XVI Congreso Científico Argentino de Estudiantes de Medicina. XVI Jornadas Científicas Anuales de la ACREM Rosario 12, 13, 14 y 15 de Octubre de 2005

Transcripción

1 XVI Congreso Científico Argentino de Estudiantes de Medicina XVI Jornadas Científicas Anuales de la ACREM Rosario 12, 13, 14 y 15 de Octubre de 2005

2 CÁNCER COLORRECTAL ADRIÁN PABLO HUÑIS Docente Adscripto de Medicina Interna (UBA) Director del Programa de Actualización en Oncología (UBA) Profesor Titular de Oncología (Universidad Maimónides) Director y Jefe de Oncología del CENTRO ONCOLÓGICO BUENOS AIRES

3 Datos de Argentina

4 Epidemiología

5 Epidemiología El cáncer colorectal constituye un grave problema de salud pública Afecta a 1 cada 20 personas en los EE.UU. y en muchos países occidentales Representa aproximadamente el 13% de todos los cánceres Aproximadamente el 50% de los pacientes recién diagnosticados progresarán a CCR metastático La sobrevida a 5 años: 50-60%

6 Nuevos casos en Europa de todos los tumores para el año 2004 Colorectal 13% Pulmón 14% Otros 38% Mama 12% Prostata 6% Estómago 6% Ovario Cervix Endometrio 6% Vejiga 5% Número total de casos = millones

7 Factores de riesgo Síndromes genéticos: Historia familiar de: Enfermedad preexistente: adenomatosis y poliposis familiar Gardner Peutz - Jeghers síndrome de cáncer colorrectal (Lynch 1) síndrome de adenocarcinomatosis (Lynch 2) cáncer colorrectal enfermedad intestinal inflamatoria cáncer colorrectal pólipos intestinales neoplásicos General: edad 40

8 Factores de riesgo La predisposición genética al cáncer colorrectal es baja Se han descrito "familias con cáncer" y "familias con cáncer de colon" (p. ej., poliposis familiar, síndrome de Lynch), en las cuales el cáncer colorrectal se presenta a lo largo de varias generaciones, generalmente antes de los 40 años de edad y con mayor frecuencia en el lado derecho del colon. En algunos casos de síndrome de Lynch se ha demostrado que están mutados al menos cuatro genes localizados en los cromososmas 2, 3 y 7. Otros factores predisponentes son la colitis ulcerosa crónica, la colitis granulomatosa y la poliposis familiar (que incluye el síndrome de Gardner); en estos trastornos, el riesgo de cáncer está relacionado con la edad de comienzo y la duración de la enfermedad subyacente.

9 Factores de riesgo - Síndrome de Gardner Variante de la poliposis familiar asociada con tumores desmoides, osteomas del cráneo (D) o la mandíbula(b) quistes sebáceos (C) y dientes supernumerarios(a)

10 Factores de riesgo Colitis ulcerosa Síndrome de Gardner Poliposis familiar Pólipos adenomatosos múltiples del ciego

11 Factores de riesgo Síndrome de Peutz-Jeghers A y B, la pigmentación mucocutánea es la característica de los pacientes con el Síndrome de Peutz-Jeghers Hamartomas gastrointestinales y la pigmentación mucocutánea definen este síndrome autosómico dominante Carcinomas de colon y de intestino delgado pueden asociarse a adenomas del epitelio Enfermedad congénita dominante autosómica con pólipos múltiples hamartomatosos en estómago, intestino delgado y colon Los síntomas son pigmentación de la piel y las mucosas, especialmente los labios y las encías

12 factores de riesgo relacionados con la dieta Riesgo incrementado Riesgo disminuído Exceso de grasas Exceso de calorías Alcoholistas Fumadores Bajo consumo de fibras Vitamina D Calcio Aspirina Alto consumo de fibras

13 Efecto de los AINES en modelos animales

14 CÁNCER DE COLON PREVENCIÓN ASPIRINA A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas John A. Baron, M.D., et al. NEJM; Volume 348: March 6, 2003 Number 10 A Randomized Trial of Aspirin to Prevent Colorectal Adenomas in Patients with Previous Colorectal Cancer Robert S. Sandler, M.D., et al. NEJM; Volume 348: March 6, 2003 Number 10

15 DIETA Y CÁNCER

16 DIETA Y CÁNCER

17 Disminuyen el PH intraluminal Por fermentación colónica de la FIBRA Estimulan la reabsorción de agua y sodio Efecto trófico sobre la mucosa Aportan energía A G C C Aumentan el flujo sanguíneo Regulan el metabolismo lipídico y de la glucosa Regulan la expresión de genes implicados en la proliferación y diferenciación ACETATO BUTIRATO PROPIONATO

18 EFECTO DEL BUTIRATO SOBRE EL COLONOCITO Colonocito sano Estímulo proliferativo del butirato Colonocito neoplásico Inhibición de la proliferación por el butirato

19 factores predictivos de transformación maligna de adenomas preexistentes Histología: Morfología: Tamaño: Número: Displasia: Vellosos: +++ Tubular- velloso: : ++ Tubular: + Sésil,, RR* > pedunculado < 1 cm: RR*=5 > 2 cm: RR*=20 RR* incrementado con el número de adenomas Riesgo de transformación maligna: Bajo grado: Alto grado: 6% 35% RR*: Riesgo Relativo: probabilidad de ocurrencia de un evento O Brien MJ, Winawer SJ, Graham Zauber A et al. Gastroenterology. 1990;98:

20 ADENOMA COLORRECTAL tipo histológico: adenoma pedunculado Adenocarcinoma Epitelio adenomatoso Mucosa colónica normal Muscularis mucosae Submucosa Muscularis propia Tejido conectivo subseroso

21 ADENOMA COLORRECTAL tipo histológico: adenoma pedunculado

22 ADENOMA COLORRECTAL tipo histológico: adenoma sésil Adenocarcinoma Epitelio adenomatoso Mucosa colónica normal Muscularis mucosae Submucosa Muscularis propia Tejido conectivo subseroso

23 ADENOMA COLORRECTAL tipo histológico: adenoma sésil

24 CANCER de COLON 5 años de sobrevida Estadío 5 años de sobrevida (%) Ganglios negativos 1 T1N0M0 97 T2N0M0 90 T3N0M0 78 T4N0M0 63 Ganglios positivos 1 T2NIM0 74 T3NIM0 48 T4NIM0 38 Metastático 2 cualquier T, N, MI <5 1 Willet CG et al. Ann Surg. 1984;200: Estimated by O Connell, ASCO 1994, Educational Session.

25 CANCER de COLON Sobrevida de pacientes con metástasis Sobrevida media: 6-9 meses Sobrevida media con quimioterapia con 5FU-leucovorina : 12 meses Kemeny N, Seiter K. Colon and rectal carcinoma. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed. 2000;

26 Adapted from Metman EH, Bertrand J, Bouleau PH. Rev Prat. 1979; 29(13): CANCER COLORRECTAL síntomas y frecuencia Dolor Cambios en el hábito defecatorio Debilidad 7% 25.5% 40% 36% 65% 78% Frecuencia comparada de sintomatología de cáncer de colon (sobre 180 pacientes con cánceres colorrectales) Anemia 11% 0.8% Hemorragia 7% 88% Masa abdominal Obstrucción 6.5% 0% 1.6% 7% Cáncer de colon derecho Cáncer de colon izquierdo

27 Sintomatología y evolución 1) Estadíos precoces 3) Estadíos tardíos de colon derecho No síntomas Dolor abdominal Flatulencia Pocos cambios en el ritmo Hemorragia rectal Anemia 2) Estadíos tardíos de colon izquierdo Constipación o diarrea Dolor abdominal (dolor cólico) Síntomas obstructivos (náuseas/vómitos) Molestias abdominales vagas Anemia (pérdida( de hierro por hemorragia microscópica) Debilitamiento Pérdida de peso 4) Estadío tardío de recto Cambios en el ritmo defecatorio Pujos rectales Urgencia evacuatoria Hemorragia Tenesmos Dolor pélvico

28 evaluación pretratamiento HISTORIA Incluye historia familiar de CCR/pólipos / otros cánceres EXAMEN FISICO Tacto rectal Hepatomegalia /ascitis / adenopatías En mujeres: trastornos en las mamas y / u ovarios LABORATORIO Hemograma, CEA, CA 19-9, hepatograma EXAMEN GASTROINTESTINAL Colonoscopía total IMAGENES Rx de tórax Ecografía abdominal TAC de abdomen y pelvis TAC de tórax

29 evaluación pretratamiento

30 evaluación pretratamiento Rx de colon contrastado con bario

31 factores pronósticos Factor pronóstico Mal pronóstico Estadío TNM III-IV IV Edad <40 años Performance status K < 70 Síntomas + Duración de los síntomas > 6 meses Obstrucción/perforación + Localización del tumor primario Histopatología LDH Recto/rectosigmoide Mucinosos (coloide),anillo de sello adenocarcinomas CEA/otros marcadores >5 ng/ml Ploidía Aneuploidía

32 nuevos factores pronósticos Histología: Invasión venosa Invasión de vasos linfáticos ADN aneuploide Deleción cromosómica Cromosoma 17 q Cromosoma 18 q Mutaciones en el p53 (sobreexpresado) Micrometástasis en médula ósea

33 Alteraciones genéticas Proteína celular adenomatosa (APC)

34 Seguimiento a 5 años, luego de la cirugía Procedimiento/Test Frecuencia Comentario Historia/exámen Endoscopía Colonoscopía Rx de tórax CEA Ecografía hepática } Hepatograma TAC (Tx, abdomen y pelvis) Centellogramas Cada 3-4 meses por 2 años luego c/6 meses por 3 años Cada 3 meses Preoperatoria y c/ 4-6 meses postoperatoria, luego cada 6-36 meses Anualmente Cada 2-4 meses por 2 años luego c/ 6 meses por 2 años Igual De acuerdo a cambios en la HC, exámen o marcadores Detecta 1/3 de recurrencias Sólo para las anastomosis en pelvis Cada 3 años después de estar libre de pólipos

35 Indicadores de recurrencia tumoral Investigación No. de pacientes Exámen clínico 7 (21%) CEA CA (67%) TAC de abdomen 2 (6%) TAC de tórax 1 (3%) Centellogramas 0 (0%) Radiología 0 (0%) Colon por enema 0 (0%) Kelly CJ, Daly JM. Cancer. 1999;70:

36 Indicadores de recurrencia tumoral Antígeno carcino-embrionario (CEA)

37 Sitios y frecuencia de metástasis Hígado 38-60% Adenopatías abdominales 39% Pulmón 38% Peritoneo 28% Ovario 18% Suprarenales 14% Pleura 11% SNC 8% Hueso 10% Adapted from: Kemeny N, Seiter K. Colon and rectal carcinoma. In: Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.2000:

38 Clasificación de los tumores primarios malignos (OMS) TUMORES EPITELIALES # - Adenocarcinomas: 90-95% TUMORES CARCINOIDES Mucinosos Anillo de sello 1. Escamosos TUMORES NO EPITELIALES *Sarcomas (leiomiosarcomas) *Linfomas 2. Adenoescamosos 3. Indiferenciados 4. Inclasificables

39 Anatomía patológica - Macroscopía Adenocarcinoma en un adenoma velloso Pólipo adenomatoso ulcerado

40 Adenocarcinoma de colon descendente Colonoscopía

41 Adenocarcinoma de recto ulcerado Rectosigmoideoscopía

42 Anatomía patológica Macroscopía Adenocarcinomas de colon descendente

43 Histología normal del colon Mucosa Muscularis mucosae Submucosa Muscularis propia Subserosa Serosa

44 Estadíos de Dukes y sobrevida Mucosa Submucosa Pared intestinal Subserosa Ganglios linfáticos Metástasis A B 1 B 2 C 1 C 2 D 5-años años de de sobrevida sobrevida (%) (%) A B 1 B 2 C 1 C 2 D Estadío de enfermedad (Dukes) Cuthbert Esquire Dukes( )

45 Correlación entre el TNM y otros sistemas de estadificación Estadío TNM Tumor primario Ganglios Metástasis Estadíos de Dukes Astler-Coller (modificación de Dukes) E 0 Tis N0 M0 A A E I T1 N0 M0 A A1 T2 N0 M0 A B1 E II T3 N0 M0 B B2 T4 N0 M0 B B2 E III A cualquier T N1 M0 C C1/C2 B cualquier T N2, N3 M0 C C1/C2 E IV cualquier T cualquier N M1 D D

46 avanzado Rol de la quimioterapia Prolonga la sobrevida 6 meses comparado con el mejor tratamiento de sostén Incrementa la calidad de vida Tratamiento precoz beneficia a los pacientes Mejora sintomática en pacientes con RP y en los 2/3 de pacientes con enfermedad estable

47 CANCER de COLON operado 5FU IV + Acido fólico* como tratamiento adyuvante Beneficio confirmado en otros estudios AUTORES PUBLICACIONES Wolmark N et al (NSABP-CO3) J Clin Oncol ;11(10): Francini G et al Gastroenterology ;106: IMPACT investigators Lancet ;345: O Connel M et al Proc ASCO ;12:190 *Leucovorina

48 CANCER de COLON operado Tratamiento adyuvante Quéeslo quesabemos 5FU IV + Acido Fólico un régimen activo para estadío C 40% en riesgo de recurrencia 33% en riesgo de muerte 12-15% 15% en sobrevida global 5FU IV + Acido Fólico (AF)* un efectivo tratamiento para estadíos B y C 35% en riesgo de recurrencia 22% en riesgo de muerte 11% en sobrevida global *Leucovorina

49 AVANZADO Quimioterapia o tratamiento de sostén? La quimioterapia duplica la media de sobrevida 1 de 5 meses a 11 meses Sobrevida Actuarial Quimioterapia más tratamiento de sostén (n=24) Solamente tratamiento de sostén (n=12) P < meses 1) Scheithauer W. BMJ. 1993;306: * Leucovorina Régimen de quimioterapia A. Fólico *: 200 mg/mg 2 /D IV push 5FU: CDDP: 550 mg/mg 2 /D IV (30 min después del A. F.*) 20 mg/mg 2 /D IV 2 horas de infusión

50 avanzado Qué es lo que sabemos En primera línea: 5FU + Acido Fólico (AF)* El mejor régimen Beneficio significativo en la sobrevida: 6 meses Beneficio significativo en la QOL aún con toxicidad El mejor esquema de administración se debe determinar? Después de la recaída al 5FU: *Leucovorina No había drogas activas y/o segundas líneas de tratamiento Nuevos estudios se requieren: 5FU + otras drogas? Altas dosis de 5FU? Cronomodulación con 5FU? Nuevas drogas?

51 Nuevas drogas de probada acción en los últimos 5 años Nuevas drogas: 1. Oxaliplatino 2. Inhibidores de la timidilato sintetasa 3. Prodrogas del 5-FU (Capecitabina) 4. Inhibidores de la topoisomerasa I (Irinotecan) Beneficio en la sobrevida en las segundas líneas de tratamiento (1) Superioridad de la poliquimioterapia sobre la simple modulación del 5 FU demostrado en estudios randomizados en primera línea (2, 3, 4, 5,6) 1 - D. Cunningham et al., The Lancet, 1998; 352, 9138: A. Figer et al., Proc. ASCO, 1999: ab S. Giacchetti et al., Proc. ASCO, 1997: ab S. Giacchetti et al., Proc. ASCO, 1998: ab L. Saltz et al., Proc. ASCO, 1999: ab J.P. Douillard et al., Proc. ASCO, 1999: ab. 899

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54 Metástasis de Cáncer de Colon en ombligo/uraco (2 pacientes)

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56 CÁNCER RECTAL Recidivado y diagnosticado por PET

57 SARCOMA DE KAPOSI RECTAL ASOCIADO AL HIV

58 Pasado, presente y futuro. 5-FU / LV / Oxaliplatino / Irinotecan / Capecitabina Nuevas drogas, Anticuerpos Monoclonales, predictores de respuesta (p53;topo I, genes) 1950 s 1970 s-1980 s 1990 s 2000 s Futuro 5-FU 5-FU en 5-FU / LV / combinaciones Nuevas drogas Tratamiento precoz del CCR avanzado

59 CÁNCER COLORRECTAL Conclusiones Dos enfermedades con comportamiento biológico diferentes Alta incidencia en países desarrollados y occidentales Clara relación con la alta ingesta de grasas y baja ingesta de fibras en la dieta Programas de screening deben incluir Fibrocolonoscopía total a partir de los 50 años en asintomáticos y sin antecedentes familiares El mejor pólipo es el que está afuera del colon!!! Principal factor pronóstico es el Estadío de DUKES Cirugía único tratamiento curativo Radioterapia en cáncer de recto Poliquimioterapia adyuvante en colon y recto, neoadyuvante en recto y de elección en enfermedad avanzada Más del 50% de pacientes curados a 5 años, combinando todos los estadíos Terapias biológicas dentro del contexto de investigaciones clínicas