11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/195. Número de solicitud europea: kfecha de presentación:

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 31/19 A61K 9/08 A61K 31/19 A61P 27/00 A61P 27/02 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: kfecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Inhibidor de turbidez sub-epitelial. k Prioridad: JP /96 k 73 Titular/es: Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. No Yoshino Matsumoto-shi, Nagano 399, JP Nihon Tenganyaku Co., Ltd. k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Iwaki, Yoichi; Tobari, Ikuo; Okamoto, Susumu y Sakai, Tatsuro ES T3 k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: Aviso: k 74 Agente: Ungría López, Javier En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Inhibidor de turbidez sub-epitelial. Campo técnico La presente invención se refiere a un inhibidor de la opacidad subepitelial corneal (nébula) que comprende como ingrediente activo ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil)antranílico (nombre genérico Tranilast) representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más en particular, la presente invención se refiere a un inhibidor de la opacidad subepitelial corneal (nébula), originada por una lesión causada a la córnea, el cual comprende como ingrediente activo Tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la presente invención, como ejemplos de lesión causada a la córnea, se pueden citar una herida durante la operación de cirugía refractiva tal como queratectomía y queratotomía radial, una herida externa, u otra lesión física en la córnea, y similares. Antecedentes de la invención En el campo oftálmico, la cirugía refractiva tal como queratectomía y queratotomía radial han recibido recientemente la atención general. Este tratamiento quirúrgico es extremadamente útil porque se puede realizar una corrección permanente en comparación con los métodos de corrección convencionales utilizando lentes de compensación tales como gafas o lentes de contacto. La queratotomía radial (RK) es un tratamiento quirúrgico que supone incisiones radiales con un bisturí que se extienden hacia fuera desde el centro de la córnea. En general, el número de líneas de corte está en el intervalo de 4-12 y la profundidad del corte es de aproximadamente 90 a 9 % del espesor de la córnea. Sin embargo, en este procedimiento es muy difícil cortar uniformemente y ha llegado a constituir un problema la degeneración de la córnea tras la cirugía. Por eso ha sido diseñada una queratectomía con láser, como método para resolver el problema anterior de la queratotomía con bisturí. Como ejemplo de utilización de queratectomía que emplea láser excímero que se divide en queratectomía fotorrefractiva (PRK) y queratectomía fototerapéutica (PTK), se puede citar queratectomía óptica utilizando láser ultravioleta de longitud de onda de aproximadamente 193 nm. Varios cientos de miles de pacientes han sido sometidos ya a tratamiento de láser excímer en todo el mundo. En los Estados Unidos de América, este procedimiento para curar la miopía recibió la aprobación de la FDA en octubre de 199. Según esto, la queratectomía fotorrefractiva se emplea para curar o mejorar la paropsia, por ejemplo, corrección de la ametropía tal como miopía, hiperopía y astigmatismo. La queratectomía fototerapéutica es útil para el tratamiento de una región de opacidad en la superficie corneal asociada a degeneración corneal etc. Sin embargo, debido a que estos métodos quirúrgicos suponen incisión o excisión de la córnea, en casi todos los casos la opacidad subepitelial corneal (nébula) tendrá lugar en el lugar de la incisión o aplicación del láser durante la etapa de curación de la herida. Debido sobre todo a la separación del epitelio corneal central, la queratectomía presenta el grave problema de que la opacidad subepitelial corneal (nébula) después de la cirugía conduce a una disfunción visual tal como una menor visión, deslumbramiento y regresión. Sin embargo, el mecanismo de la opacidad subepitelial corneal (nébula) no está aún del todo elucidado. En general, la opacidad subepitelial corneal (nébula) normalmente es transitoria. Específicamente, la opacidad subepitelial corneal (nébula) no es observada inmediatamente después de la cirugía y aparece de 2 semanas a 1 mes después de la cirugía, es decir, en el en que el epitelio corneal está casi cicatrizado. Según esto, los máximos de opacidad están en los 2-3 meses después de la cirugía y desaparece por lo general al cabo de 6 meses a un año después de la cirugía. En ocasiones, la córnea no queda curada por completo y la opacidad permanece. 2

3 1 2 3 En la actualidad, sobre la hipótesis de que la acumulación de colágeno ha jugado una parte no pequeña en la opacidad subepitelial corneal (nébula) después de la aplicación de láser excímero, los colirios que contienen un esteroide que tienen actividad de inhibición de proliferación de células fibroblastos y acumulación de colágeno y que se usan para el tratamiento de queloide, etc., se han utilizado como agentes terapéuticos para curar la opacidad subepitelial corneal (nébula). Se ha señalado, sin embargo, que los esteroides retrasan la recuperación del epitelio corneal debido a efectos indeterminados y que a veces hay efectos secundarios tales como glaucoma. Se ha señalado además que las instilaciones en los ojos de fluorouracilo, un producto médico anticancerígeno, y heparina, un anticoagulante, no producían efecto alguno. Según esto, la opacidad subepitelial corneal (nébula) aparece en el ojo, es característica y muy diferente de los otros órganos y tejidos. Por lo tanto, la opacidad subepitelial corneal (nébula) difiere de enfermedades que aparecen en otros órganos en características y los agentes terapéuticos capaces de tratar estas enfermedades no muestran efectos favorables sobre la opacidad subepitelial córneal (nébula). No han sido desarrollados hasta ahora, por tanto, inhibidores de la opacidad subepitelial córneal (nébula) satisfactorios. Según esto, se dejaba sentir la necesidad del desarrollo de inhibidores de opacidad subepitelial córneal (nébula) causada por lesiones a la córnea, para acelerar la curación de una herida después de queratectomía utilizando láser excímero, etc. y queratotomía radial, una herida externa y otras lesiones físicas y para mejorar la disfunción visual tal como menor visión. La patente WO-A describe el uso de inhibidores de formación de colágeno que son análogos de prolina, tales como cis-hidroxiprolina, para el tratamiento de la nébula corneal. El Tranilast he sido ampliamente utilizado como medicina interna o colirio para el tratamiento de trastornos alérgicos tales como asma bronquial, rinitis alérgica, dermatitis atópica y conjuntivitis alérgica, y trastornos cutáneos tales como queloide y escara hipertrófica. Por ejemplo, se ha visto que el Tranilast tiene actividades inhibidoras sobre la liberación de mediador químico causada por una reacción alérgica, acumulación excesiva de colágeno por células fibroblastos en tejidos cutáneos y excesiva proliferación de células de músculo liso en vasos arteriales coronarios. Sin embargo, no se sabía que el Tranilast suprime la opacidad subepitelial corneal (nébula) causada por herida en la córnea. Descripción de la invención La presente invención se refiere a la utilización de un inhibidor de la opacidad subepitelial corneal (nébula) que comprende como ingrediente activo ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil)antranílico representado por la fórmula: 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar la nébula. 0 La presente invención se refiere a la utilización de ácido N-(3,4-di-metoxicinamoil)antranílico representado por la anterior fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de una composición farmacéutica para prevención o tratamiento de la opacidad subepitelial corneal (nébula). Los autores de la presente invención han realizado estudios exhaustivos para encontrar compuestos que tienen actividad inhibidora sobre la opacidad subepitelial corneal (nébula) causada por herida en la córnea. Como resultado de ello, han encontrado que el Tranilast tiene un marcado efecto inhibidor sobre la opacidad subepitelial corneal (nébula) después de queratectomía de láser excímero, y es extraordinariamente útil como inhibidor de la opacidad subepitelial corneal (nébula), formando así la base de la presente invención. De acuerdo con esto, se instiló Tranilast sobre los ojos de conejos irradiados con láser excímero, y se observó el grado de opacidad subepitelial corneal (nébula) a las 2-13 semanas después de la irradiación. 3

4 Como resultado de ello, los autores de la presente invención confirmaron que la opacidad subepitelial corneal (nébula) del grupo tratado con Tranilast había quedado significativamente suprimida en comparación con el grupo control no tratado con Tranilast. 1 Según esto, el Tranilast tiene un excelente efecto inhibidor sobre la opacidad subepitelial córnea (nébula) asociada a queratectomía, y es un compuesto útil como inhibidor de opacidad subepitelial corneal (nébula). Por tanto, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que son útiles como inhibidores de opacidad subepitelial corneal (nébula) por inclusión de Tranilast como ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se conocen varios métodos para la preparación de Tranilast y sales del mismo (Publicaciones de solicitud de Patente japonesa (kokoku) No. Sho. 6-7; No. Sho ; No. Sho ; No. Sho ; No. Sho 8-138; No. Sho 8-139; No. Hei ; No. Hei ; No. Hei etc.). Por ejemplo, el Tranilast y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por hacer reaccionar un derivado funcional reactivo, tal como un haluro de ácido, y un anhidrido de ácido 3,4-dimetoxicinámico representado por la fórmula: 2 conunácido antranílico representado por la fórmula: de la forma usual y, si se desea, convertir el compuesto resultante en una sal del mismo Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de Tranilast, se pueden citar sales con bases inorgánicas tales como sal de sodio y sal de potasio, sales formadas con aminas orgánicas como morfolina, piperazina y pirrolidina y sales formadas con amino ácidos. Cuando se emplean composiciones farmacéuticas en el tratamiento práctico, se pueden administrar por vía oral, pero es preferible la aplicación tópica con colirios, pomadas de ojos o similar. Por ejemplo, los colirios se pueden formular por disolución de Tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un compuesto básico calentando en agua esterilizada en la que se disuelve un agente superficialmente activo, añadiendo polivinilpirrolidona, añadiendo opcionalmente aditivos farmacéuticos apropiados tales como un conservante, un agente estabilizante, un agente tampón, un agente isotónico, un antioxidante y un mejorador de la viscosidad, y disolviéndolos por completo. Las pomadas de ojos se pueden preparar por empleo de un material base de los utilizados generalmente en pomadas para ojos. Cuando las composiciones farmacéuticas se emplean para un tratamiento en la práctica, la dosificación del Tranilast, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, se determina de forma apropiada teniendo en cuenta la edad, el grado de los síntomas, el tratamiento, etc. de cada paciente que se va a tratar y puede fijarse dentro de la concentración a la que se alcanza valor médico. Por ejemplo en el caso de un colirio, se instila preferiblemente 0,001-2% en peso de colirio, 1 a varias veces por día y se aplican una o varias gotas cada vez. La dosis de Tranilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede aumentar o reducir apropiadamente dependiendo del tipo de enfermedad, grado de síntomas de cada paciente que se trata y valor terapéutico. 4

5 Ejemplos La presente invención se ilustra además con mayor detalle con los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Preparación. Ejemplo Experimento in vivo para la supresión de la opacidad subepitelial corneal (nébula) 1 Se irradiaron ambos ojos de conejos de color (Holandeses) de semanas con láser excímero en las siguientes condiciones. Después de la irradiación, se dividieron los conejos en tres grupos (n=7). A cada grupo se instiló un colirio de Tranilast al 0, % (grupo de Tranilast), fosfato de betametasona sodio al 0,1 % (grupo de esteroide) o el material base (grupo de control) 4 veces al día 0 µl cada vez durante 13 semanas consecutivas. La eficacia de la supresión de la opacidad subepitelial corneal (nébula) se evaluó oftalmoscópicamente siguiendo la siguiente clasificación de Fantes. Condiciones de irradiación con láser excímero: MINI-EXCIMER COMPAK-0 (LASER SIGHT) Energía de irradiación: 0,90 mj/impulso Frecuencia: 0 Hz Mancha de haz:, mm 2 Profundidad de ablación: 64,89 µm Clasificación de Fantes (Grado) (Hallazgos biomicroscópicos con lámpara de ranura en opacidad) 3 0 Normal 0, Se puede observar opacidad bajo luz indirecta 1 Se puede observar opacidad bajo luz directa 2 Se puede observar el iris con detalle 3 Es dificil de observar el iris con detalle 4 Es mposible observar el iris con detalle 4 Los resultados se muestran en la Figura 1. El grupo de Tranilast había disminuido en puntuación de nébula comparado con el grupo de control. Específicamente, el ensayo T mostró que las puntuaciones de nébula 3,, 6, 7, 8, 9,, 11, 12 y 13 semanas después de la cirugía se reducían significativamente, Según esto, el Tranilast tiene un efecto inhibidor marcado sobre la opacidad subepitelial corneal (nébula) después del tratamiento con láser excímero. Por otra parte, en el grupo de esteroide, no se observó disminución de la puntuación de la nébula comparando con el grupo de control y no mejoró la opacidad subepitelial corneal (nébula). Breve descripción de los dibujos 0 LaFigura1esungráfico que ilustra los resultados de ensayos in vivo para supresión de la opacidad subepitelial corneal (nébula) utilizando conejos. El eje de ordenadas muestra las puntuaciones de la nébula, y el eje de abcisas muestra el tiempo después de irradiación de láser excimer (semanas). Los símbolos - -, - - y- -enlagráfica se refieren al grupo de control, el grupo de Tranilast y el grupo de esteroide, respectivamente. Aplicabilidad industrial Una composición farmacéutica que comprende Tranilast como ingrediente activo tiene un marcado efecto inhibidor sobre la opacidad subepitelial corneal (nébula), y es especialmente adecuada como inhibidor de opacidad subepitelial corneal (nébula).

6 REIVINDICACIONES 1. Utilización de ácido N-(3,4-dimetoxicinamoil)antranílico, representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de una composición farmacéutica para prevención o tratamiento de opacidad subepitelial corneal (nébula) La utilización, según la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica está en la forma de colirio o de pomada para ojos NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 6

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