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Ángel Gallego Cordero
hace 8 años
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1 HALLADAS LAS PRIMERAS ETIQUETAS MOLECULARES QUE DETERMINAN EN QUÉ ÓRGANO HABRÁ METÁSTASISTUMORAL Firman el trabajo, en Nature, másde50científicosdesiete países, copliderados por investigadores del CNIO, el Weill Cornell Medical College y el MemorialSloanKetteringCancerCenter (EEUU) Este resultado se considera uno de los mayores avances desde hace más de un siglo en el reto de predecir dónde puede producirselametástasistumoral Los investigadores han descubierto que los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los órganos metastásicos, de forma que se vuelva acogedor para las células tumorales. Además, estos destacamentos del tumor llevan distintas etiquetas moleculares que, a modo de códigopostal,lespermitenanidarenórganosespecíficos El hallazgo ayudará a definir el mejor tratamiento para cada paciente,yavigilarlaaparicióndemetástasis.ymásalargoplazo, eldescubrimientodecómosedecideeldestinodelasmetástasis será esencial para interceptar los primeros estadíos de su formación Madrid, 28 deoctubre,2015.entenderporquéuntumorgenera metástasis en unos órganos y no en otros es una de las mayores aspiracionesdelaoncología,ytambiénunadelasmásantiguas.hace126 años el médico británico Stephen Paget formuló su teoría de# semilla# y# sustrato, que defiende que la metástasis necesita células tumorales

puede producirselametástasistumoral Los investigadores han descubierto que los tumores primarios envían sondas mensajeras capaces de transformar el ambiente en los órganos metastásicos, de forma que

2 semillas quesedispersan,peroademásunambienteacogedor un# sustrato#fértil enelórganodedestino.sinembargodesdeentonces el progreso para decodificar los mecanismos que dirigen la metástasis a órganosespecíficoshasidoinsuficiente,escribenennaturelosautores deltrabajo. EnlosúltimosañosHéctorPeinado,jefedelGrupodeMicroambientey MetástasisdelCentroNacionaldeInvestigacionesOncológicas(CNIO),ha desarrollado junto con David Lyden, del# Weill# Cornell# Medical# College,y Jacqueline Bromberg,delMemorial# Sloan# Kettering# Cancer# Center, una teoríaqueseapoyaenlateoríadesemilla#y#sustratodepaget,ylaamplía. Ayuko Hoshino y Bruno CostaXSilva, primeros coxautores en esta publicación,hanrecopiladojuntoconpeinadoylydenindiciosdequelos tumoresemitenmillonesdevesículascargadasconunarepresentaciónde sus proteínas y su contenido genético, llamadas exosomas, a modo de naves# mensajeras odestacamentos, y son estos exosomas los que se ocupandequelosórganosdedestinoesténpreparadosparaacogerlas célulastumorales.enconcreto,losexosomasdesencadenanenelórgano de destino la respuesta molecular necesaria inflamación, vascularización paraacogerlascélulastumorales,deformaque cuandoestaslleguenpuedanproliferar. Este mecanismo que postulamos era hasta ahora desconocido en la formación de nichos metastásicos, explica Peinado. El trabajo actual corrobora su existencia, porque confirma que los exosomas tienen un papelcrucialenlaformacióndelasmetástasis. Perolosinvestigadoresquisieronirmásallá.Sabíanquedelosmillonesde exosomas que parten del tumor solo algunos anidan, y además no lo hacenenunórganoalazar,sinoenalgunosmásqueenotros. Porqué? Podía ser que los exosomas, los destacamentos deltumor,llevaran etiquetas moleculares que de alguna manera los dirigieran a órganos específicos? CÓDIGOPOSTAL ENLOSEXOSOMAS Para investigar la hipótesis los autores escogieron varias líneas celulares procedentesdeunadecenadetumoresdistintos,ydelosquesesabeque algunos metastatizan a órganos concretos pulmón, hígado, cerebro o hueso. Analizaron las proteínas de sus exosomas casi un millar de

EnlosúltimosañosHéctorPeinado,jefedelGrupodeMicroambientey MetástasisdelCentroNacionaldeInvestigacionesOncológicas(CNIO),ha desarrollado junto con David Lyden, del# Weill# Cornell# Medical# College,y

3 proteínas enbuscadelasquepodríancumpliresafuncióndecódigo postal. Pusieronelfocoenunafamiliadeproteínasllamadasintegrinas,porque están en la membrana de los exosomas, dondeteóricamentedebería estar una etiquetadedestino.yfueunabuenaestrategia.deentreun millar de proteínas encontraron que efectivamente hay combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasisenhígado. ComoseñalaPeinado, hemosdeterminadoqueexisteunacombinación deintegrinasenlosexosomastumoralesquepredisponelaformaciónde nichosmetastásicosenórganosconcretos,específicamenteenpulmóne hígado. Nuestrosresultadosproponenqueexisteunaespeciedecódigo#postalen la superficie de los exosomas que les hace llegar a órganos concretos y acumularse donde se va a producir la metástasis, prosigue el investigador. Siseengañaauntumorcambiándoleelcódigo#de#destino,colonizaráel órganoqueleindiquemos.estosehaprobadoconcélulastumoralesque normalmente irían al hueso, y que tras la intervención de los investigadoressedirigenalpulmón.estosdatosapoyanqueelsustratoes igualdeimportantequelasemillaenelprocesometastásico. Otraevidenciadelaimportanciadelasintegrinasenelanidamientodela metástasisesque,talycomosedemuestraeneltrabajo,sisebloquean integrinas específicas en tumores que metastatizan a órganos concretos porejemplocáncerdemamaapulmónycáncerdepáncreasahígado sereducelametástasisenesosórganos. PREPARANDOELTERRENO Además, los investigadoreshandescubiertolasseñalesmolecularesque medianlareaccióndeltejidodedestinocuandolleganlosexosomas.en concreto,estasseñalesimplicanelaumentodegenesdelafamilias100, conocidos por promover señales inflamatorias la inflamación es un procesoqueseasociaconelcáncer. Estos resultados suponen la identificación de posibles nuevas dianas farmacológicas, dice Peinado: Hemos definido un nuevo mecanismo de

deentreun millar de proteínas encontraron que efectivamente hay combinaciones específicas de integrinas asociadas con metástasis en pulmón, y con metástasisenhígado.

4 metástasisaórganosconcretosqueimplicaaintegrinasyproteínass100, quepodríanserusadascomonuevasdianasantixmetastásicas. Eltrabajosehahechoconlíneascelularestumoraleshumanasyderatón; conmodelosprexclínicosmurinos;yconplasmadepacientesconcáncer. Esto último ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizandolas integrinasdelosexosomassepuedesaberenquéorganospodríahaber metástasis. Nuestrotrabajosugierequetenerciertasintegrinaselevadasenplasma enpacientesconcáncerdemamaypáncreasparecepredecirelórgano dondesevaaproducirlametástasis,dicepeinado. Peroestosdatoshan devalidarseencohortesmayores,ydesarrollartestpredictivos. Estos resultados generan una lista de tareas inmediatas para los investigadores, desde ampliarlosestudiosconpacientesparatratarde afinar el poder predictivo de las integrinas con tecnologías específicas de análisis que aún deben ser desarrolladas, hasta identificar otros códigos#postalesquedeterminenlametástasisacerebroohueso. Nomenosimportanteeslabúsquedadenuevosfármacos: Enelfuturo nos planteamos el desarrollo de moléculas para bloquear las combinacionesdeintegrinasespecíficamenteeneltejidotumoral,afirma Peinado. Este trabajo es el resultado de una colaboración internacional, multix disciplinar y multixinstitucional que implica la obtención de múltiples modeloscelulares,prexclínicosymuestrashumanas.labúsquedadeestos modelossehallevadoacabodurantelostresúltimosañosyenellahan participado muchos equipos, lo que se refleja en el alto númerode firmantes.

Esto último ha servido para estudiar, de forma preliminar, el poder predictivo de las integrinas identificadas; es decir, si solo analizandolas

5 Reconstruccióndigitaldeladistribucióndeexosomastumorales(enverde)en pulmonesderatóndurantelaformacióndelnichoprexmetastásico./héctorpeinado ElinvestigadorHéctorPeinadoensulaboratoriodelCNIO./CNIO Artículodereferencia: Tumourexosomeintegrinsdetermineorganotropicmetastasis.Ayuko Hoshinoetal.Nature(2015).doi: /nature15756

/héctorpeinado ElinvestigadorHéctorPeinadoensulaboratoriodelCNIO.

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