Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía

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1 revisión Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía Carlos R. Méndez-Herrera, Damisela Cordoví-Rodríguez Centro Internacional de Restauración Neurológica, CIREN (C.R. Méndez-Herrera). Instituto de Hematología de Cuba (D. Cordoví- Rodríguez). La Habana, Cuba. Correspondencia: Dr. Carlos Rafael Méndez Herrera. Edificio 86, apto. 27. Alberro, Cotorro, La Habana. Cuba. Resumen. El síndrome POEMS es un raro trastorno multisistémico de tipo paraneoplásico que se asocia a una discrasia de células plasmáticas. Se caracteriza por la presencia de neuropatía periférica, organomegalia, alteraciones endocrinas, presencia de proteína M, cambios en la piel y otras manifestaciones sistémicas. La patogénesis del síndrome POEMS no se conoce bien, pero la sobreproducción del factor de crecimiento del endotelio vascular es probablemente el responsable de la mayoría de los síntomas más característicos. No existen ensayos clínicos aleatorizados controlados en pacientes con POEMS pero disponemos de terapias beneficiosas para estos pacientes que incluyen radioterapia, quimioterapia, corticoesteroides y trasplante de células madre. Palabras clave. Polineuropatía motora. Síndrome de Crow-Fukase. Síndrome paraneoplásico. Síndrome POEMS. Aceptado tras revisión externa: Cómo citar este artículo: Méndez-Herrera CR, Cordoví- Rodríguez D. Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía. Rev Neurol 2011; 53: Revista de Neurología Introducción El síndrome POEMS es un raro trastorno multisistémico de origen paraneoplásico, que se asocia con el mieloma osteoesclerótico, una variante de discrasia de células plasmáticas [1]. La característica más prominente del síndrome es la polineuropatía de progresión subaguda o crónica con franco predominio motor, la cual es casi siempre el motivo de consulta del paciente [2,3]. El acrónimo POEMS define las principales características del síndrome e incluyen: polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína m o gammapatía monoclonal y cambios en la piel (skin changes) [4]. Además de estas características, pueden ser muchas las manifestaciones clínico-humorales de este síndrome; entre ellas está: hiperproteinorraquia con o sin papiledema, trombocitosis, policitemia, elevación del factor de crecimiento del endotelio vascular (FCEV), edemas en miembros inferiores, ascitis, derrame pleural, lesiones óseas de tipo escleróticas e incluso puede coexistir con enfermedad de Castleman [1,3,5,6]. La polineuropatía que caracteriza a este síndrome suele ser muy similar a la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP), por lo cual resulta vital la diferenciación de ambos cuadros [1,3,7], puesto que tiene una gran implicación desde el punto de vista pronóstico y terapéutico, incluso hoy se sabe que esta polineuropatía no responde a la inmunoglobulina por vía intravenosa o a la plasmaféresis, a diferencia de lo que ocurre con la CIDP [8, 9]. Sinonimia Esta entidad también se conoce en la bibliografía como síndrome de Crow-Fukase o síndrome de Takatsuki, ambos autores de origen asiáticos, territorio donde existe una prevalencia mayor de este trastorno con respecto a la población caucásica y negra [10,11]. Historia Scheinker en 1938 fue el primero en describir la asociación entre plasmocitoma y polineuropatía sensoriomotora. Se trataba de un hombre de 39 años de edad al que se le diagnosticó un plasmocitoma solitario que concomitaba con una polineuropatía sensoriomotora y lesiones hiperpigmentadas de la piel del tórax [12]. Posteriormente, Crow, en 1956, realizaba una detallada descripción de dos casos en los que se asoció nuevamente lesión ósea de tipo osteoesclerótica y polineuropatía, además de edemas en los miembros inferiores, adenopatías en diferentes regiones, cambios en la piel, como engrosamiento e hiperpigmentación, y la presencia de uñas deslustradas. Crow concluye en su informe, realizado en la Revista Médica Británica de la época, que no era muy infrecuente la presencia de polineuropatía en el contexto de un mieloma osteoesclerótico, lo que en su momento cita como mielomatosis y que, además, la presencia de alteraciones de la piel y faneras descrita en sus casos, no eran más que la expresión de una enfermedad maligna de base, aun Rev Neurol 2011; 53 (1): 44-50

2 Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía que resultaba desconocido el mecanismo de producción de estos fenómenos [13]. Múltiples fueron las comunicaciones realizadas sobre el tema en los años siguientes [14-16], pero no es hasta 1980 cuando Bardwick et al acuñan el término POEMS para caracterizar e identificar a este síndrome [4]. En las décadas siguientes se continuaron describiendo series de pacientes cada vez mayores, lo que solidificó la existencia de este síndrome como entidad propia y ya en el año 2003 Dispenzieri et al establecieron los criterios para el diagnóstico de esta enfermedad [5], que fueron revisados y modificados levemente por este mismo grupo en los años 2005 y 2007, respectivamente [1,17]. Criterios diagnósticos Teniendo en cuenta que no existe un marcador biológico que permita realizar el diagnóstico preciso del síndrome POEMS, en 2003 se propone un grupo de criterios que facilitan la aproximación diagnóstica y la clasificación de estos pacientes en un grupo etiológico concreto [5]. Como mencionamos anteriormente, estos criterios fueron revisados, con una última versión aprobada del año 2007, en la que se consideran un conjunto de manifestaciones como criterios mayores, otros criterios menores y, por último, algunas manifestaciones con asociación conocida o sospechada con este síndrome (Tabla). Los criterios diagnósticos permiten establecer dos categorías diagnósticas posibles: síndrome POEMS definido (debe cumplir tres criterios mayores y al menos un criterio menor) y síndrome POEMS probable (debe cumplir dos criterios mayores y al menos un criterio menor). La polineuropatía y la gammapatía monoclonal son criterios diagnósticos mandatarios que deben estar presentes en todos los casos para realizar el diagnóstico. También es importante tener en cuenta que, dada la presentación frecuente en la población general de la diabetes mellitus y las alteraciones del funcionamiento del tiroides, éstas por sí solas no son suficientes como criterios menores. En la revisión de criterios del 2007 se decidió, por la participación fundamental desde el punto de vista fisiopatológico de las citocinas y el FCEV, incluirlo dentro de los criterios diagnósticos mayores [1]. Patogénesis y fisiopatología El síndrome POEMS se expresa como un trastorno multisistémico cuya patogenia es compleja y aún no Tabla. Criterios diagnósticos modificados para el síndrome POEMS. Adaptado de [1]. Criterios mayores Polineuropatía (mandatorio) Gammapatía monoclonal (mandatorio) Lesión osteoesclerótica Enfermedad de Castleman Elevación del factor de crecimiento del endotelio vascular Criterios menores Organomegalia Endocrinopatía Cambios en la piel Trombocitosis/policitemia Edemas y serositis por aumento del volumen extravascular Papiledema Otros síntomas y signos Pérdida de peso Hiperhidrosis Hipertensión pulmonar Insuficiencia respiratoria restrictiva Diátesis trombótica Diarrea Niveles bajos de vitamina B 12 Posibles asociaciones Artralgia Cardiomiopatía con disfunción diastólica Fiebre bien comprendida. En los pacientes con este síndrome existen niveles elevados de citocinas proangiogénicas y proinflamatorias como: IL-1β, TNF-α e IL-6. Estas interleucinas estimulan la producción del FCEV, que está igualmente elevado en este proceso [18]. El FCEV se expresa mediante osteoblastos, macrófagos, plaquetas y células tumorales, como las presentes en las discrasias de células plasmáticas. La diana de este factor, como indica su nombre, son las células endoteliales, induciendo proliferación de éstas y aumento de la permeabilidad capilar [19]. Se plantea que puede existir una estrecha relación entre los niveles de IL-6 y FCEV con la actividad de la enfermedad [20,21]. Rev Neurol 2011; 53 (1):

3 C.R. Méndez-Herrera, et al El FCEV se relaciona directamente con muchas de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como por ejemplo la presencia de edema periférico, serositis, lesiones en la piel, en especial los llamados angiomas glomeruloides e incluso la polineuropatía, pues se ha demostrado, tanto en humanos como en modelos animales, que en los nervios periféricos se produce un marcado aumento de la permeabilidad vascular que induce la producción de edema endoneural; también sucede el paso de sustancias, como fragmentos del complemento y trombina procedentes del suero, que resultan tóxicas para el nervio periférico [20,22]. Arimura et al han estudiado con detalle los efectos del FCEV en la barrera sangre/nervio y considera que éste tiene un papel protagónico en la patogénesis del daño neural [23]. Existen otras posibles hipótesis aun no bien fundamentadas, entre las que se cita la hiperestrogenemia y algunas alteraciones de la cascada de la coagulación encontrada en estos pacientes, como por ejemplo la elevación de fibrinopéptido A y complejos trombina-antitrombina que se elevan, sobre todo durante la fase activa de la enfermedad, aunque igualmente esto podría constituir un epifenómeno y no tener implicación fisiopatogénica [24]. Manifestaciones clínicas El síndrome POEMS tiene una mayor incidencia en pacientes de origen asiático del sexo masculino y con un pico máximo entre la quinta y la sexta décadas de la vida [25]. Las manifestaciones relacionadas con la afectación del nervio periférico son las que dominan el cuadro clínico, aunque acompañado de todo un cortejo sintomático porque se trata de un trastorno multisistémico, cuyas manifestaciones no se presentan al unísono, sino que van sumándose a medida que el cuadro progresa [1,3,26]. Polineuropatía Es la manifestación más frecuente del síndrome; debe de estar presente en el 100% de los casos, por lo que constituye un criterio mandatorio para su diagnóstico [1]. Es de presentación simétrica, sincrónica, que se inicia con manifestaciones sensitivas de tipo frialdad, adormecimiento, parestesias y, rara vez, dolor, seguido de debilidad de instauración subaguda que progresa con marcada atrofia y a veces afectación más proximal [1,3,27,28]. Puede ser indistinguible de una CIDP o del cuadro de una polineuropatía en el contexto de una gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) [1,29,30]. Inicialmente afecta a los miembros inferiores y, a medida que progresa, a los superiores, llegando a producir una afectación funcional grave que lleva al paciente a la silla de ruedas y a la dependencia total [1,7]. Electrofisiológicamente, se comporta como un proceso con daño mielínico primario, pues se constata una marcada disminución de la velocidad de conducción nerviosa con prolongación de la latencia distal y dispersión temporal del potencial de acción compuesto motor al estimular proximalmente un nervio [2]. Posteriormente, ocurre daño axonal secundario, que se expresa por la presencia de actividad de denervación y reinervación crónica. Este daño axonal puede llegar a ser tan intenso que no se obtenga respuesta al estimular el nervio periférico [1,7,29,31]. En la biopsia de nervio se aprecia edema endoneural y pérdida de la estructura compacta de la mielina, además de daño axonal secundario [2,5]. Organomegalia La hepatomegalia es la más común y se presenta hasta en el 50% de los casos. Le siguen en orden de frecuencia la esplenomegalia y la adenomegalia. Entre un 10 y un 30% de los pacientes con este síndrome presentan asociada una enfermedad de Castleman en la que se encuentra una hiperplasia linfonodular; cuando ésta se presenta aisladamente, la afectación de nervio periférico suele ser ligero y de predominio sensitivo a diferencia de lo que ocurre en el síndrome POEMS [1,10,30]. Endocrinopatía Las alteraciones endocrinas presentes en este síndrome generalmente están relacionadas con disfunción del eje hipotálamo-hipofisario, cuyas manifestaciones más frecuentes son: hiperprolactinemia, amenorrea, acromegalia, diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo [1,32]. Las alteraciones endocrinas se consideran dentro de los criterios menores para el diagnóstico de este síndrome; sin embargo, dada la alta prevalencia de diabetes mellitus y de las alteraciones del funcionamiento del tiroides, éstas no son suficientes como único criterio menor, pues no resulta infrecuente que un paciente con polineuropatía en el curso de una MGUS asocie además una de estas alteraciones endocrinas y sea mal clasificado, lo que por supuesto tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas [5,32,33]. Gammapatía monoclonal La presencia de gammapatía monoclonal es un ele Rev Neurol 2011; 53 (1): 44-50

4 Síndrome POEMS: revisión de la bibliografía mento indispensable para el diagnóstico de esta enfermedad. La proteína M suele ser escasa y en muchos casos no supera los 3 g/dl. La cadena pesada es usualmente IgG o IgA y las cadenas ligeras son del tipo lambda, a diferencia de lo que ocurre en el mieloma múltiple, donde las cadenas ligeras son del tipo kappa. Otra diferencia importante con el mieloma múltiple es que la proteinuria de Bence Jones resulta infrecuente y que en la biopsia de médula ósea el contenido de células plasmáticas es menor del 5% [1,29,34]. Cambios en la piel Los cambios producidos en la piel en este síndrome son múltiples. Con diferencia, la hiperpigmentación es el más frecuente, aunque puede verse engrosamiento de la piel, cambios esclerodérmicos e hipertricosis, uñas deslustradas, vello blanco en las porciones distales de los miembros, acrocianosis y cambios angiomatosos descritos como angiomas glomeruloides, entre otros [5,35-37]. Otras manifestaciones clínicas El papiledema se presenta en aproximadamente el 50% de los casos; se sugiere que está en relación con el aumento marcado de las proteínas en líquido cefalorraquídeo. La mayoría de los pacientes no refieren síntomas; sin embargo, otros aquejan cefalea o escotomas visuales y en el examen físico suele encontrarse edema de los discos ópticos [1,30]. Otra alteración frecuente desde el punto de vista hematológico es la presencia de trombocitosis. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma múltiple, en estos pacientes la anemia no es una manifestación común [1,6]. Otras múltiples manifestaciones forman parte de este trastorno, entre ellas podemos citar la presencia de niveles elevados de factor de crecimiento del endotelio vascular (EVGF) [18-20], niveles deficitarios de vitamina B 12, edemas periféricos, derrame pleural, ascitis, hipertensión pulmonar, eventos trombóticos arteriales y venosos, entre otras [1]. Pronóstico El síndrome POEMS tiene, generalmente, un curso crónico con una supervivencia superior a los 10 años. El pronóstico depende de la intensidad de las manifestaciones sistémicas y del momento evolutivo en que se realice el diagnóstico. Se han documentado, de forma individual, sujetos con una supervivencia mayor [5,10,11,38]. No existe una relación directa entre el número de manifestaciones clínicas encontradas en el momento del diagnóstico y el pronóstico ulterior; de hecho, muchas veces aparecen nuevos elementos clínicos hasta una década después de la presentación inicial. Aunque no es la norma, puede haber remisión en algunos casos, con buena repuesta a la terapéutica [1,30,39]. Las causas más frecuentes de muerte en estos pacientes son: la insuficiencia cardiorrespiratoria y las infecciones, especialmente las neumopatías inflamatorias. A esto, por supuesto, contribuye la inanición en estadios avanzados y el progreso de la polineuropatía [40]. Con menos frecuencia, aparecen los accidentes cerebrovasculares y el infarto agudo del miocardio como causas directas de la muerte en los pacientes con este síndrome [1,30]. Tratamiento Hasta el momento no se ha publicado ningún estudio aleatorizado sobre el tratamiento del síndrome POEMS; la bibliografía disponible se limita a múltiple comunicaciones de casos y algunas series cortas de casos de tipo retrospectivo [1,9,26]. A pesar de estas limitaciones, existen varias modalidades terapéuticas que parecen ofrecer beneficio a los pacientes con esta patología; entre éstas se cita: la radioterapia, los quimioterápicos del tipo de los alquilantes, los esteroides y, en fecha más reciente, el trasplante de células madre autólogas hematopoyéticas. Radioterapia Se considera la primera línea de tratamiento en los casos donde se constata la presencia de una lesión osteoesclerótica circunscrita. El plasmocitoma solitario, que es como se denomina a esta lesión única, es potencialmente curable mediante radioterapia y resección ósea cuando ésta es posible. Por regla general, las manifestaciones sistémicas no neurológicas responden más rápidamente a esta variedad terapéutica. Según lo planteado por los diferentes grupos dedicados a esta temática, más de la mitad de los pacientes tratados con radioterapia responden de forma satisfactoria [1,9,17]. Quimioterapia La quimioterapia sobre la base de agentes alquilantes, como el melfalán, la ciclofosfamida y otros quimioterápicos en forma de monoterapia o en combinación con esteroides, son la base del tratamiento Rev Neurol 2011; 53 (1):

5 C.R. Méndez-Herrera, et al sistémico del síndrome POEMS, especialmente en los casos donde no se evidencian lesiones óseas o éstas son diseminadas [1,5,9,41,42]. El melfalán es, sin duda, el agente terapéutico más efectivo en el tratamiento de los trastornos proliferativos de las células plasmáticas, cuya eficacia se demuestra en más del 40% de los casos; sin embargo, existen ciertas limitaciones para su empleo por su capacidad para producir leucemia aguda y trastornos mielodisplásicos secundarios [1,17,43,44]. En series recientes se plantea que la combinación de dosis altas de quimioterápicos con trasplante de células madres hematopoyéticas resulta eficaz en el tratamiento de este trastorno, aunque no se han evaluado adecuadamente sus resultados a largo plazo [45,46]. Corticoides Sobre la base de informes de casos y la opinión de los expertos, se sugiere que los corticoides son beneficiosos en el tratamiento del síndrome POEMS. Dispenzieri et al plantean que al menos el 15% de los pacientes tratados con corticoides como monoterapia experimentan mejoría clínica y un 7% logra estabilidad evolutiva de la enfermedad [1,5,9,10,17]. Trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas Esta modalidad terapéutica ha demostrado ser efectiva, sobre todo en combinación con dosis altas de quimioterápicos [44-47]. Se comunica una mejoría importante de las manifestaciones polineuropáticas, así como de otras manifestaciones sistémicas, junto a la disminución marcada de los niveles séricos del FCEV [48-51]. Sin embargo, el trasplante tiene como limitación que no se recomienda en pacientes mayores de 65 años ni en aquellos donde existe una afectación sistémica grave como, por ejemplo, en presencia de insuficiencia renal [1,9]. Otros tratamientos En el futuro, es posible que se incorporen nuevos fármacos al arsenal terapéutico disponible para el tratamiento del síndrome POEMS, entre ellos la talidomida, la lenolidomida y un anticuerpo monoclonal denominado bevacizumab. Se plantea que estos fármacos tienen efecto antiangiogénico, antiinflamatorio, inmunomodulador y que disminuyen los niveles de FCEV elemento fundamental en la fisiopatogénesis de este trastorno [52,56]. Otras modalidades terapéuticas, como el empleo de inmunoglobulina por vía intravenosa, plasmaféresis e interferón alfa han demostrado ser inefectivos e incluso se ha descrito un empeoramiento de las manifestaciones clínicas con su aplicación [1,5,9,41]. Conclusiones El síndrome POEMS es un trastorno poco frecuente que no debemos dejar de sospechar ante todo paciente con cuadro polineuropático de franco predominio motor y evolución crónica, fundamentalmente porque se trata de un proceso tratable e incluso potencialmente curable, y cuyas manifestaciones clínicas pueden experimentar mejoría con el tratamiento médico disponible. Bibliografía 1. Dispenzieri A. POEMS syndrome. Blood Rev 2007; 21: Ashawesh K, Yemparala P, Murthy N, Fiad T. Polyneuropathy in Poems syndrome. Eur J Haematol 2008; 81: Silberman J, Lonial S. Review of peripheral neuropathy in plasma cell disorders. Hematol Oncol 2008; 26: Bardwick PA, Zvaifler NJ, Gill GN, Newman D, Greenway GD, Resnick DL. Plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, and skin changes: the POEMS syndrome. Report on two cases and a review of the literature. 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7 C.R. Méndez-Herrera, et al POEMS syndrome: a review of the literature Summary. POEMS syndrome is a rare multisystemic paraneoplastic disorder. That is associated with a plasma cell dyscrasia. It is characterized by peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M protein, skin changes and other systemic features. The pathogenesis of POEMS is not well understood, but overproduction of vascular endothelial growth factor is likely to be responsible for most of characteristic symptoms. There are no randomized controlled trials in patients with POEMS syndrome but are therapies which benefit these patients, including radiation therapy, chemotherapy, corticosteroids and stem cell transplant. Key words. Crow-Fukase syndrome. Motor polyneuropathy. Paraneoplastic syndrome. POEMS syndrome Rev Neurol 2011; 53 (1): 44-50