pasireotide GUÍA SOBRE LA POSOLOGÍA Y LA ADMINISTRACIÓN DE SIGNIFOR

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1 GUÍA SOBRE LA POSOLOGÍA Y LA ADMINISTRACIÓN DE SIGNIFOR

2 ÍNDICE DATOS IMPORTANTES QUE DEBE SABER SOBRE SIGNIFOR... 3 Indicación... 3 Contraindicaciones... 3 CONTENIDO Y CONSERVACIÓN DE SIGNIFOR... 4 CÓMO SE ADMINISTRA SIGNIFOR... 5 Insuficiencia hepática... 5 PERFIL DE SEGURIDAD DE SIGNIFOR... 6 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES... 7 Metabolismo de la glucosa... 7 Hipocortisolismo... 8 Pruebas de función hepática... 9 Acontecimientos relacionados con el intervalo QT Acontecimientos relacionados con el sistema cardiovascular DATOS IMPORTANTES QUE DEBE SABER SOBRE SIGNIFOR Esta guía sobre la posología y la administración de Signifor se ha desarrollado como parte de un plan para maximizar el perfil de riesgo-beneficio de Signifor y ayudar a controlar las reacciones adversas previstas. La finalidad de este folleto es asegurar que los profesionales sanitarios que receten Signifor: Asesoren a sus pacientes sobre la forma adecuada de administrar las dosis de Signifor Comprendan los riesgos asociados al tratamiento INDICACIÓN Signifor está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Cushing en los que la cirugía ha fracasado o no está indicada 1 CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los siguientes excipientes 1 : Manitol, ácido tartárico, hidróxido de sodio, agua para inyectables Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) 1 RESUMEN BREVE

3 CONTENIDO Y CONSERVACIÓN DE SIGNIFOR CÓMO SE ADMINISTRA SIGNIFOR La solución inyectable Signifor se envasa en una ampolla con punta desprendible que contiene 1 ml de solución transparente e incolora 1 Signifor se presenta en paquetes de 6 ampollas o en cajas de 30 (5 paquetes de 6) o 60 (10 paquetes de 6) ampollas 1 Signifor está disponible en soluciones inyectables de 0,3 mg, 0,6 mg o 0,9 mg 1 La dosis inicial recomendada de Signifor es de 0,6 mg mediante inyección subcutánea dos veces al día (dvd) 1 Iniciar con Signifor 0,6 mg dvd A los 2 meses, evaluar el beneficio clínico en los pacientes Seguir administrando Signifor 0,6 mg dvd mientras se siga generando un beneficio clínico Se puede considerar aumentar la dosis a 0,9 mg dvd en función de la respuesta y la tolerabilidad con la dosis de 0,6 mg dvd Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido a Signifor después de 2 meses de tratamiento RECOMENDACIONES PARA REDUCIR LA DOSIS Para controlar las reacciones adversas, la dosis de Signifor puede reducirse temporalmente en decrementos de 0,3 mg dos veces al día 1 CONDICIONES DE CONSERVACIÓN RECOMENDADAS PARA SIGNIFOR No conservar a temperaturas superiores a 25 C 1 Conservar las ampollas en el envase original para protegerlas de la luz 1 El producto no utilizado o los materiales de residuo deben desecharse de acuerdo con los requisitos locales 1 Pacientes con insuficiencia hepática En un estudio clínico en el que participaron sujetos con distintos grados de deterioro de la función hepática (Child-Pugh A, B y C), se observaron diferencias estadísticamente significativas en los sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B y C) 1 Signifor no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave La dosis inicial recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) es de 0,3 mg dos veces al día. La dosis máxima recomendada para estos pacientes es de 0,6 mg dos veces al día 1 4 5

4 PERFIL DE SEGURIDAD DE SIGNIFOR SE DEMOSTRÓ QUE SIGNIFOR TIENE UN PERFIL DE TOLERABILIDAD QUE CONCUERDA CON EL DE OTROS ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA, EXCEPTO POR EL GRADO DE HIPERGLUCEMIA 2 Las reacciones adversas más frecuentes (con una incidencia 10%) fueron 1 : diarrea náuseas dolor abdominal colelitiasis reacciones en el lugar de la inyección hiperglucemia diabetes mellitus fatiga aumento de la hemoglobina glucosilada Se notificaron reacciones adversas al medicamento (RAM) de grado 1 y 2 en el 57,4% de los pacientes. Se observaron RAM de grado 3 en el 35,8% de los pacientes y de grado 4 en el 2,5% de los pacientes 1 Las RAM de grado 3 y 4 estuvieron relacionadas principalmente con hiperglucemia ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Las reacciones adversas de Signifor incluyen, entre otras: METABOLISMO DE LA GLUCOSA Se observó hiperglucemia y, con menor frecuencia, hipoglucemia en los sujetos que participaron en los estudios clínicos de Signifor 1 El grado de hiperglucemia es mayor en los pacientes con afecciones prediabéticas o diabetes mellitus establecida 1 La aparición de la hiperglucemia está relacionada con disminuciones en la secreción de insulina (particularmente en el periodo posterior a la administración de la dosis) y de hormonas incretínicas (es decir, el péptido similar al glucagón 1 [GLP-1] y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]) 1 * Debe evaluarse el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A1C [FPG/HbA1C]) antes de iniciar el tratamiento con Signifor 1 El control de FPG/HbA1C durante el tratamiento debe seguir las pautas establecidas. La automonitorización de las valoraciones de glucosa en sangre y/o la FPG debe llevarse a cabo cada semana durante los primeros 2 o 3 meses y, posteriormente, de forma periódica según corresponda desde el punto de vista clínico 1 Una vez finalizado el tratamiento, debe llevarse a cabo la monitorización de la FPG a las 4 semanas y de la HbA1C a los 3 meses 1 Si un paciente tratado con Signifor presenta hiperglucemia, se recomienda iniciar o ajustar la medicación antidiabética, siguiendo las pautas de tratamiento establecidas para el tratamiento de la hiperglucemia 1 Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del tratamiento médico adecuado, se debe reducir la dosis de Signifor o suspender el tratamiento con Signifor 1 *Resultados obtenidos de un estudio mecanicista realizado en voluntarios sanos (CSOM230B2216). 6 7

5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Las reacciones adversas de Signifor incluyen, entre otras: HIPOCORTISOLISMO El tratamiento con Signifor produce una supresión rápida de la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) en los pacientes con enfermedad de Cushing 1 La supresión rápida y completa o casi completa de la ACTH puede dar lugar a una disminución en los niveles de cortisol circulante y, potencialmente, provocar hipocortisolismo/hipoadrenalismo transitorio 1 Vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas asociados al hipocortisolismo, y darles indicaciones al respecto 1 : debilidad fatiga anorexia náuseas vómitos hipotensión hiperpotasemia hiponatremia hipoglucemia En caso de hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal de sustitución con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Signifor 1 PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA Los voluntarios sanos y los pacientes tratados con Signifor presentan con frecuencia aumentos transitorios leves de las aminotransferasas 1 También se han observado casos poco frecuentes de aumentos concurrentes de alanina aminotransferasa (ALT) superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN 1 En los estudios de fase I (realizados con 652 sujetos expuestos a Signifor) 3 : Los aumentos tendieron a observarse en los primeros 5 a 7 días. El patrón de aumentos en los resultados de las pruebas de bioquímica hepática fue heterogéneo. Algunos pacientes tuvieron aumentos aislados de bilirrubina total (BT), otros tuvieron aumentos aislados de la transaminasas, mientras que otros tuvieron aumentos mixtos de bilirrubina y transaminasas En los estudios de fase II y III en pacientes (realizados con 318 pacientes) 3 : Los aumentos en los valores de bioquímica hepática tendieron a ser leves y se produjeron durante los primeros 3 meses de tratamiento; en su mayoría afectaron a las transaminasas y a la gamma-glutamiltransferasa (GGT). En la mayoría de estos casos, los valores de bioquímica hepática volvieron a los niveles normales sin necesidad de suspender el tratamiento con Signifor. Los aumentos de bilirrubina fueron poco frecuentes Se recomienda vigilar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Signifor y después de 1, 2, 4, 8 y 12 semanas de tratamiento. Posteriormente, debe vigilarse la función hepática según las indicaciones clínicas 1 Los pacientes que presenten aumentos en los niveles de transaminasas deben someterse a una segunda evaluación de la función hepática para confirmar el hallazgo. Si se confirma el hallazgo, se debe realizar un seguimiento del paciente con una vigilancia frecuente de la función hepática hasta que los valores vuelvan a los niveles anteriores al tratamiento 1 El tratamiento con Signifor debe suspenderse si el paciente presenta ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de aspartato aminotransferasa (AST) o ALT de 5 x LSN o más, o si se producen aumentos de ALT o AST de más de 3 x LSN de manera concurrente con aumentos de bilirrubina superiores a 2 x LSN 1 Tras la suspensión del tratamiento con Signifor, se debe vigilar a los pacientes hasta que se resuelvan los valores anormales. En estos casos, no debe reiniciarse el tratamiento 1 8 9

6 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ACONTECIMIENTOS RELACIONADOS CON EL INTERVALO QT En 2 estudios especializados en los que participaron voluntarios sanos, se ha observado que Signifor prolonga el intervalo QT en el ECG 1 En los estudios clínicos realizados en pacientes con enfermedad de Cushing, se observaron valores de QTcF >500 ms en 2 de 201 pacientes. Estos episodios fueron esporádicos y se produjeron una sola vez sin que se observaran consecuencias clínicas. No se observaron episodios de torsade de pointes en estos estudios ni en los estudios clínicos realizados con otras poblaciones de pacientes 1 Signifor debe utilizarse con precaución y se debe evaluar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio en pacientes con un riesgo significativo de presentar prolongación del intervalo QT, como las personas: 1 con síndrome congénito de QT prolongado con cardiopatía significativa o no controlada, incluidos infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente significativa que utilizan productos médicos antiarrítmicos u otras sustancias que se sabe ocasionan la prolongación del intervalo QT con hipopotasemia y/o hipomagnesemia Se recomienda vigilar la aparición de efectos sobre el intervalo QTc, y debe realizarse un ECG antes de iniciar el tratamiento con Signifor, una semana después de iniciar el tratamiento y, posteriormente, según las indicaciones clínicas 1 ACONTECIMIENTOS RELACIONADOS CON EL SISTEMA CARDIOVASCULAR Se ha notificado bradicardia asociada al uso de Signifor 1 A los pacientes con cardiopatía y/o factores de riesgo de bradicardia, como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de grado alto, insuficiencia cardiaca congestiva (clase III o IV de NYHA), angina de pecho inestable, taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular 1 Puede ser necesario realizar ajustes de dosis en productos médicos como los betabloqueantes, los bloqueantes de canales de calcio u otros productos médicos para controlar el equilibrio electrolítico 1 En caso de QTc >500 ms o aumentos del intervalo QTc superiores a 60 ms 3 con respecto al inicio Se deben controlar los valores de potasio y magnesio Debe realizarse un seguimiento con repetición de ECG para confirmar los hallazgos Si al repetir el ECG se confirma un intervalo QTc >500 ms o aumentos del intervalo QTc >60 ms con respecto al inicio, se debe reducir la dosis de Signifor o suspender el tratamiento

7 RESUMEN BREVE SIGNIFOR Nota importante: Antes de recetar este producto, consulte la información de prescripción completa. Presentación: Solución de pasireotida en ampollas de vidrio de 1 ml con 0,3 mg, 0,6 mg o 0,9 mg de pasireotida (en forma de diaspartato de pasireotida). Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Cushing en los que la cirugía ha fracasado o no está indicada. Posología: Adultos: La dosis inicial recomendada es de 0,6 mg mediante inyección s.c. dos veces al día (dvd). Se puede considerar aumentar la dosis a 0,9 mg en función de la respuesta al tratamiento, siempre que la dosis de 0,6 mg sea bien tolerada por el paciente. Puede ser necesario reducir la dosis en decrementos de 0,3 mg dvd para controlar las reacciones adversas. Se debe considerar la suspensión del tratamiento en los pacientes que no hayan respondido a Signifor después de dos meses de tratamiento. Poblaciones especiales de pacientes: No se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática leve o edad avanzada. La dosis inicial recomendada para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) es de 0,3 mg dos veces al día, y la dosis máxima es de 0,6 mg dos veces al día. Signifor no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Advertencias y precauciones: Se han notificado con frecuencia alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en los voluntarios sanos y los pacientes tratados con pasireotida. Debe evaluarse el estado glucémico (FPG/HbA1c) antes de iniciar el tratamiento y deben seguirse las pautas establecidas durante el tratamiento. La automonitorización de las valoraciones de glucosa en sangre y/o la FPG debe llevarse a cabo cada semana durante los primeros dos o tres meses y, posteriormente, de forma periódica según corresponda desde el punto de vista clínico. Puede ser necesario iniciar o ajustar la medicación antidiabética. Los pacientes con un control glucémico deficiente (valores de HbA1c >8% mientas reciben tratamiento antidiabético) pueden tener un mayor riesgo de presentar hiperglucemia grave y complicaciones asociadas. Si persiste la hiperglucemia no controlada, debe considerarse la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Después de la suspensión del tratamiento, debe vigilarse la glucemia (p. ej., FPG o HbA1c) de acuerdo con la práctica clínica. Se recomienda vigilar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con Signifor y después de uno, dos, cuatro, ocho y doce semanas de tratamiento. Posteriormente, debe vigilarse la función hepática según las indicaciones clínicas. El tratamiento con pasireotida debe suspenderse si el paciente presenta ictericia u otros signos que sugieran una disfunción hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o ALT de 5 x LSN o más, o si se producen aumentos de ALT o AST de más de 3 x LSN de manera concurrente con aumentos de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Tras la suspensión del tratamiento con pasireotida, se debe vigilar a los pacientes hasta que se resuelvan los valores anormales. En estos casos, no debe reiniciarse el tratamiento. Se recomienda vigilar cuidadosamente a los pacientes con cardiopatía y/o factores de riesgo de bradicardia. Puede ser necesario realizar ajustes de dosis en medicamentos como los betabloqueantes, los bloqueantes de canales de calcio o los agentes para controlar el equilibrio electrolítico. Se debe tener precaución en los pacientes que tengan o puedan presentar prolongación del intervalo QT (p. ej., pacientes con hipopotasemia, hipomagnesemia o síndrome congénito de QT prolongado; con cardiopatía significativa o no controlada, como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente significativa; pacientes que tomen medicamentos antiarrítmicos u otros fármacos que puedan ocasionar la prolongación del intervalo QT). Debe corregirse la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes de iniciar el tratamiento, y luego deben realizarse controles periódicos. Se recomienda obtener un ECG inicial antes de comenzar el tratamiento y repetirlo posteriormente según las indicaciones clínicas. Es necesario vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas asociados al hipocortisolismo, y darles indicaciones al respecto. Puede ser necesario un tratamiento temporal de sustitución con esteroides exógenos y/o una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Signifor. Se recomienda vigilar la vesícula y las hormonas hipofisiarias antes de iniciar el tratamiento con Signifor y de forma periódica durante el tratamiento. Es posible que se requieran ajustes en las dosis de ciclosporina si se coadministra junto con Signifor. Embarazo: Utilizar únicamente si es indispensable. Lactancia: Signifor no debe utilizarse durante la lactancia. Interacciones: Se debe tener precaución con el uso concomitante de fármacos que tengan un índice terapéutico bajo y sean metabolizados principalmente por la CYP3A4; bromocriptina; ciclosporina, antiarrítmicos o fármacos que puedan ocasionar la prolongación del intervalo QT. Reacciones adversas: Muy frecuentes (>10%): Diarrea, náuseas, hiperglucemia, colelitiasis, dolor abdominal, diabetes mellitus, reacciones en el lugar de la inyección, fatiga, aumento de la hemoglobina glucosilada. Frecuentes (del 1% al 10%): Diabetes mellitus tipo 2, aumento de gamma-glutamiltransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, disminución del apetito, cefalea, aumento de lipasas, vómitos, insuficiencia suprarrenal, dolor en la parte superior del abdomen, alopecia, aumento de glucosa en sangre, prurito, bradicardia sinusal, prolongación del intervalo QT, hipotensión, mialgia, artralgia, aumento de amilasa en sangre, prolongación del tiempo de protrombina, anemia. Envases y precios: Específicos de cada país. Clasificación legal: Específica de cada país. Referencias: 1. Resumen de características del producto Signifor. Novartis Pharma AG. 2. Colao A, Petersenn S, Newell-Price J, et al. Estudio de fase 3 de 12 meses de duración sobre la pasireotida en la enfermedad de Cushing (A 12-month, phase 3 study of in Cushing s disease). N Engl J Med. 2012;366: Datos en archivo. Novartis Pharma AG. Novartis Pharma AG CH-4002 Basilea Suiza 2012 Novartis Marzo de 2012 G-SOM