un seguimiento medio de 7,5 años. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008): ECA que investigó el papel de la RT después de la resección segmentaria para el CDIS de mama. Las participantes en este ensayo multicéntrico fueron 1067 mujeres reclutadas en Suecia entre septiembre 1987 y diciembre El ensayo presentó datos de seguimiento de una media de 8,4 años. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003): un ECA multicéntrico que investigó la efectividad de la RT adyuvante y el tamoxifeno para el CDIS de mama. Este ensayo tuvo un diseño factorial de tipo 2x2. Las pacientes fueron asignadas al azar a ambos tratamiento o asignadas al azar a uno de ellos con una decisión electiva con respecto al otro tratamiento. El reclutamiento, realizado a partir de programas de detección con mamografía, comenzó en mayo de 1990 en el Reino Unido y en septiembre de 1991 en Australia y Nueva Zelanda y finalizó en agosto de En total, 1030 mujeres fueron asignadas al azar a radioterapia o ninguna radioterapia en este ensayo que incluyó 1701 mujeres. El ensayo ha publicado datos de seguimiento de una mediana de seguimiento de 4,4 años.

8 8 de 31 14/06/ :05 Estudios excluidos Un ensayo no era un estudio aleatorio (Silverstein 1991). Dos referencias recuperadas eran informes de ensayos registrados y los autores no pudieron encontrar detalles adicionales acerca de estos ensayos. Cuatro ensayos incluían únicamente pacientes con cáncer de mama invasivo (Assertohn 1999; Clark 1992; Goel V 1997; Lee 1994). Estudios en curso Dos ensayos están en curso (ver tabla de estudios en curso). Un estudio es un ensayo aleatorio multicéntrico de fase II (NCT ) para comparar la recidiva del cáncer de mama ipsilateral y la metástasis del cáncer de mama. Este ensayo incluye mujeres con escisión completa de CDIS receptor de estrógeno o progesterona positivo, de bajo riesgo, que están recibiendo tamoxifeno o anastrozol adyuvante y fueron asignadas al azar a radioterapia adyuvante o a observación. Se estableció contacto con un investigador del ensayo (Sr. Ronald Kaggwa). Este ensayo ha finalizado la acumulación y el número de pacientes es bajo (63). No hay resultados actualmente disponibles. Se estableció contacto con un investigador (Dr. Beryl McCormick) del segundo ensayo (RTOG 98). Este ensayo ha finalizado el reclutamiento con poco más de 600 pacientes. El objetivo de reclutamiento era de 1800 y, debido al limitado seguimiento, no hay resultados actualmente disponibles. Riesgo de sesgo en los estudios incluidos El riesgo de sesgo fue bajo, ya que la calidad de los cuatro estudios incluidos fue alta (ver tabla Riesgo de sesgo ). Seguimiento y exclusiones El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) excluyó del análisis a 21 participantes que habían sido asignadas al azar debido a violaciones del protocolo, sin embargo, no es probable que este hecho afecte los resultados. El ensayo NSABP (NSABP 1998) excluyó a cuatro participantes que habían sido asignadas al azar porque se perdieron durante el seguimiento (dos en cada brazo). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) incluyó a todas las participantes asignadas al azar. El ensayo EORTC (EORTC 2006) excluyó a ocho participantes que se perdieron durante el seguimiento pero incluyó a participantes no elegibles que fueron asignadas al azar (el análisis con y sin estas participantes no alteró los resultados). Efectos de las intervenciones Beneficio de la radioterapia (RT) La presencia de curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para la recidiva de mama ipsilateral en tres ensayos (EORTC 2006; NSABP 1998; UKCCCR 2003) y de estadísticas de resumen (CRI, intervalo de confianza [IC] del 95% y eventos observados en cada grupo) en el ensayo EORTC (EORTC 2006) posibilitó el análisis agrupado del CRI mediante los métodos publicados por Parmar (Parmar 1998). Para esta revisión, en cada uno de los cuatro ensayos se calculó el CRI, y su varianza asociada, de todos los eventos de mama ipsilateral y se agrupó este resultado mediante RevMan 5. El CRI agrupado de todos los eventos de mama ipsilateral (Análisis 1.1; Figura 2) fue estadísticamente significativo a favor de la RT (CRI 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001). Todos los resultados de los ensayos individuales coincidieron con el CRI agrupado de todos los eventos de mama ipsilateral. El ensayo EORTC (EORTC 2006) encontró que la tasa de pacientes libres de recidiva local a diez años fue del 85% con radioterapia adyuvante en comparación con el 74% sin radioterapia (CRI 0,53; log rank p < 0,001). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) halló que el riesgo absoluto de todos los eventos ipsilaterales se redujo en un 8,9% (del 13,7% en el grupo control al 4,8% en el grupo de RT). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) encontró una reducción del riesgo absoluto del 16% a diez años, correspondiente a un riesgo relativo (RR) de 0,40 (IC del 95%: 0,30 a 0,54), para todos los eventos mama ipsilateral. El ensayo NSABP (NSABP 1998) halló que la incidencia acumulada de recidiva de tumor de mama invasivo, a ocho años, fue del 26,8% en el grupo control en comparación con el 12,1% en el grupo de RT (RR 2,44 sin uso de RT; IC del 95%: 1,72 a 3,45; p < 0,000005). Se hallaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la recidiva invasiva ipsilateral en dos de los cuatro ensayos (NSABP 1998; UKCCCR 2003). El CRI agrupado de recidiva invasiva ipsilateral (Análisis 1.2; Figura 3) no alcanzó

9 9 de 31 14/06/ :05 la significación estadística (CRI 0,64; IC del 95%: 0,38 a 1,06; p = 0,08). Los resultados agrupados de los dos ensayos mostraron una tendencia hacia el beneficio, que coincidió con el resultado de cada ensayo individual. El ensayo EORTC (EORTC 2006) encontró una reducción del riesgo de recidiva local invasiva del 42% (p = 0,0065). El ensayo NSABP (NSABP 1998) halló que la recidiva de tumor de mama invasivo se redujo del 13,4% al 3,9% (p < 0,0001) (RR 3,45 sin el uso de RT; IC del 95%: 2,00 a 5,95; p < 0,000005). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) encontró que el CRI del uso de RT e incidencia de enfermedad invasiva ipsilateral fue de 0,45 (IC del 95%: 0,24 a 0,85; p = 0,01); en términos absolutos, una reducción del 5,3% al 2,5%. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) halló que la incidencia de enfermedad invasiva ipsilateral disminuyó del 12,3% al 7,2%. Se presentaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de la recidiva de CDIS ipsilateral en dos ensayos (NSABP 1998; UKCCCR 2003). El CRI agrupado de recidiva de CDIS ipsilateral (Análisis 1.3; Figura 4) fue apenas estadísticamente significativo a favor de la RT (CRI 0,64; IC del 95%: 0,41 a 1,01; p = 0,05). Este resultado coincidió con los resultados de cada ensayo individual. El ensayo NSABP (NSABP 1998) encontró que la incidencia de recidiva de tumor de mama ipsilateral no invasivo disminuyó del 13,4% al 8,2% (p = 0,007) (RR 1,87 sin el uso de RT; IC del 95%: 1,19 a 2,93; p = 0,007). El ensayo EORTC (EORTC 2006) halló que el riesgo de recidiva no invasiva se redujo en un 48% (p = 0,0011); en términos absolutos, del 14% al 7%. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) encontró que el CRI de CDIS ipsilateral fue de 0,36 (IC del 95%: 0,19 a 0,66; p = 0,0001). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) halló que la incidencia de CDIS ipsilateral disminuyó del 14,8% al 4,9%. Todos los ensayos informaron una supervivencia excelente tanto en el grupo de tratamiento como en el grupo control. En el ensayo NSABP (NSABP 1998), la supervivencia general fue del 94% (control) en comparación con el 95% (RT) a los ocho años de seguimiento. En el ensayo EORTC (EORTC 2006), la supervivencia a los diez años fue del 95% en ambos grupos y la supervivencia libre de metástasis a los diez años fue del 96% en ambos grupos. El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) no informó la supervivencia, pero el número de mujeres con muerte por cáncer de mama u otra muerte fue similar en cada grupo (8,4% en el grupo de RT en comparación con 9,6% en el grupo control, correspondiente a una supervivencia del 92% y 90% respectivamente). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) no informó la supervivencia según la asignación a RT o no; incluidas todas las participantes del ensayo (no todas asignadas a RT) la supervivencia fue del 97,9% en el grupo control y 96,2% en el grupo de RT. Los eventos de mama contralateral fueron similares en los grupos de RT y control de todos los ensayos. En el ensayo NSABP (NSABP 1998) las tasas fueron del 3,3% en el grupo control y 5,7% en el grupo de RT (en total, tumor de mama contralateral invasivo 3% y no invasivo 1,5%). En el ensayo EORTC (EORTC 2006) las tasas fueron del 5,6% en el grupo control y 7,7% en el grupo de RT (IC del 95%: 0,87 a 2,30; p = 0,16). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) halló tasas similares de eventos de mama contralateral (2%) en cada grupo (CRI 0,82; p = 0,65). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) notificó un 6,5% de casos con carcinoma de mama contralateral en el brazo de RT y un 5,9% en el brazo de control. Análisis de subgrupos del beneficio El ensayo EORTC (EORTC 2006) y el ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) realizaron análisis de subgrupos del beneficio de la RT. El ensayo EORTC encontró, mediante un análisis multifactorial, que menor edad (40 años o menos), CDIS medianamente o mal diferenciado, patrón de crecimiento cribiforme o sólido, o márgenes dudosos eran factores de riesgo de recidiva; todos los subgrupos se beneficiaron del agregado de RT. El ensayo SweDCIS encontró (en un análisis de subgrupos) un beneficio mínimo de la RT en las mujeres menores de 50 años (que presentaron una reducción del riesgo del 6%) pero un beneficio notorio de la RT en mujeres mayores de 60 años (con una reducción del riesgo del 18%) que no se vio afectado por la focalidad, el tamaño de la lesión, la escisión completa o el modo de detección. Otro informe del ensayo NSABP (NSABP 1998) encontró un beneficio de la RT en todos los grupos según la característica patológica estudiada, pero la presencia o ausencia de comedonecrosis fue una variable predictiva independiente del riesgo de recidiva. Cuando existió comedonecrosis moderada o importante el RR fue de 0,30 en comparación con un RR de 0,52 en su ausencia. Se planificó analizar el beneficio de la RT en los siguientes subgrupos: escisión completa o no del CDIS, menor o mayor edad y presencia o ausencia de comedonecrosis. En el ensayo UKCCCR no se proporcionó información de ningún subgrupo (UKCCCR 2003). Se encontró información con respecto a la escisión completa en el caso de 2272 mujeres: el 73,5% de las participantes del ensayo EORTC (EORTC 2006), el 70,8% de las participantes del ensayo NSABP (NSABP 1998), y el 89,2 % de las participantes del ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008). Los datos de estas participantes se extrajeron y se agruparon (Análisis 1.4; Figura 5). En el grupo de escisión incompleta el RR calculado fue de 0,55 (IC del 95%: 0,38 a 0,78; p = 0,001) y en el de escisión completa el RR fue de 0,48 (IC del 95%: 0,39 a 0,59; p < 0,00001).

10 10 de 31 14/06/ :05 Los ensayos definieron "menor edad" de manera diferente. El ensayo EORTC (EORTC 2006) informó datos de mujeres menores o mayores de 40 años de edad. En el pequeño grupo de 41 mujeres menores de 40 años, el CRI calculado a partir de las estadísticas de resumen informadas fue de 0,33 (IC del 95%: 0,13 a 0,88; p = 0,03) y en el caso de las mujeres mayores de 40 años de edad, el CRI fue de 0,59 (IC del 95%: 0,43 a 0,81; p = 0,001). El ensayo NSABP (NSABP 1998) y el ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) informaron datos de mujeres menores o mayores de 50 años de edad. Se agruparon los datos de estos dos ensayos (Análisis 1.5; Figura 6). En el caso de las mujeres menores de 50 años el RR fue de 0,67 (IC del 95%: 0,48 a 0,93; p = 0.02) y en el de las mujeres mayores de 50 años el RR fue de 0,35 (IC del 95%: 0,27 a 0,46; p = 0,00001). Dos ensayos presentaron tasas de eventos de mama ipsilateral según el subtipo histológico: El ensayo NSABP (NSABP 1998), proporcionó datos del 83,1% de las participantes del ensayo; y el ensayo EORTC (EORTC 2006), proporcionó datos del 76,4% de las participantes del ensayo. Los datos se agruparon (Análisis 1.6; Figura 7) y se encontró un beneficio de la RT tanto en presencia como ausencia de comedonecrosis. En presencia de comedonecrosis el RR general fue de 0,44 (IC del 95%: 0,33 a 0,59; p < 0,00001). En ausencia de comedonecrosis el RR fue de 0,60 (IC del 95%: 0,45 a 0,81; p = 0,0009). El ensayo SweDCIS (SweDCIS 2008) informó sobre una cohorte de 271 mujeres (25,4% de las participantes del ensayo): si existía comedonecrosis el CRI fue de 0,40 (IC del 95%: 0,23 a 0,67) y en ausencia de comedonecrosis el CRI fue de 0,07 (IC del 95%: 0,01 a 0,42) con p = 0,068 para la prueba de interacción. Número necesario a tratar Se agruparon los resultados de los cuatro ensayos (EORTC 2006; NSABP 1998; SweDCIS 2008; UKCCCR 2003) para calcular la incidencia total de recidiva de mama ipsilateral (Análisis 1.7). La recidiva ipsilateral fue del 10,9% en las mujeres que recibieron RT, en comparación con el 22,9% en las mujeres tratadas con cirugía sola. Se requiere que nueve mujeres reciban tratamiento con RT para prevenir una recidiva de mama ipsilateral. Posible daño de la radioterapia (RT) La toxicidad fue un resultado de interés y se analizaron los cuatro ensayos con respecto a esta información. El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003), no proporcionó datos sobre la toxicidad según los grupos de intervención y control sino únicamente del grupo entero de 1694 participantes. No se pudo establecer contacto con los investigadores del ensayo. El ensayo SweDCIS no dio información sobre la causa de la muerte en los casos que no fueron por cáncer de mama (SweDCIS 2008). Se estableció contacto con un investigador del ensayo y esta información todavía no está disponible. En términos generales, existió un bajo número de muertes en cada uno de los cuatro ensayos. Se reconoce que un seguimiento más prolongado aumentará la incidencia de cualquier tipo de toxicidad a largo plazo. La mediana de seguimiento varió de 4,4 años a 10,5 años en los cuatro ensayos. Tres ensayos presentaron información acerca de la causa de las muertes que no se debieron al cáncer de mama. Hubo siete muertes debido a causas vasculares en el ensayo NSABP (NSABP 1998), seis en el brazo de control y una en el brazo de radioterapia; el primer informe del ensayo EORTC (EORTC 2000) notificó dos muertes vasculares (una en cada brazo) y posteriormente (EORTC 2006) se notificaron siete muertes vasculares (brazo no especificado). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) informó seis muertes vasculares. Ninguno de los ensayos informó sobre la toxicidad pulmonar. Los informes de un segundo cáncer no siempre especificaron el tipo de neoplasia. En el ensayo NSABP (NSABP 1998), una mujer murió de cáncer de pulmón o cáncer de mama metastásico (no pudo determinarse); se registraron diez casos de segundo cáncer en el grupo control, incluidos dos casos de cáncer de pulmón; y 14 segundos cánceres tuvieron lugar en el grupo de RT, incluido un cáncer de pulmón, un cáncer esofágico, un cáncer óseo, un cáncer de partes blandas y un cáncer en los ganglios linfáticos. En el ensayo EORTC (EORTC 2006), se notificó un linfoma mediastínico (brazo de RT) en el primer informe del ensayo (EORTC 2000) y en el informe posterior se notificaron 13 neoplasias diferentes del cáncer de mama (tipo y brazo de estudio no especificado). El ensayo UKCCCR (UKCCCR 2003) informó nueve muertes debido a otra neoplasia (tipo y brazo de estudio no especificado). No hubo informes de osteorradionecrosis en ninguno de los ensayos. Ninguno de los cuatro ensayos presentó información sobre cualquier tipo de toxicidad a corto plazo asociada con la RT. Ninguno de los ensayos informó datos sobre la calidad de vida. Discusión

11 11 de 31 14/06/ :05 La revisión bibliográfica no identificó metanálisis anteriores sobre este tema. Esta revisión sistemática ha confirmado los resultados de los ensayos individuales del beneficio del agregado de RT a la cirugía conservadora de mama para el CDIS. Los resultados confirman una reducción estadísticamente significativa de los eventos de mama ipsilateral, según los datos extraídos y agrupados de cuatro ensayos que se identificaron mediante una exhaustiva estrategia de búsqueda (CRI 0,49; IC del 95%: 0,41 a 0,59; p < 0,00001). Los cuatro ensayos fueron ensayos multicéntricos amplios, con procedimientos de asignación al azar excelentes, ocultación de la asignación y análisis de intención de tratar (intention to treat analysis). No se realizó el cegamiento del tratamiento y no es apropiado para un ensayo de intervención con RT. No hubo heterogeneidad entre los ensayos. Las características de las mujeres incluidas en estos cuatro ensayos reflejan la población de mujeres habitualmente diagnosticadas con CDIS (Tabla 1). En estos estudios, la mayoría de las mujeres presentaba CDIS diagnosticado mediante mamografía, no palpable clínicamente. Las medianas de edad informadas de las mujeres fueron apenas superiores a los 50 años. Este hecho aumenta aún más la aplicabilidad de los resultados de este metanálisis a la mayoría de las mujeres que se observan en los consultorios para el tratamiento de CDIS.Ver Tabla 1 La validez de los resultados de esta revisión es alta debido a la calidad de los estudios incluidos y la exhaustiva estrategia de búsqueda. Se identificaron dos ensayos más pequeños cuyos resultados todavía no están disponibles pero, cuando estén disponibles, es poco probable que los mismos afecten el resultado global. Es posible que existan ensayos elegibles no publicados que se hayan informado en resúmenes de congresos no incluidos en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, o en las fuentes en las que realizaron búsquedas manuales, y podrían no haber sido detectados por la estrategia de búsqueda implementada para esta revisión. De ser el caso, será bienvenido el contacto a través de cualquier investigador del ensayo. Los revisores consideran improbable que existan otros ensayos con el número suficiente de pacientes como para afectar los resultados de la presente revisión. En algunos de los ensayos incluidos, un escaso número de participantes fueron excluidas del análisis, pero todas las participantes se tuvieron en cuenta. Por consiguiente, es improbable que este hecho afecte los resultados de los ensayos. El beneficio del agregado de RT a la cirugía conservadora de mama fue homogéneo entre los ensayos individuales y se confirmó en la extracción y el agrupamiento de los datos. Antes de la revisión, se planificó el análisis de los siguientes subgrupos: menor edad en comparación con mayor edad mayor, presencia de comedonecrosis moderada o importante en comparación con su ausencia y escisión quirúrgica completa de CDIS en comparación con escisión incompleta. El agrupamiento de los resultados de todos estos subgrupos mostró un beneficio del uso de RT. Los IC del 95% de los CRI coincidieron, con una excepción, las mujeres mayores de 50 años. El CRI de este grupo indicó un beneficio aun mayor del agregado de radioterapia en comparación con otros grupos (CRI 0,29; IC del 95%: 0,21 a 0,39). Aunque este intervalo de confianza no coincidió con las estimaciones del grupo entero, el verdadero IC podría coincidir con las estimaciones de otros grupos, ya que este análisis de subgrupos se basa en un grupo pequeño de sólo dos ensayos. En teoría, este hecho podría evaluarse en un ECA prospectivo, sin embargo, como se ha demostrado un beneficio significativo del agregado de radioterapia, sería poco ético no administrar radioterapia en cualquier grupo de los ensayos futuros, a menos que el riesgo de enfermedad recurrente sea excepcionalmente bajo. Dos ensayos contenían datos que fue posible extraer sobre CDIS ipsilateral recurrente y enfermedad invasiva ipsilateral recurrente (un total de 1848 participantes). Con un número reducido de pacientes y una baja tasa de eventos, se registró una tendencia hacia un beneficio de la administración de RT para la enfermedad invasiva ipsilateral, pero el mismo casi no alcanzó la significación estadística. En el caso del CDIS ipsilateral recurrente el beneficio de la RT apenas fue estadísticamente significativo. Para ponderar la relación entre el beneficio de la RT y la posible toxicidad del tratamiento, se evaluó en todos los estudios la causa de muerte. En términos generales, el daño a largo plazo no fue bien informado en estos ensayos. Según la información disponible, no hubo pruebas de un exceso de muertes atribuible al agregado de RT, ya sea debido a vasculopatía, toxicidad pulmonar o segunda neoplasia. La tasa de mortalidad por cualquier causa fue baja en ambos brazos de todos los ensayos y fue similar entre los ensayos. Sin embargo, si la toxicidad a largo plazo debido a la RT sí tiene lugar, puede requerirse un período de seguimiento más prolongado para mostrar tal efecto. No se informó qué enfermedad específica se presentó (tal como vasculopatía o neoplasia), sino solamente la causa de muerte. Dado que las técnicas de RT continúan mejorando, la exposición de los tejidos normales circundantes se reduce y cualquier daño a largo plazo asociado con el uso de RT puede disminuir aún más para las futuras pacientes. Un resultado tranquilizador fue el hecho de que no se informó un exceso de muertes en el brazo de RT en comparación con el grupo tratado únicamente con cirugía. Ninguno de los estudios informó la toxicidad a corto plazo y la calidad de vida. Por lo tanto, esta revisión no fue capaz de evaluar el impacto de cualquier daño potencial a corto plazo del tratamiento con radioterapia. Sin embargo, los efectos secundarios a corto plazo de la radioterapia se han informado bien. En el futuro, sería beneficioso para las

12 12 de 31 14/06/ :05 mujeres que reciben este tratamiento tener acceso a información integral sobre de estos efectos secundarios y los resultados de las diferentes opciones de tratamiento, que tienen un impacto en la calidad de vida e influyen en decisiones psicosociales complejas con respecto al tratamiento. Estos factores pueden estudiarse en ensayos controlados no aleatorios. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Este resultado confirma el beneficio de la radioterapia luego de la cirugía conservadora de mama para el CDIS y apoya su uso en todas las mujeres, ya que el beneficio general fue grande y todos los subgrupos analizados mostraron un beneficio con el uso de radioterapia. No se informó toxicidad a largo plazo del uso de radioterapia, ni un exceso de muertes por cualquier causa en los grupos tratados con radioterapia. La toxicidad a corto plazo y la calidad de vida no fueron informadas. Por lo tanto, los médicos deben garantizar que las mujeres reciban información completa acerca de los posibles efectos secundarios de este tratamiento. Implicaciones para la investigación Idealmente, debería realizarse un seguimiento a largo plazo de las pacientes tratadas en los ensayos clínicos para poder identificar cualquier tipo de toxicidad a largo plazo; que incluya una evaluación de la salud general, tal como la aparición de la vasculopatía, además de registrar la causa de muerte. La evaluación de la toxicidad a corto plazo sería de beneficio en la evaluación del efecto general del tratamiento para un grupo con pronóstico excelente. Agradecimientos Los autores desean dar las gracias a Nicole Holcroft por su ayuda en el desarrollo de las estrategias de búsqueda. También desean agradecer a Patrick Fitzgerald, a la Profesora Adjunta Dianne O Connell y al profesor Val Gebski por su asesoramiento en el desarrollo de la sección de análisis de este protocolo. Datos y análisis Comparación 1. Radioterapia postoperatoria versus cirugía sola Título del subgrupo o resultado Nro. de estudios Nro. de participantes Método estadístico 1 Todas las recidivas ipsilaterales Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) 2 Recidiva invasiva ipsilateral Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) 3 Recidiva de CDIS ipsilateral Cociente de riesgos instantáneos (IC del 95%) 4 Incidencia de recidiva ipsilateral según la escisión quirúrgica Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 4.1 Escisión quirúrgica completa Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 4.2 Escisión quirúrgica incompleta Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 5 Incidencia de recidiva de mama ipsilateral según la edad Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 5.1 Edad superior a 50 años Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) Tamaño de efecto 0.49 [0.41, 0.59] 0.64 [0.38, 1.06] 0.64 [0.41, 1.01] 0.50 [0.41, 0.59] 0.48 [0.39, 0.59] 0.55 [0.38, 0.78] 0.44 [0.36, 0.55] 0.35 [0.27, 0.46]

13 5.2 Edad inferior a 50 años Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 6 Incidencia de recidiva ipsilateral según la histología Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 6.1 Comedonecrosis presente Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 6.2 Comedonecrosis ausente Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 7 Incidencia de todas las recidivas ipsilaterales Cociente de riesgos (M-H, efectos fijos, IC del 95%) 0.67 [0.48, 0.93] 0.52 [0.42, 0.64] 0.44 [0.33, 0.59] 0.60 [0.45, 0.81] 0.48 [0.41, 0.55] Appendices Appendix 1. Search strategy - MEDLINE (Ovid 2007-February 2008) 1. exp Carcinoma, Intraductal, Noninfiltrating.sh 2. carcinoma in situ.mp. or *Carcinoma in Situ.sh 3. exp breast neoplasm.sh 4. 2 and 3 5. dcis.mp. 6. ductal.mp. 7. in situ.mp. 8. intraductal carcinoma$.mp. 9. or/ and or 4 or randomized controlled trial.pt. 13. controlled clinical trial.pt. 14. randomized controlled trials.sh 15. random allocation.sh. 16. double blind method.sh. 17. single-blind method.sh. 18. or/ clinical trial.pt. 20. exp Clinical Trials.sh 21. (clin$ adj25 trial$).ti,ab. 22. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj25 (blind$ or mask$)).ti,ab. 23. placebos.sh. 24. placebo$.ti,ab. 25. random$.ti,ab. 26. research design.sh. 27. or/ or and (animals not humans).sh not 30 Appendix 2. Search strategy - EMBASE (Ovid 2002-February 2008) 1. exp Carcinoma in Situ.sh 2. carcinoma in situ.mp. 3. exp Intraductal Carcinoma.sh 4. intraductal carcinoma.mp. 5. dcis.mp. 13 de 31 14/06/ :05

14 14 de 31 14/06/ :05 6. (ductal adj ca$).mp. 7. in situ.mp. 8. or/ exp BREAST/ 10. breast.mp. 11. mammary.mp. 12. exp Breast Tumor.sh 13. exp Breast Cancer.sh 14. exp Breast Disease.sh 15. or/ and (random$ or factorial$ or crossover$ or cross over$ or placebo$ or assign$ or allocat$ or volunteer$).tw. 18. (singl$ adj blind$).tw. 19. (doubl$ adj blind$).tw. 20. Crossover Procedure.sh 21. Double Blind Procedure.sh 22. Single Blind Procedure.sh 23. Randomized controlled trial.sh 24. or/ and limit 25 to (human and yr=" ") Appendix 3. Search strategy - Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 1. Carcinoma Intraductal Noninfiltrating (MeSH) explode all trees 2. Carcinoma In Situ (MeSH) this term only 3. Breast Neoplasm (MeSH) explode all trees 4. (#2 and #3) 5. "carcinoma in situ" 6. dcis 7. ductal 8. "in situ" 9. "intraductal carcinoma" 10. breast 11. mammary 12. (#5 or #6 or #7 or #8 or #9) 13. (#10 or #11) 14. (#12 and #13) 15. (#12 and #3) 16. (#1 or #4 or #14 or #15) Antecedentes Primera publicación del protocolo: Número 1, 1998 Primera publicación de la revisión: Número 1, 2009 Fecha Evento Descripción 7 abril 2008 Se requirió una nueva cita y se realizaron cambios menores Se incorporó un nuevo autor al protocolo 19 marzo 2008 Se realizaron correcciones Se revisó el protocolo Contribuciones de los autores NW y AG revisaron los artículos para su inclusión en el metanálisis y evaluaron la calidad de los ensayos. AG y SP

15 15 de 31 14/06/ :05 extrajeron los datos. AG redactó la revisión y todos los autores contribuyeron a la versión final de la revisión. DG diseñó la revisión y redactó el protocolo inicial. AG revisó el protocolo en Todos los otros autores realizaron observaciones sobre el protocolo. Declaraciones de interés Ninguno conocido. Sources of support Internal source of support NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, AUSTRALIA External source of support NHMRC National Breast Cancer Centre, AUSTRALIA Sources of support Internal sources NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Australia. External sources No sources of support supplied Differences between protocol and review Subgroups were planned according to age less than or over 40 years. Data were only available according to age under or over age 50 years. Subgroup planned according to surgical excision with margins less than or more than 1 mm. Data were only available for complete versus incomplete excision. Contact information Authors: Annabel Goodwin 2, Sharon Parker 1, Davina Ghersi 1, Nicholas Wilcken 3 1 NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Systematic Reviews and Healthcare Assessment, Locked Bag 77, Camperdown, Australia 2 Westmead Hospital, Cancer Genetics, Hawksberry Road, Westmead, Australia 3 Westmead and Nepean Hospitals, Medical Oncology, Department of Medical Oncology and Palliative Care, Westmead Hospital, Westmead, Australia Contact: Sharon Parker 1 sparker@ctc.usyd.edu.au. Editorial group: Cochrane Breast Cancer Group (HM-BREASTCA) References

16 16 de 31 14/06/ :05 ( * indicates the major publication for the study) References to studies included in this review EORTC 2006 {published data only} * Bijker N, Meijnen P, Peterse J, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, et al. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: Ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial 10853, a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. Journal of Clinical Oncology 2006; 24(21): Bijker N, Peterse JL, Duchateau L, Julien JP, Fentiman IS, Duval C, et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast-conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ: Analysis of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial Journal of Clinical Oncology 2001; 19(8): Bijker N, Peterse JL, Fentiman IS, Julien JP, Hart AAM, Avril A, et al. Effects of patient selection on the applicability of results from a randomised clinical trial (EORTC 10853) investigating breast-conserving therapy for DCIS. British Journal of Cancer 2002; 87: Bijker N, Rutgers EJT, Peterse JL, Fentiman IS, Julien JP, Duchateau L, van Dongen JA. Variations in diagnostic and therapeutic procedures in a multicentre, randomized clinical trial (EORTC 10853) investigating breast-conserving treatment for DCIS. European Journal of Surgical Oncology 2001; 27: Fentiman IS, Julien JP, Mignolet F. EORTC trial 10853: treatment options for completely excised ductal carcinoma of the breast. European Journal of Surgical Oncology 1993; 19: 499. Fentiman IS, Julien JP, van Dongen JA, van Geel B, Chetty U, Coibion M. Reasons for non-entry of patients with DCIS of the breast into a randomised trial (EORTC 10853). European Journal of Cancer 1991; 27(4): Julien JP, Biijker N, Fentiman IS, Peterse JL, Delledonne V, Rouanet P, et al. Radiotherapy in breast-conserving treatment for ductal carcinoma in situ: first results of the EORTC randomised phase III trial Lancet 2000; 355: NSABP 1998 {published data only} Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Constantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: Findings form the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. Journal of Clinical Oncology 1993; 16(2): * Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Mamounas E, Costantino J, Poller W, et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraduct breast cancer: Findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B17. Journal of Clinical Oncology 1998; 16(2): Fisher B, Land S, Mamounas E, Dignam J, Fisher ER, Wolmark N. Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: an update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Seminars in Oncology 2001; 28(4): Fisher ER, Costantino J, Fisher B, Palekar A S, Redmond C, Mamounas E. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) Protocol B17. Cancer 1995; 75(6): Fisher ER, Dignam J, Tan-Chiu E, Costantino J, Fisher B, Paik S, et al. Pathologic findings from the National Surgical Adjuvant Breast Project (NSABP) eight year update of Protocol B17. Cancer 1999; 86(3): NoÎl G, Proudhom MA, Mazeron JJ. [Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17]. Cancer Radiothèrapie: Journal de la Sociètè Française de Radiothèrapie Oncologique 1999; 3(4):

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