03/06/2011. Envejecimiento desde la biología y bioquímica Definición. Envejecimiento y Sociedad: Realidades y perspectivas

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1 Secretaría de Extensión y Bienestar Estudiantil Envejecimiento desde la biología y bioquímica Definición Envejecimiento y Sociedad: Realidades y perspectivas Envejecimiento: desde la biología y bioquímica Dra. Laura B. Valdez El envejecimiento, desde un punto de vista biológico, se refiere a los cambios normales relacionados con la edad de un organismo, que afectan a su vitalidad y a sus funciones, e incrementan la probabilidad de muerte en función del tiempo. Laboratorio de Radicales Libres en Biología (CONICET), Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. Senescencia: se define al estado o proceso de envejecimiento de una célula Envejecimiento = senescencia de un organismo Deterioro de varias funciones fisiológicas Longitud de vida humana: 100 a 120 años En los Estados Unidos hay más de personas de más de 100 años (1 cada 3500 habitantes) En Japón, Francia y los Estados Unidos hay unas 150 personas que superan los 105 años El deterioro se expresa en forma porcentual a partir de la función a la edad de 20 años, es decir, en su máxima plenitud. Modificado de Case & Waterhouse, 1994 Por qué envejecemos? Cómo envejecemos? Cuáles son los mecanismos bioquímicos? Visiones de la longitud de la vida Teorías del Envejecimiento (Barja, 1998) 1. Visión fatalista: Límite prefijado de longitud de vida Experiencia de familias de longevos; teoría límite de la duplicación celular (Hayflick, 1980); teoría de las mutaciones somáticas y de los errores catastróficos 2. Visión existencialista: Límite depende del desarrollo de la vida Experiencia de la disimilitud de la longitud de vida en gemelos; teorías de uso y desgaste; teorías de acumulación de toxinas; teoría de envejecimiento por radicales libres (Gershman, 1954; Harman, 1956) 1. Teorías orgánicas 2. Teorías celulares Genéticas 3. Teorías moleculares (acumulación de daño) - Autoinmune - Neuroendócrina Reproductiva - Límite de duplicación - Acortamiento de telómeros - Envejecimiento programado - Acumulación de residuos - De uso y desgaste - De la acumulación de errores: Errores en las moléculas informacionales - De entrecruzamiento de macromoléculas - Radicales libres oxidativos 1

2 Teoría de uso y desgaste Teorías del Envejecimiento Idea actual Genes que regulan los procesos de mantención y reparación celular, tales como los sistemas de respuesta al estrés Ideal Genes Roma antigua Proceso complejo y multifactorial Radicales libres Curvas de supervivencia de la especie humana, en distintas épocas Knight, 1995 ENVEJECIMIENTO Clarín, 31/3/2005 Radicales libres: las moléculas clave del envejecimiento Estrés oxidativo concepto clave en patología humana Desbalance entre oxidantes y antioxidantes OXIDANTES ANTIOXIDANTES - Especies activas del oxígeno - Especies activas del nitrógeno (Radicales libres) - Enzimáticos - No enzimáticos - Endógenos - Exógenos (dieta) Estrés oxidativo y Envejecimiento Estrés oxidativo y Envejecimiento 1. Hipótesis mitocondrial y celular Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintas especies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y las defensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativo por radicales libres como causa de la perdida de energía tisular 1. Hipótesis mitocondrial y celular Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintas especies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y las defensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativo por radicales libres como causa de la perdida de energía tisular 2. Hipótesis vascular Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis 2. Hipótesis vascular Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis 2

3 La mitocondria: organela celular productora de energía Sitios de producción celular de radicales libres Crestas Matriz ADNmt Membrana interna Membrana externa CÉLULA Mitocondrias: fuente intracelular cuantitativamente más importante Membrana de retículo endotelial Membrana nuclear Membrana plasmática Peroxisomas Enzimas citosólicas MITOCONDRIA Teoría de envejecimiento por radicales libres Correlación negativa entre producción de oxidantes y máxima expectativa de vida (MLSP) en diferentes especies animales Especies con altas velocidades de producción de radicales libres, tienen menor expectativa de vida máxima Mutantes del Caenorhabditis elegans con mayor expectativa de vida, muestran actividades antioxidantes aumentadas Trisomía 21 (Síndrome de Down) se caracteriza por una corta expectativa de vida, y por bajas defensas antioxidantes Enfermedades asociadas a la edad caracterizadas por incrementado estrés oxidativo (aterosclerosis, cáncer, etc) Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc) asociadas a estrés oxidativo Barja, 1998 Teoría de envejecimiento por radicales libres Especies con altas velocidades de producción de radicales libres, tienen menor expectativa de vida máxima Mutantes del Caenorhabditis elegans con mayor expectativa de vida, muestran actividades antioxidantes aumentadas Trisomía 21 (Síndrome de Down) se caracteriza por una corta expectativa de vida, y por bajas defensas antioxidantes Enfermedades asociadas a la edad caracterizadas por incrementado estrés oxidativo (aterosclerosis, cáncer, etc) Enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, etc) asociadas a estrés oxidativo Daño causado por radicales libres y otras especies oxidantes ADN Mutaciones RADICALES LIBRES Oxidación/Nitración Proteínas Modificaciones conformacionales MITOCONDRIAS DISFUNCIONALES Lipídos Peroxidación 3

4 Las mitocondrias como el marcapaso el proceso de envejecimiento tisular Mitocondrias estructuralmente disfuncionales de hipocampo de rata Las mitocondrias producen continuamente radicales libres y otras especies activas de oxígeno y las mantienen en un estado estacionario. Dicha concentración aumenta en una situación de estrés oxidativo Los radicales libres dañan moléculas informacionales, funcionales y/o reguladoras : ADNmt, proteínas y lípidos El ADNmt con errores informacionales producirá proteínas con secuencias alteradas, que llevaran a la disfunción mitocondrial Las mitocondrias disfuncionales producen señales para su digestión por los lisosomas y para la muerte celular (apoptosis) La disminución de células activas lleva a la perdida de la funcionalidad y al envejecimiento de los tejidos: principalmente el cerebro Control normal Lores Arnaiz y col., 2005 Hiperamonemia por hipertensión portal Las actividades de 3 enzimas mitocondriales (NADH-citocromo c reductasa, citocromo oxidasa y mtnos) son consideradas marcadores de envejecimiento 8% Disfuncionalidad mitocondrial y daño oxidativo en fragmentos mitocondriales Enzimas mitocondriales y daño oxidativo en membranas mitocondriales de cerebro e hígado de ratas envejecidas NADH-cit c Succinato-cit c TBARS >C=O 20% 40% CEREBRO 28 semanas semanas * * 68 6* 92 semanas * * 81 6* HIGADO 28 semanas semanas * * 92 semanas * * 157 9* Complejos mitocondriales: nmol cit c/min.mg proteína; TBARS y carbonilos: pmol/mg proteína Valdez y col, 2004 Navarro y Boveris, 2004 Efecto de la vitamina E sobre la disfuncionalidad y el daño oxidativo mitocondrial Efecto de altas dosis de vitamina E sobre el consumo de oxígeno cerebral y mitocondrial en diferentes áreas cerebrales de ratas viejas Efecto de la vitamina E (5.0 g/kg comida) sobre las enzimas mitocondriales y el daño oxidativo en mitocondrias de cerebro de ratón viejo NADH-cit c Succinato-cit c TBARS >C=O CONTROL 28 semanas semanas * * 69 5* 76 semanas * * 89 6* VITAMINA E 52 semanas * 76 semanas * * 63 5* Complejos mitocondriales: nmol cit c/min.mg proteína; TBARS y carbonilos: pmol/mg proteína Navarro y col., 2005 El hipocampo, área asociada al envejecimiento y a la pérdida de la memoria Navarro y Boveris,

5 Lisozima Mieloperoxidasa H 2 O 2 + Cl - HOCl ONOO H 2 O - 2 H 2O 2 NO O - 2 NADPH oxidasa NADP + O 2 NADPH 03/06/2011 Morfología de mitocondrias de cerebro de rata a 4 y 27 meses. Efecto de una dieta rica en flavonoides Prevención por Egb 761 de cambios asociados a la edad en mitocondrias de cerebro de rata Extracto de G. biloba (Egb 761; 0.1 g/kg/día en el agua de bebida) durante 3 meses (rico en flavonoides). Young: 4 meses. Old: 27 meses. Determinación de dispersión de la luz a 90º en citómetro de flujo Sastre y col., 1998 Se observa que la aparición de mitocondrias de mayor tamaño (disfuncionales) se previene con el EGb 761. Sastre y col., 1998 Estrés oxidativo y Envejecimiento 1. Hipótesis mitocondrial y celular Considera el uso de la energía y la longitud de la vida en distintas especies (Rubner, 1908), la relación entre la energía utilizada y las defensas antioxidantes (Cutler, 1994) y considera el daño acumulativo por radicales libres como causa de la perdida de energía tisular 2. Hipótesis vascular Reacciones de radicales libres en el espacio vascular Peroxidación de lípidos de LDL por radicales libres Producción de radicales libres por leucocitos y células endoteliales Oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y aterosclerosis inos Envejecimiento y ejercicio moderado Navarro y col, 2003 Expectativa de vida media (semanas) Machos Hembras Procesos patológicos que involucran aumento de radicales libres Control Ejercicio 69 ± 2 81 ± 2 81 ± 2 89 ± 2 El ejercicio moderado - aumenta la sobrevida - mejora el comportamiento - disminuye el estrés oxidativo - disminuye la disfuncionalidad mitocondrial 5

6 Enfermedades neurodegenerativas Estrés oxidativo y Enfermedades neurodegenerativas Enfermedades neurodegenerativas mas importantes: - enfermedad de Parkinson - enfermedad de Alzheimer - demencia vascular - esclerosis lateral amiotrófica Enfermedad de Alzheimer: Demencia y pérdida de integración con el entorno Prevalencia: 0,5% a los 65 años; 25% a los 90 años Hipótesis común: la patogenia involucra a los radicales libres, estrés oxidativo y mitocondrias disfuncionales Enfermedad de Parkinson: Rigidez, temblor y lentitud en los movimientos Prevalencia: 0,15-0,18% de la población. En Junín (Provincia de Bs As) es de 0,65% de la población La vitamina E (2000 UI/día) disminuye los efectos no deseados de la Enfermedad de Alzheimer Concluyendo 1. HÁBITO ALIMENTARIO SALUDABLE Y EQUILIBRADO: Dietas ricas en pescados, frutas y verduras (antioxidantes) Modificado a partir de «The Alzheimer s disease comparative study (Sano y col., 1997)» 2. EVITAR SEDENTARISMO ( Físico y Mental ) 2.1. EJERCICIO FISICO MODERADO y/o DEPORTES 2.2. EJERCICIO MENTAL: LEER, ESTUDIAR El concepto de event-free survival se define como la supervivencia sin ocurrencia de: muerte, internación, pérdida de las habilidades para las actividades de la vida diaria (comida, uso del baño, aseo), y/o demencia severa (CDR 3). Viña y col.,

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