TESIS UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO DF FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA CURSO DE ESPECIALIDAD EN RADIO- ONCOLOGÍA Características Clínico- Patológicas de las Pacientes con Carcinoma Endometrial en Etapa Clínica I y Resultados de Tratamiento: Análisis Poblacional y Perspectiva Institucional TESIS Para obtener el grado de Radio- Oncólogo PRESENTA: DRA. JOHANA JAZER GARNICA VÁZQUEZ RESIDENTE DE TERCER GRADO DIRECTOR: DRA GUADALUPE ELIZABETH TREJO DURÁN MÉXICO DF 2013

2 SÍNTESIS Objetivo: Analizar las características histopatológicas y resultados de tratamiento en mujeres con Carcinoma Endometrial Temprano en pacientes menores de 60 años de edad comparando resultados con pacientes de mayor edad. Evaluar la supervivencia global por cada etapa clínica, así como porcentaje de recurrencias vaginales, pélvicas y a distancia de las pacientes del. Métodos: Análisis de 325 pacientes con carcinoma endometrial en etapa clínica I tratadas en el Instituto desde enero de 1998 a diciembre de 2010 Al momento del diagnóstico 151 pacientes eran menores de 60 años (64.3%) y 84 pacientes tenían 60 años o más de edad; la edad promedio de las 235 pacientes fue de 55 años con un rango de 26 a 81 años. Se buscaron diferencias significativas entre las variables clínicas y demográficas de acuerdo al grupo de edad. Se utilizaron modelos proporcionales de Cox para calcular las razones de riesgo (HR) y sus intervalos de confianza (IC 95%) para analizar el riesgo de muerte por todas las causas. Resultados: Analizando los resultados obtenidos, se observó una mediana de supervivencia global a 5 años de 86% y a 10 años de 80%, la disminución en la sobrevida global se asocia con algunos factores de riesgo con p significativa en el análisis univariado como la edad, etapa clínica, la invasión miometrial, el grado histológico, la presencia o no de Diabetes mellitus, o el tipo de tratamiento, en el análisis multivariado solo conservo su significancia estadística el grado y la edad. En relación al manejo con algún tipo de radioterapia adyuvante (externa o braquiterapia), se observa un adecuado control locorregional en las pacientes que recibieron este tipo de adyuvancia sola o en combinación con otras modalidades (hormonoterapia, quimioterapia) observándose únicamente una recurrencia local (cúpula vaginal) en una paciente de riesgo intermedio bajo (4.3%) y una locorregional (pelvis) en una paciente de riesgo alto (2.9%) Conclusión: La radioterapia adyuvante puede no ser necesaria en pacientes con riesgo bajo, pero si hay que considerla pacientes riesgo intermedio o alto con algún factor de riesgo

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5 TABLA DE CONTENIDOS 1. Introducción Planteamiento, definición y delimitación del problema Antecedentes Justificación Hipótesis o pregunta de investigación Objetivos Material y Métodos Consideraciones Éticas Resultados Discusión Conclusiones Recomendaciones Bibliografía

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7 1. INTRODUCCIÓN D espués del cáncer de cérvix y ovario, el cáncer endometrial es la neoplasia más común del tracto genital femenino en México. La cirugía es el tratamiento de elección para todas las pacientes medicamente operables con carcinoma endometrial en etapa temprana. Una cirugía óptima consiste en histerectomía total abdominal, salpingo- oforectomía bilateral y análisis de la extensión de la enfermedad 1-4. En 1987, el estudio patológico quirúrgico del Grupo de Oncología Ginecológica (GOG) identificó varios factores de riesgo que podrían predecir afección pélvica o de ganglios para- aórticos 5. Estos factores de riesgo incluyeron invasión miometrial profunda, enfermedad grado 3, afección cervical, lavado peritoneal positivo para malignidad, afección de anexos e invasión linfovascular y perineural. Las pacientes con invasión miometrial profunda y enfermedad grado 3 tuvieron un riesgo de 34% y 23% de afección pélvica y de invasión a ganglios para- aórticos respectivamente. En un estudio subsecuente de la GOG, los pacientes con afección de ganglios para- aórticos tuvieron una supervivencia a 5 años de 36% 6. La mayoría de estos factores se incorporaron a la etapificación quirúrgica de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) 7. Al igual que la etapificación de FIGO, la edad mayor e histologías pobremente diferenciadas como papilar seroso y carcinoma de células claras son factores de pobre pronóstico para la supervivencia de estas pacientes 8,9. El valor de la linfadenectomía de etapificación en pacientes con enfermedad temprana de bajo riesgo es controversial El papel de la radioterapia en el contexto adyuvante en los pacientes con cáncer endometrial temprano de riesgo intermedio ha sido ampliamente cuestionado 3,4,13,14. Sin embargo muchos estudios sugieren que la cirugía combinada y la radioterapia podrían mejorar el control pélvico 2,10, La cronología de la radioterapia adyuvante y las técnicas de irradiación no están completamente establecidas. La radioterapia preoperatoria se ha utilizado por algunos autores por medio de teleterapia 19,20, braquiterapia intracavitaria o una combinación de radioterapia externa y terapia intracavitaria La radioterapia posoperatoria se administra por medio de teleterapia 25-28, braquiterapia vaginal, o ambas 15,29. Para las pacientes con cáncer endometrial temprano en etapa I y II la radioterapia se ofrece de forma postoperatoria. La radioterapia externa a pelvis ha sido el tratamiento adyuvante de forma 7

8 postoperatoria para las pacientes de alto riesgo con la finalidad de reducir recurrencias loco- regionales. Sin embargo, el beneficio en la supervivencia posterior a radioterapia nunca se ha demostrado en estudios aleatorizados, aunque sí se han reportado las complicaciones tardías asociadas Debido a una mejoría en las técnicas quirúrgicas y los resultados promisorios de la quimioterapia, el papel de la radioterapia adyuvante ha sido sujeto de debate en los últimos años debido a la heterogenicidad de esta patología. 8

9 2. PLANTEAMIENTO, DEFINICIÓN Y DELIMITACIÓN DEL PROBLEMA A unque el carcinoma de endometrio constituye uno de los tumores ginecológicos más comunes, se asocia con un pronóstico relativamente favorable debido a que la mayoría de las pacientes se diagnostican en una etapa temprana de la enfermedad siendo el adenocarcinoma endometrioide la histología más común 33. La edad al momento del diagnóstico, estado menopáusico, así como factores uterinos y no uterinos son de vital importancia para el pronóstico 32,34. Los factores uterinos incluyen el tipo histológico, grado tumoral, profundidad de la invasión miometrial, la invasión del estroma cervical e invasión vascular. Los factores de pronóstico no uterinos son la afección de anexos, diseminación intraperitoneal, citología peritoneal positiva para malignidad y afección pélvica y/o de ganglios para- aórticos 5,6,15, La supervivencia global a 5 años es 75-90% y 20-65% para los pacientes con tumores en etapas clínicas I- II y III- IV respectivamente. Para el tratamiento del cáncer endometrial varias combinaciones de cirugía, radioterapia y quimioterapia se utilizan dependiendo de la edad de la paciente, etapa de la enfermedad, tipo histológico, grado del tumor, factores de riesgo 5,6,15, Con base en lo anterior se hacen las siguientes interrogantes: Cuáles son las características clínicas y demográficas de las pacientes con cáncer endometrial en etapa clínica I del?, Existe alguna diferencia entre el comportamiento biológico de este tumor en pacientes <60 años de edad cuando se comparan con mujeres mayores?, Cuáles son los resultados de tratamiento de acuerdo a cada grupo de riesgo en estas pacientes?, El tipo de tratamiento utilizado influenció la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad en estas pacientes?

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11 3. ANTECEDENTES E l cáncer de endometrio es la segunda neoplasia ginecológica más frecuente a nivel mundial. Su elevada frecuencia esta en relación con el incremento en la expectativa de vida, el uso de tamoxifeno y el aumento de obesidad 5. Es típicamente un cáncer de mujeres postmenopáusicas entre 55 y 85 años de edad, con una incidencia de 80 por cada 100,000 a partir de los 60 años 31. En Estados Unidos de América, de acuerdo a las estadísticas del Sistema de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results por sus siglas en inglés) del 2000 al 2007 el cáncer de endometrio ocupa el cuarto lugar en frecuencia. La incidencia estimada en EUA en mujeres para el 2013 es de 49,560 casos lo que representa el 6% de las neoplasias en la mujer, dando un riesgo estimado de muerte de 8,190 (3%) 32. En México, de acuerdo a los registros del INEGI, el cáncer del cuerpo del útero representó para el 2008 el 1.1% de tumores malignos en la mujer y 0.8% en la población en general (Tabla 1) 33. Según el registro histopatológico de neoplasias, para el año 2003 se registraron 1552 casos nuevos con 248 muertes 34. TABLA 1 Tomado de INEGI. Serie Estadísticas Vitales. Edición

12 El pronóstico del cáncer de endometrio en etapas tempranas es favorable, con tasas de supervivencia de 80%, excepto en enfermedades de alto riesgo, que al igual que en las enfermedades avanzadas, decae a menos del 50%. Desafortunadamente en los últimos 3 años el avance en el tratamiento del cáncer endometrial ha sido muy limitado debido al escaso número de estudios clínicos realizados y al poco conocimiento de su patología molecular. A menos que las pacientes no sean candidatas a cirugía, la mayoría de las pacientes inician tratamiento con una cirugía radical. Típicamente la cirugía incluye histerectomía y salpingoooforectomía bilateral con o sin linfadenectomía, realizada vía laparotomía tradicional, laparoscopia tradicional o incluso laparotomía robótica asistida. Posterior a la cirugía, la necesidad de tratamiento adyuvante estará basado en el reporte histopatológico final y la histología que pueden resultar diferentes al reporte de la biopsia inicial hasta en un 30% de los casos. El espécimen quirúrgico proporcionará información adicional sobre la profundidad de invasión, invasión linfovascular, tamaño tumoral así como extensión de la enfermedad extrauterina si es que se incluye una linfadenectomía y biopsia de peritoneo en el procedimiento quirúrgico. El riesgo de recurrencia de la paciente puede entonces estimarse de acuerdo a los factores histopatológicos llevando a un análisis riesgo- beneficio del tratamiento adyuvante 35 (Tabla 2). Tabla 2. Riesgo de Afección Ganglionar y Supervivencia Libre de Progresión a 5 años basado en la profundidad de invasión y grado 36. Profundidad de Invasión Miometrial Grado Riesgo de Afección Ganglionar Supervivencia Libre de Progresión a 5 años Superficial (IA) 1 ó 2 <3% >95% Superficial (IA) 3 <50% (IB) 1 ó 2 10% 80% >50% (IC) 1 ó 2 >50% (IC) 3 Afección Cervical (II) Cualquier Grado 30% 50% Para los pacientes en etapa clínica temprana el desarrollo del mejor plan de manejo involucra un balance delicado entre el riesgo de recurrencia que resulta del subtratamiento y del riesgo de complicaciones por sobretratamiento. El sobretratamiento puede ocurrir desde la intervención quirúrgica como linfadenectomía y terapias 12

13 adyuvantes como radioterapia o quimioterapia. 3.1 FACTORES DE RIESGO Uno de los factores de riesgo más importantes para desarrollar cáncer de endometrio es la exposición de estrógenos sin oposicion 37. Estudios de casos y controles reportan un riesgo aumentado de 2 a 10 veces más, en comparación con la población femenina en general 38,39. Como resultado de la producción de estrógeno en el tejido adiposo, la obesidad es también un factor importante de riesgo para desarrollar cáncer de endometrio. Mujeres con índice de masa corporal (IMC) por arriba de 30 aumenta riesgo de desarrollar cáncer de endometrio hasta 2 a 3 veces. De igual manera el riesgo relativo (RR) por muerte incrementa con el IMC para mujeres con cáncer de endometrio: para un IMC de 24 a 30 el RR de muerte es de 2.53, con IMC entre 35 y 40 es de 2.77 y aquellas con valores mayores de 40 tienen un RR de El tamoxifeno es asociado con un incremento de riesgo de cáncer de endometrio; en mujeres con cáncer de mama que usan tamoxifeno, el RR de desarrollar cáncer de endometrio en comparación es 7-5 veces mayor que el grupo control 37. La nuliparidad y la diabetes mellitus incrementan de 2 a 3 veces la incidencia de la enfermedad 40,41. El cáncer endometrial también puede ser causado por mutaciones genéticas esporádicas, en alrededor del 5% de las pacientes, la cual ocurre 10 a 20 años antes del cáncer esporádico. Se debe considerar un tamizaje en este tipo de casos, como en el síndrome de LYNCH especialmente en pacientes menores de 55 años. Mujeres con síndrome de Lynch tienen un riesgo aumentado del 40 al 60% para cáncer endometrial, por lo que su vigilancia estrecha debe ser recomendada 37,40,42. Las lesiones precursoras como la hiperplasia endometrial se han asociado con el desarrollo de carcinoma endometroide. Mujeres con hiperplasia compleja con atipia tienen un riesgo de 29% de desarrollar cáncer endometrial tipo endometroide; e incluso hasta el 40% de pacientes con este tipo de hiperplasia coexiste con un adenocarcinoma endometrioide al momento del diagnóstico. En las hiperplasias sin atipia, el riesgo es menor, siendo para la hiperplasia simple del 1% y para la compleja sin atipias del 3%

14 3.2 FACTORES DE PRONOSTICO EN ETAPA CLINICA I A pesar de que se ha logrado un consenso respecto al manejo quirúrgico etapificador en cáncer de endometrio, el tratamiento adyuvante postoperatorio continua siendo controversial, basándose en los factores pronósticos mayores en etapa clínica I para recurrencia y supervivencia que son edad, etapa clínica, tipo histológico, grado histológico, invasión miometrial, tamaño tumoral, invasión del espacio linfovascular y afección del itsmo. El manejo adyuvante se ha ajustado en base a la presencia o ausencia de estos factores de riesgo Edad Las pacientes menores de 60 años tienen un pronóstico significativamente mejor con una supervivencia reportada de hasta 74% a 5 años, en comparación con las mayores de 70 años cuya supervivencia se reporta menor al 60% 46. Etapa clínica La mayor parte de las pacientes con cáncer de endometrio es diagnosticada en etapas tempranas, con buen pronóstico. Sin embargo, en etapas avanzadas la supervivencia a 5 años decae, siendo del 85-90% para etapas I hasta menos del 25% en etapas IV 40,43. Tipo Histológico La histología endometrioide tiene mejor pronóstico con una supervivencia reportada de 83% a 5 años, a diferencia de otras histologías llamadas en conjunto histologías no endometrioides, las cuales se caracterizan por un comportamiento más agresivo 43. El carcinoma seroso papilar suele tener un comportamiento altamente agresivo, presentándose principalmente en pacientes mayores de 65 años y se ha reportado una supervivencia a 5 años de 53%. Respecto a la histología de células claras, la supervivencia a 5 años es de 62%. Ambas histologías presentan con una tasa de afección ganglionar pélvica del 9% y paraaórtica del 18% 40,43,47. Grado Histológico Es un indicador pronóstico que se asocia en forma directa con la profundidad de invasión miometrial (Tabla 3). 14

15 En general, a mayor grado tumoral, la probabilidad de profundidad en la invasión miometrial mayor al 50% se incrementa, siendo del 6% para el grado 1, 23% para grado 2 y 33% para grado 3, de acuerdo a la serie más reciente descrita por Chi, Barakat y colaboladores en 2008 para 349 pacientes estadificados quirúrgicamente en etapa clínica I endometrioide 40,48. Tabla 3. Relación entre grado tumoral y profundidad de invasión miometrial Profundidad de Grado 1 Grado 2 Grado 3 Total invasión miometrial Ninguna <1/ >1/ Total Tomado de Chi DS, et al. The incidence of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 271 Invasión miometrial La profundidad de la invasión miometrial, principalmente en asociación con el grado histológico, se relaciona con la incidencia de metástasis ganglionar y extralinfática (Tabla 4). Además, es un factor predictivo para fallas al tratamiento y recurrencia, reportándose recurrencias de hasta 5% en enfermedad confinada al endometrio hasta 46% en invasión mayor al 50% del grosor miometrial 40,48. Tamaño Tumoral Desde 1960 (Gusberg y colaboradores), el tamaño de la lesión endometrial se utilizó como un factor pronóstico para recurrencia y afección ganglionar independiente del grado o la profundidad de la invasión miometrial 40. Mariani y colaboradores reportaron en que pacientes con carcinoma endometrioide grados 1 y 2 con afección miometrial menor al 50% sin evidencia de enfermedad extrauterina con una superficie menor a 2cm pueden ser tratados con histerectomía de forma segura 40,48. 15

16 Tabla 4. Incidencia de metástasis en ganglios pélvicos en relación con el grado tumoral y la profundidad de invasión miometrial. Profundidad de Grado 1 (%) Grado 2 (%) Grado 3 (%) Total (%) invasión miometrial Ninguna 0/49 (0) 2/45 (4) 0/16 (0) 2/110 (2) Mitad interna 0/26 (0) 10/96 (10) 3/42(7) 13/164 (8) Mitad externa 0/5 (0) 7/41 (17) 8/29 (28) 15/75 (20) Total 0/80 (0) 19/182 (10) 11/87 (13) 30/349 (9) Tomado de Chi DS, et al. The incidence of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008; 18: 272 Invasión al espacio linfovascular Es un factor de pronóstico, principalmente en asociación con tumores grado 3 o invasión miometrial profunda, con los cuales se asocia una mayor recurrencia a distancia. Se ha reportado hasta 23% de recurrencia en pacientes con estadios IB- IIA (clasificación FIGO 1988) 49. Afección del istmo o segmento uterino inferior La mayoría de los cánceres del endometrio se desarrollan en el fondo y cuerpo uterino, siendo escasos los casos que afectan el segmento uterino inferior (3-6.3% de casos). Esta baja incidencia hace que haya pocos estudios sobre esta afección. Dentro de las características que se han reportado, la afección del istmo se asocia más con carcinoma endometrial tipo II que tipo I, principalmente asociado a síndrome Lynch (1-2% de todos los casos, en afección del istmo se asocia hasta 29% de los casos con este síndrome) 50. Por otro lado, en comparación con los carcinomas del cuerpo y fondo uterino, los carcinomas del istmo se asocian con una baja expresión de receptores hormonales (<23% vs 54.5%), mayor porcentaje de invasión de la mitad externa del miometrio (46.2% vs 12.1%), citología peritoneal positiva (38.5% vs 15.2%) y afección ganglionar pélvica (30.8% vs 6.1%) 50,51. 16

17 3.3 ADYUVANCIA 3.1Papel de la Radioterapia Externa Adyuvante en Enfermedad Temprana para Riesgo Intermedio Alto La radioterapia externa (RTe) se ha utilizado históricamente para el tratamiento adyuvante para el cáncer endometrial con factores de alto riesgo. Recientemente, algunos estudios aleatorizados y controlados analizaron el beneficio de la radioterapia adyuvante en las etapas tempranas con factores histopatológicos que indican un riesgo intermedio o alto para recurrencia. El primero de estos estudios, el PORTEC- 1 fue un estudio multi- institucional realizado en grupos a quienes no se realizó linfadenectomía de rutina 52. En este estudio, las pacientes consideradas como de riesgo intermedio (G1 con invasión >50%, G2 cualquier invasión, G3 con <50% de invasión al miometrio) fueron aleatorizados posterior a histerectomía sin linfadenectomía a radioterapia pélvica (46Gy) vs ningún tratamiento adyuvante, excluyendo a las pacientes en etapa clínica ICG3 sin dar braquiterapia vaginal. Aunque hubo una reducción en la tasa de recurrencia local a 5 años (4% vs 14%, p=<0.001), no hubo diferencia en la supervivencia global a 5 años (81% vs 85% p=0.37). Un re- análisis de la supervivencia global a 10 años de este mismo estudio no mostró diferencia (66% vs 73%, p=0.09). Otro hallazgo del PORTEC- 1 fue que 31/35 de los pacientes con recurrencias vaginales (89%) tuvieron respuesta completa al tratamiento de salvamento con una tasa de supervivencia a 5 años de 65%. Un estudio similar realizado por el Grupo de Ginecología Oncológica (GOG 99) aleatorizó a las pacientes completamente etapificadas de riesgo intermedio de recurrencia a radioterapia pélvica (50.4Gy) vs ningún tratamiento 53. Cómo en el PORTEC- 1, aunque la tasa de recurrencia locoregional a 2 años fue inferior al grupo de radioterapia (3% vs 12%, p=0.007), la tasa de supervivencia global a 4 años no fue significativamente diferente (92% vs 86%, p=0.557). La tasa de metástasis a distancia fue similar (5% vs 6%), y 2/3 de las recurrencias locales pudieron rescatarse con radioterapia. En el GOG99 hubo un subgrupo que no recibió radioterapia y con recurrencia temprana (edad mayor, G2/G3, invasión linfovascular, invasión al tercio externo del miometrio). Ambos estudios demostraron que la radioterapia externa reduce el riesgo de recurrencia locoregional en 2/3, pero no mejoró la supervivencia global independientemente de haberse realizado linfadenectomía de rutina. Aproximadamente 2/3 de los pacientes con recurrencia locoregional local pudieron rescatarse con radioterapia al momento de la recurrencia. Así el control locoregional global es similar independientemente de que se administre radioterapia externa en forma adyuvante o como salvamento. En ambos estudios la radioterapia no pareció tener algún efecto en el riesgo de recurrencia a distancia (5-6%). Otro dato útil de estos dos estudios 17

18 es el análisis de los efectos adversos por el tratamiento. En el GOG99 hubo una tasa significativamente alta de toxicidad grado 3/4 en el brazo de radioterapia (4.7% vs 0.5%), y 2 pacientes en el brazo de irradiación murieron por complicaciones gastrointestinales. En el PORTEC 1 la toxicidad fue de 25% en el brazo de irradiación vs 6% en el brazo control, con 3% de los pacientes en el brazo de tratamiento experimentando toxicidad grado 3/4. Basado en factores de riesgo para recurrencia en el PORTEC- 1 se diseñó el estudio PORTEC 2 para comparar la radioterapia externa con la braquiterapia vaginal sola en el grupo de pacientes de riesgo intermedio alto (edad >60 años, con etapa IC- G1- G2, etapas IB- G3 o cualquier etapa con etapas IIA, excluyendo IC, G3). Las pacientes elegibles fueron aleatorizadas a radioterapia externa (46Gy) vs braquiterapia vaginal únicamente 55. No hubo diferencia en la tasa de recurrencia vaginal (1.6 vs 1.8%, p=0.74) o supervivencia global (79.6% vs 84.8%, p=0.57). Tampoco hubo diferencia en la tasas de recurrencia (vaginal o pélvica) o recurrencias pélvicas aisladas. La braquiterapia vaginal como modalidad única se asoció con menor morbilidad y sin toxicidad gastrointestinal añadida 56. Los tres estudios demostraron que la radioterapia, ya sea externa o como braquiterapia vaginal puede influenciar la recurrencia locoregional pero tiene poco efecto en las recurrencias a distancias o supervivencia global. Esta observación ha modificado la práctica clínica entre los radiooncólogos y la investigación se ha centrado además en el tratamiento sistémico como posibilidad de beneficio en adyuvancia (Tabla 5). Tabla 5. Estudios Aleatorizados más Importantes que han comparado a la Radioterapia Externa vs Observación ó braquiterapia 36. PORTEC 1 GOG99 PORTEC 2 Comparación del tratamiento RTe vs Observación RTe vs Observación RTe vs BT vaginal Tasa de Recurrencia Local 4% vs 14% P< % vs 12% P< % VS 5.1% P= 0.17 Supervivencia Global a 5 años 81% vs 85% P= % vs 86% P< % vs 85% P<0.57 Tasa de Recurrencias a Distancia Toxicidad Grado 3/4 8% vs 7% 2% vs 0.002% 5% vs 6% 5% vs 0.5% 6% vs 8% 2% vs <1% 3.2 Papel de la Quimioterapia Adyuvante en las Pacientes en Etapa Clínica I con Riesgo Intermedio- Alto de Recurrencia Cuando se considera la ausencia de beneficio en supervivencia por la radioterapia externa adyuvante y la carencia de un efecto en las tasas de recurrencia distal, ha habido 18

19 un interés creciente en la incorporación de la quimioterapia adyuvante en el tratamiento de la enfermedad temprana con riesgo intermedio alto. Las pacientes del estudio PORTEC 1 con enfermedad IC G3 tuvieron una tasa de metástasis a distancia de 31% y tasa de supervivencia global de 58% a pesar de haber recibido radioterapia externa. Aunque el impacto de la quimioterapia en el contexto adyuvante no se ha definido completamente, existen varios estudios que demuestran su beneficio en la enfermedad avanzada. El estudio GOG 122 por ejemplo, estudio a mujeres con enfermedad avanzada por cáncer de endometrio (etapa III/IV con enfermedad residual postoperatoria) donde las pacientes fueron aleatorizadas a radioterapia externa a abdomen total vs quimioterapoa (doxorrubicina/cisplatino) 57. Este estudio mejoró significativamente la supervivencia libre progresión y supervivencia global con quimioterapia de combinación, los estudios de otros regímenes de quimioterapia en cáncer endometrial localmente avanzado han ocasionado el desarrollo del actual protocolo GOG249 para pacientes con enfermedad temprana con riesgo intermedio- alto de recurrencia: Paclitaxel/Carboplatino. El estudio GOG177 comparó la doxorrubicina/cisplatino (AP) con un régimen de 3 fármacos incluyendo taxol/doxorrubicina/cisplatino (TAP) 58. Este estudio demostró mejoría en las tasas de respuesta con mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia global con la adición de paclitaxel pero incremento significativamente la toxicidad con el régimen de 3 fármacos. El concepto de la combinación de radioterapia con quimioterapia sistémica como tratamiento adyuvante para pacientes con riesgo intermedio alto es prevalente tanto en EUA como en Europa. Como ya se mencionó en líneas anteriores, el GOG 249 actualmente está reclutando y aleatorizando pacientes a RTe o a una combinación de Braquiterapia Vaginal y quimioterapia (Paclitaxel/Carboplatino). El PORTEC III está también investigando actualmente este concepto al aleatorizar a las pacientes en alto riesgo de recurrencia I,II,IIIA, IIIC a radioterapia pélvica únicamente vs radioterapia pélvica con cisplatino seguida por carboplatino/paclitaxel. 19

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21 4. JUSTIFICACION E l cáncer de endometrio es la tercer neoplasia del tracto genital femenino más común en México. A pesar de la publicación de numerosos estudios, incluyendo algunos multicéntricos aleatorizados, todavía existe debate sobre el manejo óptimo del cáncer endometrial en etapas tempranas, incluyendo la extensión de la cirugía, el papel de la quimioterapia adyuvante y la radioterapia. La resolución de estas preguntas se ha vuelto muy importante en vista del aumento en la incidencia del cáncer endometrial relacionado al envejecimiento de la población mundial y la creciente incidencia de obesidad. Más aún, es un reto la decisión de operar a pacientes ancianas o con comorbilidades como obesidad mórbida, diabetes e hipertensión, cardiopatía isquémica o disfunción pulmonar. Ésta tesis se enfocará en alguna de las controversias actuales sobre el empleo de quimioterapia y radioterapia en estas pacientes para poder orientar el enfoque del manejo del cáncer de endometrio en etapas tempranas de acuerdo a las características de nuestra población, así como dar pie a futuras propuestas de estudios prospectivos en relación a su tratamiento en México. 21

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23 5. PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN Con base en lo anteriormente expuesto se hacen las siguientes interrogantes: 1) Cuáles son las características clínicas y demográficas de las pacientes con cáncer endometrial en etapa clínica I del? 2) Existe alguna diferencia entre el comportamiento biológico de este tumor en pacientes <60 años de edad cuando se comparan con mujeres mayores? 3) Cuáles son los resultados de tratamiento de acuerdo a cada grupo de riesgo en estas pacientes? 4) El tipo de tratamiento utilizado influenció la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad en estas pacientes? 23

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25 6. OBJETIVOS Objetivo general: Precisar las características clínico- patológicas y demográficas de las pacientes con Cáncer Endometrial en Etapa Clínica I del. Objetivos particulares: Evaluar los resultados del manejo local y sistémico empleado y su impacto en supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad. Determinar las diferencias que pudieran presentarse en el comportamiento biológico del cáncer endometrial en etapa clínica I en pacientes tratadas en el en relación a edades menores y mayores de 60 años. Reportar la influencia que muestra la ausencia o presencia de las enfermedades crónico degenerativas en el comportamiento de esta neoplasia. Comparar los resultados obtenidos en este estudio con los publicados en la literatura sobre esta neoplasia. 25

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27 7. MATERIAL Y METODOS 7.1 Diseño del estudio Estudio transversal retrospectivo de tipo descriptivo (observacional). 7.2 Lugar del estudio México, ubicado en Av San Fernando #22 colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, México, Distrito federal. 7.3 Universo y Muestra Se actualizó la base de datos del Servicio de Radioterapia que incluyó desde enero de 1998 a diciembre de 2010 registrando 306 pacientes como portadoras de carcinoma endometrioide en etapa clínica I, de las cuales se analizó tanto el expediente físico como el expediente electrónico. En el caso de las pacientes diagnosticadas y tratadas dentro del Instituto, el procedimiento de etapificación incluyó: examen pélvico bajo anestesia por un ginecólogo oncólogo, biopsias de exo y endocérvix previo a la realización de dilatación y curetaje de la cavidad uterina. Se realizaron estudios sanguíneos generales (biometría hemática, química sanguínea) y estudios de gabinete como radiografía de tórax, ultrasonido pélvico o transvaginal y en algunos casos tomografía computarizada de abdomen y pelvis. Todas las pacientes incluidas en este estudio tuvieron ganglios pélvicos o para- aórticos negativos en los estudios de imagen. Todas las pacientes se sometieron a histerectomía total abdominal con salpingo- ooforectomía con o sin disección pélvica bilateral y con o sin muestreo o disección para- aórtica. En el caso de las pacientes que fueran operadas fuera del Instituto con cirugía no oncológica, estas fueron sometidas a quirófano para completar rutina de endometrio con la finalidad de efectuar disección ganglionar pélvica, para- aórtica y citología de líquido peritoneal. Todas las pacientes fueron etapificadas de acuerdo al sistema de etapificación de la FIGO de En todos los casos, se realizó análisis histopatológico y de inmunohistoquímica en caso necesario. Para el tratamiento con radioterapia externa de las pacientes que así lo hayan requerido, se utilizaron unidades de cobalto y aceleradores lineales de 6MV, 8MV, 12MV y 15MV. Las pacientes fueron tratadas con técnica de caja pélvica con cuatro campos. Dos tercios de la dosis se ofrecieron en campos anterior y posterior opuestos, un tercio de la dosis se administró mediante campos laterales opuestos. El límite superior de los campos de irradiación se situó entre L4- L5 y en el límite inferior se cubrió el tercio superior de la vagina. La mediana de dosis a la pelvis fue de 50Gy en 25 fracciones en 40 días. Posterior 27

28 a radioterapia externa se ofreció braquiterapia de baja tasa de dosis con cesio con una dosis promedio de 34.98Gy y braquiterapia de alta tasa de dosis con Iridio 192 con una dosis promedio de Gy utilizando cilindros vaginales de 2,3 y 3.5cm respectivamente para cubrir toda la longitud del canal vaginal y prescritos a una profundidad de 0.5cm por debajo de la superficie mucosa en el 97.25% de las pacientes. Las dosis a vagina, vejiga urinaria y recto fueron calculadas. Tanto la dosis de la vejiga urinaria como del recto se ajustaron para estar por debajo del 80% de las dosis definidas. Debido a la heterogeneidad de la descripción de los efectos adversos por radioterapia en las notas de evolución de los expedientes, solo se documentó la aparición de síntomas sin clasificarlos en alguna escala de medición (Criterios de toxicidad aguda y crónica de la RTOG. Radiation Therapy Oncology Group). Durante el seguimiento, se realizó exploración clínica y radiológica, además de citologías vaginales cada 3 meses por los primeros 2 años, cada 6 meses por los siguientes 2 años y anualmente posterior al quinto año. 7.4 Criterios de selección de la muestra Criterios de inclusión - Mujeres mayores de 18 años de edad cuyo expediente se encontró completo al momento de la actualización de la base de datos (historia clínica completa, reporte de estudios de extensión, reporte quirúrgico, reporte histopatológico, hoja amarilla de radioterapia, hoja de registro de fechas, tiempo de hospitalización y dosis de braquiterapia). - Mujeres sometidas a cirugía con enfermedad en etapa clínica IA hasta IC. - Por imagen y patología con ganglios pélvicos y para- aórticos negativos. - Solo histología endometrioide. Criterios no Inclusión - Mujeres menores de 18 años. - Mujeres no sometidas a tratamiento quirúrgico. - Pacientes con enfermedad en etapa clínica >II. - Pacientes con Histología diferente a la endometrioide. 28

29 Criterios de exclusión: - Pacientes que no acudieron a adyuvancia en los casos que estuvo indicada. - Pacientes que abandonaron tratamiento. - Pacientes que no acudieron a seguimiento. 7.5 Definición, Clasificación y Operacionalización de Variables. Variable independiente: Adenocarcinoma endometrial: Entidad que forma parte del espectro de neoplasias uterinas. Estándar de oro: Confirmación histológica de adenocarcinoma endometrial de cualquier subtipo histológico de acuerdo a los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud 60. Variables dependientes: Ver Tabla 6. 29

30 Características Clínico- Patológicas de las Pacientes con Carcinoma Endometrial en Etapa Clínica I y Resultados de Tratamiento: Análisis Poblacional y Perspectiva Institucional 1 de junio de 2013 Tabla 6. Variables Dependientes del Estudio 7.6 Procesamiento de la información Se revisaron expedientes físicos y electrónicos de las pacientes incluidas, obteniendo los datos de cada variable para formar una base de 306 pacientes. Con esta información se desarrollaron curvas de supervivencia, análisis univariado y multivariado. Las curvas de supervivencia fueron calculadas mediante el método de Kaplan- Meier. Los posibles factores pronósticos fueron evaluados por log- rank test. El análisis multivariado se realizó con el programa Intercooled Stata versión 7. Instituto Nacional de Cancerología 30

31 8. CONSIDERACIONES ÉTICAS D e acuerdo a la Secretaría de Salud y de su reglamento de la Ley General de Salud en su título segundo, de los aspectos éticos de la investigación en seres humanos en su artículo N 17, ésta investigación es considerada como de riesgo mínimo para la cual no se requirió de la firma de consentimiento informado

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33 9. RESULTADOS L as características de las 306 pacientes analizadas para este estudio se muestran en la Tabla 7. Al momento del diagnóstico 151 pacientes eran menores de 60 años (64.3%) y 84 pacientes tenían 60 años o más de edad; la edad promedio de las 235 pacientes fue de 55 años con un rango de 26 a 81 años. El estado hormonal al momento del diagnóstico fue de premenopausia en 41 pacientes (17%) y postmenopausica en 194 pacientes (82.6%). Respecto a la paridad, se observó que 76 pacientes eran nulíparas (32.3%) y 159 pacientes habían tenido por lo menos un parto al momento del diagnóstico, catalogándose como multíparas (67.7%). En relación al índice masa corporal, se observó que 94 pacientes (40%) tenían valores de 30.0kg/m 2 o más. Dentro de las comorbilidades observadas, 44 pacientes eran portadoras de hipertensión arterial (18.7%) y 37 tenían diabetes mellitus (15.7%). Tabla 7. Características clínicas de las pacientes con cáncer de endometrio EC I En la distribución por etapas clínicas, se observó que cerca de la mitad de las pacientes (101 pacientes, 44%) se encontraban en la etapa IB, mientras que 60 pacientes (25%) se clasificaron en etapa IA y 74 pacientes (31.5%) en etapa IC. En el análisis por grado histológico, la mayoría tenía un cáncer endometrial grado 1 (110 pacientes, 46.8%), 76 pacientes en grado 2 (32.3%) y 48 pacientes en grado 3 (20.4%), no pudiéndose determinar grado en una paciente. En relación a las categorías de riesgo de recurrencia, se clasificaron a 85 pacientes en riesgo bajo (36.2%), 108 en riesgo intermedio (57 pacientes en riesgo intermedio bajo, 24.3%, y 51 en intermedio alto, 21.7%), y riesgo alto para 42 pacientes (17.9%). Estos datos se muestran en la Tabla 8. 33

34 Tabla 8. Etapas clínicas, grados histológicos y grupos de riesgo. Todas la paciente fueron manejadas inicialmente con cirugía, hubiera o no indicación prequirúrgica de cáncer de endometrio; de éstas 62 pacientes (26%) se operaron fuera del instituto y 173 (73%) pacientes dentro de éste (Tabla 9). De acuerdo al tipo de cirugía, 105 pacientes (44%) fueron sometidas a histerectomía total abdominal con salpingo- ooforectomía bilateral, en 14 pacientes (4.9%) se realizó la histerectomía abdominal con salpingo- ooforectomía bilateral y disección pélvica, y en 116 pacientes (49%) se realizó una rutina completa de endometrio. Todas las pacientes fueron etapificadas de acuerdo al sistema de etapificación de la FIGO de Tabla 9. Manejo quirúrgico 34

35 De las 306 pacientes, se realizó linfadenectomía en 130 (55.3%), de las cuales ésta fue solo pélvica en 14 pacientes (10.8% de pacientes con linfadenectomía) y completa, es decir pélvica y paraaórtica en 116 pacientes (89.2%), obteniéndose en promedio 10.4 ganglios por pacientes, con un rango de 0 a 49 ganglios. Tabla 10. Linfadenectomía en pacientes con Cáncer de Endometrio EC I Los datos en relación a los otros factores pronósticos se encuentran descritos en la Tabla 11. En relación a histología, el tipo más común fue el endometrioide en 22 casos (94.5%) mientras que para los demás, denominados cáncer de endometrio tipo II, fue solo del 5.5% (13 casos). El tamaño tumoral promedio, en los casos descritos, fue de 3.7cm con un rango de 4mm a 12cm. La afección del istmo se encontró presente solo en 6 casos (2.6%). Respecto a la profundidad de la invasión miometrial, esta fue en su gran mayoría menor al 50% (100 casos fue intramucoso, 42.6%, y 77 casos menor al 50%, 32.8%). La invasión linfovascular estuvo presente solo en 25 casos (10.6%). Solo se reportaron datos de lavado y citología peritoneal en 180 pacientes (76.6%), siendo en todos los casos negativo para la presencia de células tumorales. 35

36 Tabla 11. Factores pronósticos En la Tabla 12 se muestra la relación entre la profundidad de invasión miometrial en relación con el grado histológico. Tabla 12. Relación entre invasión miometrial y grado histológico 36

37 De las 306 pacientes analizadas, 122 (51.9%) no recibieron ningún tipo de adyuvancia. En la TABLA13 se observa la distribución de pacientes por tipo de adyuvancia otorgada. En relación a la radioterapia, 113 pacientes (48.1%) recibieron algún tipo de radioterapia (externa a pelvis, abdomen o braquiterapia), se observa su aplicación en relación a la etapa clínica en la tabla 14. Tabla 13. Adyuvancia Tabla 14. Radioterapia Durante el seguimiento, que fue en promedio de 62.8 meses por paciente, se observó algún tipo de recurrencia en 35 de ellas (15.3%), siendo la mayor parte de las recurrencias de tipo distante o extrapélvico (Tabla 15). 37

38 Tabla 15. Recurrencia En la tabla 16 se muestran las pacientes que no recurrieron, en relación a categoría de riesgo por tipo de tratamiento otorgado y seguimiento, mientras que en la TABLA 18 se muestra la relación de recurrencias en relación a la categoría de riesgo de las pacientes, su tratamiento inicial, supervivencia libre de enfermedad (SLE), tratamiento de las recurrencias y estado al momento del análisis (viva o fallecida). 38

39 Tabla 16. Pacientes que no presentan recurrencia 39

40 Tabla 17. Relación de recurrencias por categoría de riesgo, tratamiento y resultado 40

41 En relación al manejo con algún tipo de radioterapia adyuvante (externa o braquiterapia), se observa un adecuado control locorregional en las pacientes que recibieron este tipo de adyuvancia sola o en combinación con otras modalidades (hormonoterapia, quimioterapia) observándose únicamente una recurrencia local (cúpula vaginal) en una paciente de riesgo intermedio bajo (4.3%) y una locorregional (pelvis) en una paciente de riesgo alto (2.9%). Esto se detalla en la Tabla 18. TABLA 18. Recurrencia vs No recurrencia en pacientes que reciben radioterapia

42 Analizando los resultados obtenidos, se observó una mediana de supervivencia global a 5 años de 86% y a 10 años de 80% (Fig 1). FIGURA 1 La supervivencia libre de recurrencia fue de 85% y de 76% para los mismos períodos, respectivamente (Fig 2). FIGURA 2 42

43 En el análisis univariado los factores de riesgo que impactaron de forma estadísticamente significativa respecto a la supervivencia global fueron: - Edad: Significativamente estadístico para la supervivencia global en las pacientes menores de 60 años en relación a aquellas de 60 años o mayores (p=0.0001). FIGURA 3 - Grado histológico: con una p=0.0001, observándose para la supervivencia global a 5 y 10 años para el grado 1 de 93 y 89%; para el grado 2 86% Y 80%; y para el grado 3 de 69 Y 57%, G3 de 69 y 57%, respectivamente (Fig 4). 43

44 FIGURA 4 - Categoría de riesgo: p=0.0002, para la supervivencia global a 5 y 10 años para las pacientes con riesgo bajo de 93% en ambos períodos, para riesgo intermedio bajo de 92% y de 87%, para riesgo intermedio alto de 79% ambos períodos, y para riesgo alto de 72% y de 56%, respectivamente (Fig 5). - Profundidad de la invasión miometrial: p=0.0011, se observó en los casos con invasión menor al 50% del miometrio una supervivencia global a 5 años de 91% y a 10 años de 89%; para los casos con una invasión del 50% o mayor, de 74% y 59% respectivamente; y para las pacientes con un cáncer endometrial intramucoso una supervivencia global del 91% en ambos períodos de tiempo (Fig 6). 44

45 FIGURA 5 FIGURA 6 45

46 - En cuanto al grupo que recibió o no radioterapia adyuvante, con una p=0.0011, la supervivencia global a 5 años fue de 90% mientras que el grupo que si recibió radioterapia, la supervivencia fue de 83% a 5 años y 72% a 10 años (Fig 7). FIGURA 7 - Al valorarse las comorbilidades que presentaban las pacientes se observó que la presencia de Diabetes Mellitus por sí sola impacta en la supervivencia global, p=0.0077, con una supervivencia a 5 años de 88% y a 10 años de 84% para las pacientes no diabéticas, mientras que las pacientes diabéticas presentaron una supervivencia de 80% y de 55% respectivamente (Fig. 8). El resto de comorbilidades (hipertensión arterial y otras) no mostró un impacto significativo (Fig. 9). 46

47 FIGURA 8 FIGURA 9 47

48 - La etapa clínica también fue un factor significativo con una p Con una sobrevida global para etapa clínica IA a 5 años y 10 años del de 90%, En etapa IB a 5 y 10 años del 92% y 90% respectivamente en etapa IC la supervivencia global a 5 y 10 años fue del 76% y 64% respectivamente (Fig 10). FIGURA 10 - En el análisis por categorías de riesgo se observó para el grupo de riesgo bajo un impacto significativo para la supervivencia global, en relación a la edad (menores de 60 años vs 60 o más años) una supervivencia para el primer grupo de 96% a 5 y a 10 años, mientras que en las pacientes de 60 o más años, la supervivencia fue de 83% para ambos períodos (Fig 11). En relación al grado histológico para el grupo de riesgo bajo, la supervivencia para las pacientes con enfermedad grado 1 fue de 93% a 5 y a 10 años, para el grado 2 fue de 76% y de 72% respectivamente (Fig 12). El resto de datos valorados para cada categoría de riesgo no fue estadísticamente significativo. 48

49 FIGURA 11 FIGURA 12 49

50 En el análisis multivariado solo el grado y la edad continuaron como factores independientes en relación a la supervivencia global, mientras que la invasión miometrial, la diabetes mellitus, otras comorbilidades, las categorías de riesgo y el tipo de tratamiento otorgado pierden su significado estadístico en este análisis, como se observa en la tabla 18. Tabla 18. Análisis Multivariado 50

51 10. DISCUSION E l cáncer de endometrio en etapas temprano se presenta aproximadamente en el 70 al 80% de los pacientes con un pronóstico favorable. En este estudio la mayoría de las pacientes fueron estadio IB, seguida, IA, IC con una disminución significativa en la supervivencia global en aquellas pacientes con etapa clínica IC de hasta 76% el cual se demostró en el análisis univariado. La mayoría de los estudios que analizaron pacientes en etapas tempranas han mostrado una mejoría en control local pero sin lograr mejoría en la supervivencia global. Durante mucho tiempo el tratamiento adyuvante con braquiterapia fue utilizado como modalidad única en paciente con cáncer de endometrio Grado 1 y 2, solo un estudio (SORBE 2009) analizó pacientes de bajo riesgo con tratamiento a base de braquiterapia vaginal contra no recibir ningún tratamiento sin encontrar beneficios en supervivencia global, ni reducción en recurrencia locorregionales versus aquellas que no recibieron tratamiento 61. El beneficio de recibir radioterapia o no en paciente llevadas linfadenectomía pélvica y paraaórtica es controversial tres estudio han contribuido a analizar estos datos ASTEC/EN.5, GOG 99 Y Soderini Sin encontrar diferencia significativas en supervivencia global entre radioterapia y no radioterapia en mujeres con linfadenectomía pélvica o paraaórtica 61. Solo dos estudios que compararon el uso de radioterapia externa contra lo que no la recibieron en pacientes con bajo riesgo IA y IB grado 1 y 2 Alders 1980 GOG 99 la radioterapia incremento el riesgo de muerte relacionada al carcinoma endometrial 15. El estudio PORTEC 1 con un seguimiento a 10 y a 15 años analizó paciente que recibieron radioterapia versus aquellas que no recibieron de mostró que la radioterapia externa reduce las recurrencia locorregionales pero no tiene ningún impacto supervivencia global o supervivencia causa especifica 52. En aquellas pacientes de riesgo intermedio un estudio (PORTEC 2) compara el tratamiento a base de radioterapia externa versus braquiterapia en pacientes de riesgo intermedio alto el cual la braquiterapia fue efectiva en el control vaginal sin diferencia significativa en control locorregional comparado con radioterapia externa

52 Un análisis el SEER, mostro beneficio en la supervivencia en pacientes con etapa IC con grado histológico En nuestro estudio el tipo de tratamiento en las diferentes categorías de riesgo no impacto en la supervivencia global ni en la supervivencia libre de enfermedad. La radioterapia pélvica ha mostrado tener un beneficio en aquellas pacientes con múltiples factores de riesgo como edad, estado hormonal, invasión linfovascular, invasión miometrial, etapa clínica, histología, grado 54. El grado de diferenciación histológica se considera generalmente como uno de los factores predictivos más sensible de diseminación tumoral. En un estudio de la GOG los pacientes con carcinoma etapa clínica I de alto grado, presentaron una tendencia mayor a la invasión miometrial y como consecuencia diseminación paraaórtica y pélvica. En nuestro estudio el grado histológico mostro impacto en la supervivencia global y mostro ser un factor independiente en el análisis multivariado. La profundidad en la invasión miometrial y el grado están fuertemente relacionados, se asocian con una mayor probabilidad de extensión extrauterina recurrencia y metástasis ganglionares 54. En nuestro estudio fue significativo dentro del análisis univariado sin embargo pierde su significancia en el análisis multivariado. Otros factores analizados que fueron significativos para la supervivencia libre de enfermedad fueron la etapa clínica, el tipo de tratamiento y comorbilidades asociadas como la diabetes mellitus. En el análisis multivariado las únicas variables que no perdieron su significancia fueron la edad (corte a los 60 años) y el grado histológico. 52

53 11. CONCLUSIONES A unque todavía existe controversia sobre el tratamiento del cáncer endometrial en etapa temprana, ha habido un progreso considerable en las últimas décadas. El avance en las técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas ha permitido procedimientos de etapificación extensos con menor morbilidad para las pacientes. Aunque la radioterapia no reduce la supervivencia global, ésta sí reduce la recurrencia locoregional. Sin embargo, para la mayoría de las pacientes el empleo de braquiterapia vaginal provee este beneficio minimizando la morbilidad a largo plazo. El uso de la etapificación quirúrgica evita manejos adyuvantes innecesarios al definir pacientes en riesgo alto que pudieran beneficiarse de tratamientos adyuvantes agresivos como quimioterapia o radioterapia. 53

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55 12. RECOMENDACIONES Todas las pacientes en etapas tempranas deben ser llevadas a cirugía etapificadora, valorando la profundidad de la invasión miometrial y grado histológico. o Histerectomía total con salpingooforectomía bilateral en aquellas pacientes con menos del 50% de invasión miometrial y grados 1 y 2 o Rutina de endometrio en aquellas histologías de mal pronóstico, invasión miometrial, grado 3 La etapa clínica IA puede dejarse en vigilancia si no existe algún factor de mal pronóstico asociado Las etapas IB G1- G2, IA- IB G3 o IC G1- G3 pueden beneficiarse de tratamiento adyuvante tomando en cuenta también las características de mal pronóstico asociadas. Las pacientes deben continuar su seguimiento cada 2 a 3 meses los primeros 2 años, período en el que se presentarán la mayoría de recurrencias, ya que de recurrir pueden beneficiarse del tratamiento adyuvante. 55