PLAQUETAS E INFLAMACIÓN

Transcripción

1 PLAQUETAS E INFLAMACIÓN Simposio: Endotelio, Plaquetas, Inflamación Disertante: Elisa Malaver. Laboratorio Trombosis I. Instituto de Medicina Experimental, Academia Nacional de Medicina Relaciones financieras: ANPCyT, CONICET Conflictos de interés: ninguno

2 TROMBOSIS Plaquetas INFLAMACIÓN

3 aii b b 3 PSGL-1 GPIb fibrinógeno CD40 E-sel ICAM-1 VCAM-1 P-sel α v β 3 Endotelio Inflamación

4 IL-8 IL-8 IL-8 MCP1 MCP1 MCP1 NAP-2 NAP-2 NAP-2 RANTES RANTES IL-1β IL-1β aii b b 3 PSGL-1 GPIb CD40L IL-1β CD40 E-sel ICAM-1 E-sel VCAM-1 P-sel α v β 3 Endotelio

5 IL-8 IL-8 IL-8 MCP1 MCP1 MCP1 NAP-2 NAP-2 NAP-2 RANTES RANTES IL-1β IL-1β aii b b 3 PSGL-1 GPIb CD40L IL-1β CD40 E-sel ICAM-1 E-sel VCAM-1 P-sel α v β 3 Endotelio

6 ROS ROS ROS LTs MCP1 MCP1 MCP1 MCP1 LTs LTs IL-8 IL-8 IL-8 IL-8 IL-8 MIP-1a MIP-1a MIP-1b MIP-1b PSGL-1 a M b 2 TXA 2 TXA 2 TXA 2 ROS ROS ROS PSGL-1 a M b 2 P-sel GPIb NAP-2 NAP-2 NAP-2 IL-1β IL-1β PF4 PF4 PF4 P-sel GPIb Endotelio

7 LTA 4 LTA 4 LTA 4 LTA 4 LTC 4 LTC 4 VEGF VEGF PAF PAF GPIb-V-IX vwf Permeabilidad vascular

8 Plaquetas INFLAMACIÓN AGUDA INFLAMACIÓN CRÓNICA

9 ATEROGÉNESIS LDL RANTES RANTES MCP1 MCP1 MCP1 IL-1β IL-1β IL-1β CD40L CD40 E-sel VCAM-1 VCAM-1 P-sel α v β 3 ox MCP1 MCP1 macrófago

10 CD40L CD40 E-sel VCAM-1 VCAM-1 P-sel α v β 3 MCP1 MCP1 LDL ox LDL ox macrófago

11 CD40 E-sel VCAM-1 VCAM-1 P-sel α v β 3 MCP1 MCP1 LDL ox LDL ox macrófago GM M-CSF GM M-CSF PF4 PF4 PF4

12 CD40 E-sel VCAM-1 VCAM-1 P-sel α v β 3 PF4 PF4 PF4 célula espumosa

13 Estría grasa

14 Inflamación Estría Grasa Ateroma

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17 + TGF-b Plaquetas colágeno, elastina Metaloproteasas Macrófago

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19 ARTRITIS REUMATOIDEA IL-6 IL-8 Tomado de Science 327, 528 (2010)

20 sinoviocitos Respuesta inflamatoria IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-6 IL-8 Micropartículas plaquetarias Fluído sinovial IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-1a IL-1b IL-6 IL-8 IL-6 IL-8 IL-6 IL-8

21 ? SEPSIS + Proceso inflamatorio + Eliminación de la infección

22 Las plaquetas expresan Receptores Tipo Toll (TLRs) neutrófilos TLRs macrófagos cél dendríticas Reconocimiento de dominios conservados en patógenos infecciosos TLR Detección de microorganismos infecciosos

23 Sepsis severa LPS TLR4 TLR4 LPS Bacteria TLR4 TLR4 TLR4 TLR4 LPS Bacteria NETs Capilares y sinusoides Clark et al. Nat Med 13, 463 (2007)

24 GPIb-V-IX GPIIbIIIa Plaquetas TLR4 P-sel CD40L Leucocitos Endotelio Microorganismos infecciosos

25 Factor de transcripción nuclear kb (NF-kB) Inflamación citoquinas quemoquinas moléculas de adhesión Diferenciación Sobrevida Proliferación

26 TNF-a IL-1 Quemoquinas Radicales libres IKKg IkB IKKa IKKb NF-kB

27 TNF-a IL-1 Quemoquinas Radicales libres Ubiq Ubiq Ubiq Ubiq Ubiq IkB Ubiq Ubiq Ubiq NF-kB Proteasoma moléculas de adhesión, citoquinas, quemoquinas, factores de crecimiento

28 célula endotelial NF-kB + Función proinflamatoria neutrófilo monocito macrófago

29 Factores de transcripción en plaquetas Receptores esteroideos Blood. 2000; 95: 2289 Receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) g Blood. 2004; 104: 1361 Plaquetas PPAR b/d Faseb J. 2006; 20: 326 Receptor de glucocorticoides (GR) Blood. 2005; 106: 4167 Receptores X retinoide (RXR) Blood. 2007; 109: 3741

30 Receptores esteroideos + ACTIVACIÓN PLAQUETARIA PPAR g PPAR b/d GR RXR

31 TR TR IkB NFkB? Liu et al. Thromb Res. 2002, 106:199

32 Rol del NF-kB en la fisiología plaquetaria Las plaquetas expresan NF-kB Inmunofluorescencia Western Blot Malaver et al. J Thromb Haemost, :1333

33 La activación plaquetaria induce la fosforilación y degradación de IkB

34 La activación plaquetaria induce la unión de NF-kB a DNA * P<0.01 vs Unstimulated Ensayos de ELISA

35 BAY Plaquetas Ro Fosforilación de IkB Ubiquitinación de IkB

36 Los inhibidores de NF-kB BAY y Ro reducen la activación de la GPIIbIIIa * P<0.01 vs control # P<0.05 vs thrombin

37 Inhibición de la agregación plaquetaria y de la liberación de TXB 2 mediada por BAY y Ro * P<0.05 vs thrombin

38 BAY y Ro disminuyen la liberación de gránulos a y densos inducida por trombina * P<0.05 vs thrombin

39 BAY y Ro disminuyen la liberación de gránulos a y densos inducida por trombina * P<0.01 vs control # P<0.05 vs thrombin

40 BAY inhibe la agregación de plaquetas murinas ex vivo BAY

41 NF-kB FUNCIÓN PLAQUETARIA HEMOSTASIA INFLAMACIÓN

42 Inhibidores de NF-κB Reorganización del citoesqueleto Agregación plaquetaria Secreción de gránulos

43 NF-kB Blanco de drogas antiinflamatorias y antineoplásicas Inhibidores de NF-kB Función plaquetaria Antiinflamatorios Antiangiogénicos

44 Laboratorio Trombosis I: Lic. Julia Etulain Lic. María José Lapponi Lic. Albertina Romaniuk Dra. Soledad Negrotto Dra. Paola D Atri Dr. Roberto Pozner Dra. Mirta Schattner Instituto de Medicina Experimental Academia Nacional de Medicina