COLEGIO DE BIOQUIMICOS DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES

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1 1 COLEGIO DE BIOQUIMICOS DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES ES LA PRUEBA DE HbA 1c BUENA PARA DESPISTAJE DE DIABETES MELLITUS? AUTORES: Trefor N. Higgins, David Tran, George S. Cembrowski, Carol Shalapay, Pamela Steele, Carmen Wiley Clinical Biochemistry 44 (2011) Resumen Objetivos: La prueba de HbA1c ha sido recientemente recomendada como test de elección para diagnóstico de diabetes. En este estudio se evaluó el valor pronóstico positivo (VPP) y valor pronóstico negativo (VPN) frente al test de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) en tres localidades. Materiales y métodos: se recolectaron datos concurrentes de PTOG y HbA 1c durante tres años de los sistemas de información de laboratorios (LIS) y se calcularon curvas ROC, valor pronóstico positivo y negativo comparando PTOG versus HbA 1c usando una prevalencia de diabetes del 10%. Resultados: el valor de corte de 6,5% recomendado para HbA 1c arroja un VPN ( ) y VPP ( ) que resulta ser peor que cuando se utiliza el valor de corte del 7% con VPN ( ) y VPP ( ), Conclusiones: el valor de corte óptimo para HbA 1c es de 7% para el diagnóstico de diabetes, pero aún así, el VPP es subóptimo ya que puede mal clasificar un 12% de pacientes con PTOG normal.

2 2 INTRODUCCION La medida de la HbA 1c es un estándar aceptado para el monitoreo de largo plazo del control glucémico en pacientes con diabetes (1,2). Sin embargo hasta hace poco, no se recomendaba para el despistaje o diagnóstico de diabetes (3), aunque en la práctica, es probable que se use con estos fines. En Ontario (Canadá) durante el año 2005 se realizaron análisis de HbA 1c en pacientes con diabetes y en pacientes sin diabetes (4). En dos años de estudio de utilización de HbA 1c en los alrededores del área metropolitana de Alberta, se encontró que entre el 18 al 34% de las solicitudes médicas para el análisis de HbA 1c, se realizó sobre pacientes no diabéticos (5). En 2008 se publicó un consenso que fue el primero en proponer la prueba para despistaje/diagnóstico de diabetes, utilizando un valor de corte de 6% (6). Al año siguiente, un comité internacional de expertos, publicó recomendaciones similares con un valor de corte de 6,5% (7). En enero de 2010, la Asociación Americana de Diabetes (ADA), publicó las mismas recomendaciones (8). Además recomendó realizar el análisis por el método certificado por el programa nacional de glicohemoglobina (NGSP) y trazable con las pruebas de control y complicaciones de la diabetes (DCCT). Los criterios de uso de la HbA 1c como prueba de elección (6,9) frente a la glucemia en ayunas, post prandial o PTGO incluyen: 1. Los desvíos inter métodos para la determinación de glucosa pueden mal clasificar el 12% de los pacientes. El test de HbA1c se ha vuelto altamente estandarizado debido al programa NGSP. 2. Variaciones importantes diurnas y biológicas de los niveles de glucosa pueden conducir a errores de clasificación de pacientes. La HbA 1c tiene una baja variación biológica. 3. Factores preanalíticos afectan la determinación de la glucemia como por ejemplo la glicólisis, y debido a menores niveles de glucemia mal clasificar un paciente, mientras que la HbA 1c casi no tiene variaciones pre analíticas. 4. El cumplimiento del ayuno por parte de los pacientes a veces no se puede asegurar y la determinación de la HbA1c no necesita del estricto cumplimiento del ayuno. 5. La determinación HbA1c se relaciona mejor con los daños microvascular que los niveles de glucemias y refleja la totalidad de los niveles de glucemia. La glucemia puede tomarse como el dato de un momento de la persona, mientras que la HbA1c sería como poseer todos los momentos juntos. Este cambio de la HbA1c en lugar de la PTOG como prueba de elección para despistaje y diagnóstico de diabetes ha hecho que aumenten las solicitudes de hemoglobina glicosilada y disminuyan las PTOG. Recientemente el uso de HbA1c como test de despistaje ha sido criticado en algunos artículos científicos que concluyen, que esta determinación no tiene sensibilidad para ser usado con este propósito (10,12). En este trabajo, se investiga el uso clínico del test para diagnóstico de diabetes por parte de los médicos de familia. Se sospecha que este grupo de profesionales no confía plenamente en el uso aislado de HbA1c y solicitan a sus pacientes la PTOG junto a la HbA1c. Se calculó el VPP y VPN de la prueba HbA1c frente a la PTOG. Si bien no existe un patrón de oro para el diagnóstico de diabetes, se quiere valorar el impacto de la HbA1c en el despistaje/diagnóstico de esta enfermedad frente a la PTOG.

3 3 MATERIALES Y METODOS En todos los laboratorios incluidos en este estudio, se utilizaron 75 gramos de glucosa y dos muestras de sangre venosa, una en ayunas y dos horas luego de la administración de la solución de glucosa bebible. Edmonton, Alberta En Edmonton la glucemia en ayunas se midió previamente con un glucómetro portátil comprobando que la glucemia sea > 7.4 mmol/l para continuar con la PTOG. Los pacientes tuvieron un ayuno de 8 horas y se les permitió consumir agua durante el ayuno. El diagnóstico de diabetes con la glucemia a las 2 horas se realizó con los criterios de la Guía Práctica de Diabetes Canadiense 2003 (13). Los datos se colectaron del sistema informático del laboratorio y pertenecían a hombres y mujeres no embarazadas a los que se solicitó la HbA1c y la PTOG de rutina, en forma concurrente. Por un período de 3 años se registraron 3163 pares de datos, correspondientes a 1537 varones/1626 mujeres con edades promedio de 66,4 +/- 14,7 años. No existen datos disponibles de las PTOG que no se pudieron continuar porque los pacientes tuvieron glucemias > 7.4 mmol/l, pero en promedio 3 pruebas por día fueron canceladas. De los 3163 pacientes, 568 (18%) cumplieron con los criterios de la PTOG de la Asociación Canadiense de Diabetes. Las glucemias se midieron con el analizador ARCHITECT ci 8200 de Abbott utilizando el método de la hexoquinasa y la HbA1c se midió por HPLC con equipamiento Bio RAD VARIANT II. Marshfield, Wisconsin. Este laboratorio, no tuvo criterio de finalizar la PTOG basado en la glucemia en ayunas. Los datos fueron obtenidos del LIS, usando los mismos criterios que en Edmonton. Se registraron 271 pares de datos, de los cuales 78 (28,8%) cumplieron con los criterios de 2009 para la PTOG de la ADA. Las glucemias se midieron con un analizador BECKMAN COULTER DXC y la HbA1c por HPLC en un analizador Tosoh 22 (Tosoh Biosciences Inc, California, USA). Spokane, Washington. Este laboratorio no tuvo criterio de finalizar la PTOG basado en la glucemia en ayunas. Los datos se obtuvieron del Lis, usando los mismos criterios que en Edmonton. Se registraron 1358 pares de datos, de los cuales 242 (17.8%) fueron diagnosticados como diabéticos basándose en la glucemia a las 2 horas post carga. La HbA1c se midió por HPLC con un analizador Tosoh G7, y la glucemia por el método de hexoquinasa en el analizador ARCHITECT ci 8200 de Abbott. Los datos del estudio del examen nutricional y salud nutricional (NHANES) del período , se obtuvieron con el mismo criterio para los 3 laboratorios. Las curvas ROC se graficaron para todos los pares de datos; el VPP y VPN se calcularon con una prevalencia de diabetes del 10% para varios niveles de HbA1c. La prevalencia estimada de diabetes en Estados Unidos en personas mayores de 20 años fue 9,3% en el período (14) y de 12,5% en el período (15). Pensamos que una prevalencia del 10% fue razonable para realizar nuestros cálculos.

4 4 RESULTADOS Las curvas ROC para Edmonton, Marshfield, Spokane y los datos NHANES se muestran en la figura 1. La sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para una prevalencia de 10% se encuentran en la tabla 1.

5 5 DISCUSION Los argumentos para el uso de la HbA1c como prueba de elección para el diagnóstico de diabetes en lugar de la PTOG pueden ser clasificados como preanalíticos (variación biológica y ayuno del paciente) analíticas (desempeño analítico y glicólsis) y clínicas. Los argumentos clínicos están basados en documentación que establece las lesiones en la microvasculatura con los niveles de HbA1c.y que es de mucha utilidad para monitorear el control de glucemia para mitigar las complicaciones de la enfermedad. Sin embargo la utilidad de la HbA1c para despistaje de diabetes no está bien documentada. Aunque la variación biológica de la HbA1c es de 2% (16,17), se considera que aún es alta para su uso en despistaje de diabetes (18). Braga y colaboradores han documentado la falta de robustez de la variación biológica de la HbA1c para ser usada como despistaje (19). Por otro lado, los analizadores no son capaces de realizar los análisis con la suficiente precisión y exactitud que es necesario para niveles altos de HbA1c (20). Bruns y colaboradores han propuesto medidas convenientes para la toma de muestra y para evitar la glicólisis cuando se realiza un test de glucemia (21). Se ha trabajado mucho para mejorar la estandarización de la medida de HbA1c y la glucemia. Para una concentración de glucemia de 8.55 mmol/l (154 mg%) el rango de valores aceptables fue de un 26.9% con una

6 6 diferencia en los valores informados de 35%. Para el nivel de HbA1c de 6.2% en el mismo programa la diferencia en el rango aceptable fue de 30.3%. Se puede argumentar que si el 12% de los pacientes pueden ser mal clasificados usando una glucemia con valores informados con un 35% de variación, una cantidad similar de pacientes podrían ser mal clasificados con variaciones en la HbA1c del 30,3% para el nivel de 6,2%, Es importante remarcar que las curvas DOV, VPP y VPN a partir de los datos de Edmonton y Marshfield son similares y difieren de los de NHANES, datos en los que se basa el comité de expertos. La cuestión de por qué el VPP y VPN de las 3 ciudades son coincidentes y difieren de los de NHANES no es clara. Una explicación podría ser la diferencia de población entre los grupos. El ingreso al estudio NHANES es por invitación, mientras que en los 3 laboratorios de las ciudades es por una sospecha clínica del médico. En Edmonton existe un programa integral de salud sin restricciones para la consulta médica o los laboratorios. En Marshfield existe un plan de sostenimiento de salud (HMO) con restricciones ara el acceso al médico y los laboratorios. Spokane funciona como laboratorio de referencia de las otras dos localidades. Sosteniendo esta hipótesis, se observa que en el estudio NHANES se incluyeron 0,14% de pacientes con diabetes, en Edmonton 18%, en Marshfield 18,8% y en Spokane 17.8%. Algunos autores advierten la imposibilidad de establecer la relación de causalidad debido a la naturaleza transversal de un estudio como el estudio NHANES (22). Revisando el VPP y VPN en todas las localidades se observa que el mejor VPP se da en HbA1c a un nivel de 7%, y el VPN es siempre mayor a 0.9. Para el valor de corte de HbA1c de 6,0% propuesto por el comité de expertos, el VPP es de 0.2 y VPN excede 0.9.El bajo VPP de la HbA1c conduciría a un descenso en la clasificación de pacientes como diabéticos, comparado con la PTOG. En el nivel de HbA1c de 6.0% es conveniente para descartar diabetes más que para diagnosticar. Los niveles de HbA1c de 6.5% aceptados por la ADA muestra un VPP de 0.4 que es un poco mejor que para HbA1c de 6.0% pero menor al de HbA1c de 7.0%. Descender el valor de corte a un nivel de HbA1c de 5.7% no incrementa significativamente el VPN, comparado con el nivel de corte recomendado por el comité internacional de expertos. Existe un descenso significativo del VPP de 0.2 para un valor de corte de HbA1c de 6.0% a 0.15 cuando se usa el valor de corte de HbA1c de 5,7%. El incremento del VPN no es significativo cuando se considera un valor de corte de HbA1c de 5,7% ó 6%. CONCLUSIONES La valoración de la HbA1c no es satisfactoria para ser usada como prueba de diagnóstico de Diabetes mellitus utilizando el valor de corte del comité internacional de expertos, debido a su bajo VPP. Alrededor de 12% de personas con PTOG normal serán diagnosticadas como diabéticas si se utiliza el valor de corte de HbA1c de 7%. Sin embargo debido a su alto VPN, puede ser usada para descartar diabetes mellitus. BIBLIOGRAFIA [1] Berg AH, Sacks DB. Haemoglobin A1c analysis in the management of patients with diabetes; from chaos to harmony. J Clin Pathol 2007;61: [2] Kilpatrick ES. Haemoglobin A1c in the diagnosis and monitoring of diabetes mellitus. J Clin Pathol 2008;61: [3] Sacks DB, Bruns DE, Golstein DE, Maclaren NK, McDonald JM, Parrot M. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus. Clin Chem 2002;48: [4] Wilson SE, Lipscombe LL, Rosetta LC, Manuel DG. Trends in laboratory testing for diabetes in Ontario, Canada : a population-based study. BMC Health Serv Res 2009;9:41. [5] Lyon AW, Higgins TN, Wesengberg JC, Tran DV, Cembrowski GS. Variation in the frequency of hemoglobin A1c (HbA1c) testing: population studies used to assess compliance with Clinical practice guidelines and use of HbA1c to screen for diabetes. J Diabetes Sci Technol 2009;3: [6] Saudek CD, Herman WH, Sacks DB, Bergenstal RM, Edelman D, Davison MB. A new

7 7 look at screening and diagnosing diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: [7] International Expert Committee. International Expert Committee report on the role of the A1c assay in the diagnosis of diabetes. Diabetes Care 2009;32: [8] Professional Practice Committee. Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2010;33:S [9] Sacks DB. The diagnosis of diabetes is changing; how implementation of hemoglobin A1c will impact clinical laboratories. Clin Chem 2009;55: [10] Olson DE, Rhee MK, Herrick K, Ziemer DC, Twombly JG, Phillips LS. Screening for diabetes and pre-diabetes with the proposed A1C-based diagnostic criteria. Diabetes Care 2010;33: [11] Selvin E, Ziu H, Brancati FL. Elevated A!C in adults without a history of diabetes in the U.S. Diabetes Care 2009;32: [12] Lorenzo CL, Wagnkecht LE, Hanley AJG, Rewers MJ, Karter AJ, Haffner SM. A1C between 5.7 and 6.4% as a marker for identifying pre-diabetes, insulin sensitivity and secretion, and cardiovascular risk factors. Diabetes Care 2010;33: [13] Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines for the prevention and management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2003;27:S7 9. [14] Cowie CC, RustK F, Bryd-Holt DD, Eberhardt MS, Flegal MS, Flegal KM, Engelgau MM, et al. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in the US population:national Health and Nutrition Examination survey Diabetes Care 2006;29: [15] Cowie CC, Rust KF, Ford ES, Eberhardt MS, byrd-holt DD, Li C, et al. Full accounting of diabetes and pre-diabetes in the US population in and Diabetes Care 2009;32: [16] Rohlfing CL, Wiedmeyer H-M, Little RR, England JD, Tennill A, Goldstein D. Biological variation of glycohemoglobin. Clin Chem 2002;48: [17] Phillipou G, Phillips PJ. Intraindividual variation of glycohemoglobin; implications for interpretation and analytical goals. Clin Chem 1993;39: [18] Kilpatrick ES, Maylor PW, Keevil BG. Biological variation of glycated hemoglobin. Implications for diabetes screening and monitoring. Diabetes Care 1998;21: [19] Braga F, Dolci A, Mosca A, Panteghini M. Biological variability of glycated hemoglobin. Clin Chem Acta 2010;411: [20] Lenters-Westra E, Slingerland RJ. Six of eight hemoglobin A1c point-of-care instruments do not meet the general accepted analytical performance criteria. Clin Chem 2010;56: [21] Bruns DE, Knowler WC. Stabilization of glucose in blood samples: why it matters. Clin Chem 2009;55:850. [22] Colapinto CK, O'Connor DL, Tremblay MS. Folate status of the population in the Canadian Health Measures Survey. CMAJ 2010, doi 10:1503/cmaj