Caso Síndrome de ovario poliquístico (SOP) Coordinadora: Dra. Cecilia Calvar

Transcripción

1 Caso Síndrome de ovario poliquístico (SOP) Coordinadora: Dra. Cecilia Calvar

2 Caso SOP Paciente de 39 años de edad, sexo femenino, que consulta por esterilidad primaria, obesidad y amenorrea. Comienza 9 años previos a la consulta con obesidad e hipertensión arterial. Recibió tratamiento para hirsutismo y oligomenorrea ( ) con anticonceptivos orales (EE + Ciproterona) y tratamiento para la obesidad con Triac. Refiere importante astenia, somnolencia diurna y dolor persistente en hipocondrio derecho.

3 Caso SOP Antecedentes personales: refiere menarca a los 11 años, oligomenorrea e hirsutismo desde la menarca, G0 P0. Antecedentes familiares: padre DBT II, madre hipotiroidismo. Examen físico: BMI: 47, piel fina, vello aumentado en rostro, periaereolar, línea alba, región sacra (score de Ferrimam y Gallway de 22), acantosis nigricans en cuello y axilas, acné dorsal, galactorrea lactescente bilateral, glándula tiroides 25 gr. consistencia firme, Hepatomegalia dolorosa

4 Pregunta 1: Criterios diagnósticos del SOP

5 HIPERANDROGENISMO CLÍNICO Hirsutismo Acné Alopecía androgénica HIPERANDROGENISMO BIOQUÍMICO OLIGO/ANOVULACIÓN VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA OVÁRICA EN ECOGRAFÍA EXCLUSIÓN DE OTROS DIAGNÓSTICOS Elevación sérica del nivel de andrógenos Elevación de Testosterona total, biodisponible, o libre. Sangrado menstrual <21 o >35 días. Ocasionalmente intervalos normales (25-35 días) pueden ser anovulatorios. Al menos un ovario con presencia de 12 o más folículos de 2-9 mm de diámetro y/o Volúmen ovárico >10 ml. -Enfermedad tiroidea -Hiperprolactinemia -Hiperplasia adrenal congénita no clásica -Sindrome de Cushing -Amenorrea hipotalámica -Insuficiencia ovárica primaria -Tumor secretor de Andrógenos -Acromegalia Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: /jc

6 SCORE DE FERRIMAN GALLWAY Bozo Mentón Periareolar Supraumbilical Infraumbilical Brazos Escape a muslos Dorso Nalgas HIRSUTISMO >2 en una zona o >8 total 8-16 Hirsutismo leve Hirsutismo moderado > 25 Hirsutismo severo

7 Adolescentes Perimenopausia y menopausia Evidencia clínica y/o bioquímica de hiperandrogenismo. Síntomas anovulatorios y morfología de poliquistosis ovárica no son suficientes porque pueden encontrarse como parte normal de la maduración reproductiva. Historia de oligomenorrea e hiperandrogenismo durante los años reproductivos. La morfología de SOP en el ultrasonido provee evidencia adicional, siendo menos útil en la mujer menopausica.

8 Pregunta 2: Distintos consensos de criterios diagnósticos

9 NIH 1990: Se requieren todos Rotterdam 2003: Se requieren 2 de 3 AES 2006: Se requieren todos Irregularidad menstrual debido a oligo o anovulación Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico Oligo o anovulación Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico Ovario poliquístico por ecografía Disfunción ováricaoligo/anovulación y/o ovarios poliquísticos en ecografía Hiperandrogenismo clínico y/o bioquímico

10 Pregunta 3: Diagnósticos diferenciales que se plantean en este caso clínico

11 EMBARAZO ENFERMEDAD TIROIDEA: HIPOTIROIDISMO: 1. Esterilidad primaria. 2. Obesidad 3. Amenorrea 4. Astenia, Somnolencia diurna. 5. Glándula 25 gr., consistencia firme. 6. Antecedentes fliares.: madre hipotiroidea HIPERPROLACTINEMIA 1. Esterilidad primaria. 2. Amenorrea 3. Galactorrea lactescente bilateral.

12 HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA NO CLASICA 1. Oligo/amenorrea 2. Hirsutismo 3. Acné 4. Esterilidad Primaria. SME. CUSHING 1. Oligoamenorrea. 6. Hirsutismo 2. Esterilidad. 7. Piel fina 3. Acné 8. Acantosis 4. Obesidad 9. HTA 5. Astenia 10. Signos de Insulino Resistencia INSUFICIENCIA OVARICA PRIMARIA 1. Edad 3. Oligoamenorrea. 2. Esterilidad.

13 ACROMEGALIA 1. HTA 2. Apnea del Sueño 3. Intolerancia a los HdC/ Insulino resistencia 4. Visceromegalias (Hepatomegalia) 5. Oligoamenorrea 6. Galactorrea (si cosecretor de PRL, o por desconexión). 7. Piel Fina, Hirsutismo. TUMOR SECRETOR DE ANDROGENOS 1. Hirsutismo 2. Obesidad central. 3. Oligoamenorrea PCO LIKE AMENORREA HIPOTALAMICA HAIRAN (1.Hiperandrogenismo, 2. Insulino-Resistencia, 3. Acantosis Nigricans) HIRSUTISMO IDIOPATICO: Hirsutismo sin Hiperandrogenismo. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. Octubre 2013.

14 Pregunta 4: Estudios que solicitarían para confirmar SOP y descartar diagnósticos diferenciales

15 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES TEST VALORES ANORMALES ESTUDIOS PARA DESCARTAR DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Embarazo ß- HCG Cuantitativa Hipotiroidismo TSH TSH > al límite de referencia Hiperprolactinemia Prolactina Prolactina > al límite de referencia Hiperplasia adrenal congénita no clásica 17-OH Progesterona sérica (8 am) 17OHP > 10 ng/ml : genotipo 17OHP entre 2 y 10 ng/ml: Test de ACTH (Synacthen ): > 10 ng/ml alos 60 min EV: sugestivo 1 Sindrome de Cushing CLU 24 hs (2+) Test de supresión con 1 mg Dxm Cortisol salival 23 hs (2+) Rango de referencia del laborat 2 Cortisol < 1.8 ng/ml Rango de referencia del laborat Amenorrea Hipotalámica FSH LH EE Rango de referencia del laboratorio. Acromegalia Tumor secretante de Andrógenos PTOG basal, 30, 60, 90 y 120min IGF-1 RMN región selar Testo total Testo libre DHEA-S Androstenediona VR: < 0,4ng/ml VR: ±2,5 SDS TT >2ng/ml DHEAS > >7ng/ml 1Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología, Nieman L, et al. The Diagnosis of Cushing s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2008; 93:

16 ESTUDIOS PARA CONFIRMAR SOP TEST RECOMENDADO HIPERANDROGENISMO BIOQUÍMICO OLIGO/ANOVULACIÓN VOLÚMEN/ MORFOLOGÍA OVÁRICA Elevación sérica del nivel de andrógenos Elevación de Testostenona total, biodisponible, o libre. Elevación DHEA-S y Androstenediona(?) Sangrado menstrual <21 o >35 días. Ocasionalmente intervalos normales (25-35 días) pueden ser anovulatorios. Dosar Progesterona mesolútea. Ecografía: Presencia de 12 o más folículos de 2-9 mm de diámetro y/o Volúmen ovárico >10 ml. Legro R, Welt C, et al. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Sindrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. JCEM. 2013; DOI: /jc

17 La administración oral de Progesterona micronizada no alteró significativamente el índice de sensibilidad de insulina ni los niveles de andrógenos, sin embargo la LH disminuyó tras la misma. P y 17-OHP se incrementaron, HOMA-IR disminuyo En conclusión: no se requiere de esta prueba para la evaluación del perfil hormonal en mujeres anovulatorias con SOP, ya que los valores basales no difieren de los obtenidos después de la hemorragia por deprivación No obstante, si se considera la prueba apropiada, deben interpretarse con cuidado los niveles de LH Fertil Steril 2009

18 Pregunta 5: Comorbilidades del SOP

19 Ginecológicas: Infertilidad Cáncer de endometrio Metabólicas: Obesidad Resistencia a la insulina DM 2 Dislipidemia HTA Esteatosis hepática Apnea del sueño Obstétricas: DBT gestacional Parto pretérmino Preeclampsia Otras: Depresión Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013

20 2-Metabólicas: Obesidad Resistencia a la insulina DM 2 Dislipidemia insulina: SHBG + síntesis androg. IR presente en 50 al 70 % De las que tienen IR: 70 al 80% son obesas resto BMI <25 kg/m 2 Las con PCOS son más insulinorresistentes que los controles de igual BMI. Insulinorresistencia es intrínseca en PCOS Obesidad exacerba la IR de PCOS HTA Esteatosis hepática Apnea del sueño

21 Ovarian Hypertension: Polycystic Ovary Syndrome HTA Endocrinol Metab Clin N Am 40 (2011) Obesidad IR Hiper androgen. > Act SNS Es un FR bien establecido de HTA. Considerado el ppal factor etiológico en PCOS. Se ha observado > posibilidad de TA en obesas que en no obesas. Hiperinsulinemia induce: retención de Na (por acción anti natriurética de la insulina). IGF1 hipertrofia de músculo liso vascular. Se ha observado asociación con los valores de TA de forma independiente a la obesidad e IR. Correlacionó con el nivel de T. Este mecanismo tb se ha implicado en obesidad e IR.

22 2-Metabólicas: Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin Endocrin Metab. October 22, 2013 Obesidad Resistencia a la insulina DM 2 Dislipidemia HTA Esteatosis hepática Esteatosis hepática Apnea del sueño Apnea del sueño NAFLD (non alcoholic fatty liver disease) y NASH (non alcoholic steatohepatitis) la esteatosis coexiste con injuria celular e inflamación (excluidas otras causas). Las con PCOS presentan cifras Se asocia a las alteraciones = o > que los. metabólicas e IR. No es clara su Se cree que su alta prevalencia es relación con la debida tanto al hiperandrogenemia. hiperandrogenismo como a la No hay datos sobre el riesgo en obesidad. PCOS. Luego del ajuste por BMI, las PCOS tuvieron 30 veces más probabilidades de apnea del sueño, y 9 veces de somnolencia diurna. La frecuencia disminuye en las que toman ACO. El tto con presión positiva mejora la IR, la actividad simpática y la presión diastólica.

23 Obesidad Resistencia a la insulina > Riesgo cardiovascular DM 2 2-Metabólicas: Dislipidemia HTA Esteatosis hepática Si bien existe una alta prevalencia de FR, los estudios son limitados. Apnea del sueño

24 Pregunta 6: Estudios que solicitarían para el diagnóstico de las comorbilidades del SOP

25 Ginecológicas: Infertilidad Cáncer de endometrio Historia de ciclos menstruales Pg en fase lútea Estudio de otras causas : factor masculino, factor tubárico, factor uterino, etc Historia de sangrados anormales si FR: ecografía ginecológica Metabólicas: Obesidad Resistencia a la insulina DM 2 Dislipidemia HTA Esteatosis hepática Apnea del sueño - IMC -Circunferencia de cintura - TA - Glucemia - TTOG - Lipidograma - Hepatograma - Historia de síntomas de A S (ronquidos, somnolencia, etc) polisonmnografía, derivación. Obstétricas: DBT gestacional Parto pretérmino Preeclampsia - IMC - TTOG semana TA Otras: Depresión - Historia de depresión, ansiedad - Cuestionario PHQ-2

26 Pregunta 7: Relación existente entre los diferentes fenotipos del SOP y las comorbilidades

27 Fenotipos de SOP Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study Hiper androgenismo Anovulación Ovarios poliquísticos Anovulación Hiper androgenismo Ovarios poliquísticos Anovulación Hiper androgenismo Hiper androgenismo Ovarios poliquísticos Anovulación Ovarios poliquísticos

28 I: Más prevalente (48,2%) Mayor insulinorresistencia e Hiperandrogenismo. Fenotipo insulinorresistencia BMI mayor PC aumentado Relación LH/FSH aumentada Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp , 2012

29 II: (30,7%) Mayor insulinorresistencia e hiperandrogenismo que fenotipos III y IV) También BMI y PC aumentado (como I). El I es más severo que el II. Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp , 2012

30 III: (9,7%): fenotipo ovulatorio >BMI, PC e hirsutismo (no insulinoresistencia). Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp , 2012

31 IV: (11%): normoandrogenismo Sin alteración en BMI, PC >LH/FSH FENOTIPO CONTROVERTIDO!!! Human Reproduction, Vol.27, No.2 pp , 2012

32 FENOTIPOS CLASICOS MAYOR RIESGO METABOLICO

33 Pregunta 8: Enfoque terapéutico propuesto en el presente caso

34 Medidas higiénico dietéticas 1.Medidas higiénico dietéticas: dieta y actividad física, descenso de peso mínimo de 5-10%. Dieta restringida en calorías. Se considera 30 minutos diarios de actividad física moderadavigorosa (disminuye el RCV) El descenso de peso mejoraría las tasas de ovulación por medio de la disminución de la insulinorresistencia. Mejoraría las tasas de embarazos, disminuye el requerimiento de medicamentos para la inducción de la ovulación y otros tratamiento de fertilidad (respuesta variable) Legro Diagnosis and treatment of SOP: J Clin Endocrin Metab. 2013

35 Perdida de peso Tratamiento adyuvante a las medidas higiénico dietéticas, se recomienda uso de medicamentos y la cirugía bariátrica.

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37 Cirugía bariátrica Se observó una respuesta excelente del hiperandrogenismo y la disfunción ovulatoria junto con mejoría de la insulinorresistencia y los desórdenes metabólicos asociada la cirugía bariatrica, podría considerarse como indicación de tratamiento en mujeres SOP con obesidad mórbida. Escobar et al. The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced bariatric surgery. JCEM 2005

38 Hipertensión arterial Un 78% de las mujeres con SOP hipertensas normalizaron la TA luego del by pass gástrico. Eig, GM Effective treatmente of SOP with roux en Y gastric by pass. Surg obes Relat Dis 2005

39 Apnea obstructiva del sueño La cirugía de by pass gástrico fue más efectiva que los cambios intensivos en el estilo de vida en reducir la prevalencia y la serveridad de la apnea obstructiva del sueño en obesos mórbidos.» Fredheim JM Obstructive sleep apnea after waight loss, A clinical Trial comparing gastric by pass and intensive lifestyle intervention. JCSM 2013, 9:

40 METFORMINA Puede ser efectiva como adyuvante para la infertilidad siendo mas efectiva en pacientes obesas que no obesas. J Clin Endocrin Metab Se recomienda en pacientes con SOP y DM2 o intolerancia a la glucosa, ya que mejoraría los ciclos menstruales. Puede prevenir el desarrollo de hiperestimulación ovárica en mujeres con SOP que reciben terapia con gonadotrofinas para FIV. Human reproduction 2006

41 Pregunta 9: Manejo de la esterilidad en el SOP

42 Algoritmo terapeútico de fertilidad en PCO CEV y peso Inductores de la ovulación Gonadotrofinas o drilling ovárico FIV Patología Gonadal Femenina y Masculina FASEN 2007

43 A favor del uso de metformina en el embarazo Las mujeres con PCO obesas, se ven especialmente beneficiadas por el tratamiento con metformina los 3 meses previos a la concepción y por la combinación de la misma con inductores de la ovulación La metformina mejoró significativamente la tasa de embarazo y de RN vivos, y disminuyó la tasa de abortos del primer trimestre (vs. placebo). No parece ser teratogénico. JCEM 97: , 2012) CRMO Vol. 29, No. 1, 2013, Fertil Steril,2001

44 En contra del uso de metformina en el embarazo Existen numerosos estudios multicéntricos sobre el tratamiento con clomifeno y metformina a mujeres PCO con infertilidad; en casi todos estos trabajos el citrato de clomifeno mejora las tasas de embarazo vs metformina, y los resultados son similires con clomifeno vs gonadotrofinas inyectables. Un meta-análisis reciente concluye que el beneficio del uso de metformina para mejorar la función reproductiva en mujeres con PCO parece ser limitado. El tratamiento con metformina en el embarazo puede ser útil para tratar diabetes gestacional, aunque un extenso estudio randomizado y controlado demostró que no hubo diferencias en la prevalencia de preeclampsia, parto pretérmino o DBTG en mujeres con PCO tratadas con metformina durante el embarazo. Legro et al - Guidelines on PCOS JCEM Oct 2013

45 Tratamiento de la infertilidad Las últimas guías recomiendan: Citrato de clomifeno como primera línea de tratamiento para mujeres anovuladoras infértiles con PCO (XXX0) Sugieren el uso de MTF como terapia adyuvante de infertilidad, para prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica en mujeres que se someten a fertilización in vitro (FIV), seria mas efectiva en mujeres obesas que en no obesas (XX00) Recomiendan discontinuar la MTF cuando la mujer se embaraza Legro et al - Guidelines on PCOS JCEM Oct 2013

46 Esterilidad en PCO INHIBIDORES DE LA AROMATASA: Aún el riesgo/beneficio es incierto, sin embargo Un ensayo clínico reciente, multicéntrico, dobleciego, randomizado, esponsoreado por NIH (n: 750) demostró marcada superioridad en la tasa de RN vivos con letrozole en comparación con clomifeno. El comité reconoce que el tratamiento con letrozole es prometedor, aunque las preocupaciones sobre su teratogenicidad. Legro et al - Guidelines on PCOS JCEM Oct 2013

47 Pregunta 10: Manejo del hirsutismo en SOP

48 Manejo del Hirsutismo en PCO Métodos Directos Fármacos Cosméticos Foto depilación laser ACO Antiandrógenos Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008

49 Manejo del Hirsutismo en PCO MONOTERAPIA Se recomienda tratamiento con ACO para la mayoría de la mujeres con hirsutismo importante (1ra elección). Evitar monoterapia con anti andrógenos por sus efectos teratogenicos Se sugiera evitar: Flutamida (CI x hepatotoxicidad)!! Insulino sensibilizadores (no son tto de hiperandrogenismo) Corticoterapia (salvo HSC) tto local con antiandrógenos o agonistas de GnRH (se podrían usar en casos muy severos, como hipertecosis ovárica) Se sugiere mantener el tratamiento por 6 meses antes de modificar dosis o droga, o agregar medicación.

50 A través de qué mecanismo los ACO disminuyen el hiperandrogenismo? Supresión de la secreción de LH ( síntesis de andrógenos ováricos) Estimulan la producción hepática de SHBG ( andrógenos libres) Leve reducción de la síntesis de andrógenos adrenales Bloqueo de la unión de andrógenos al receptor Evaluation and Treatment of Hirsutism in Premenopausal Women: An Endocrine Society Clinical Practice Guidelina 2008

51 TERAPIA COMBINADA: Se sugiere agregar un antiandrogeno si persiste importante hirsutismo luego de 6 meses de tratamiento con ACO en monoterapia.

52 Antiandrógenos y mecanismo de acción Espironolactona ( mg/día): contínua o cíclica en fase lútea. Inhibe CYP17 y ocupa el R-DHT Inhibe la actividad de la 5-alfa-reductasa Ciproterona ( mg/día): Inhibe la unión al R-DHT Acción progestacional: inhibe gonadotrofinas Finasteride (1-5 mg/día): Inhibe la 5-alfa-reductasa tipo2

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