Transformando la historia natural del cáncer de mama HER2+ con anticuerpos anti-her2. Joan Albanell Hospital del Mar, UPF Barcelona

Transcripción

1 Transformando la historia natural del cáncer de mama HER2+ con anticuerpos anti-her2 Joan Albanell Hospital del Mar, UPF Barcelona

2 HER2: a target for breast cancer therapy Rationale (late 80 s early 90 s) High levels of HER2 can cause the malignant phenotype HER2 is overexpressed in 25%-30% of breast cancers and confers a poor prognosis Monoclonal antibodies directed at HER2 inhibit growth of HER2+ breast cancer cells

3 Role of HER2 in Breast Cancer HER2/neu oncogene amplification Shortened Median Survival HER2/neu overexpressing 3 years HER2/neu normal 6-7 years HER2 oncoprotein overexpression Reprinted with permission from Slamon DJ et al. Science 1987; 235: Copyright American Association for the Advancement of Science.

4 Proliferació ncelular Trastuzumab (Herceptin) Anticuerpo anti-her2 HER2 R R ADCC RAS RAF PI3-K p Y K K p Y SOS GRB MAPK 80 G2 S p27 M G Proliferación Supervivencia Metástasis Angiogénesis Expresión de HER2 Lewis et al 1994

5 Herceptin prolonga significativamente la supervivencia de las mujeres con CMM HER2+ Trastuzumab Paclitaxel 1 Trastuzumab Docetaxel 2 + paclitaxel 1 + Docetaxel 2 n=68 n=77 n=92 n=94 Tasa de respuestas Duración mediana respuesta (meses) Mediana TTP (meses) Mediana supervivencia (meses) 49% 17% 61% 34%

6 Herceptin triplica la tasa de remisiones completas patológicas Cáncer de mama operable HER2+ A) Taxol FEC B) Taxol FEC+ Herceptin Cirugía 80,0% 70,0% P+FEC P+FEC+H 65,2% N=23 60,0% RCp 50,0% 40,0% 30,0% 26.3% N=19 l 20,0% 10,0% 0,0% Resultados Finales p=0,016 Buzdar et al. JCO 2005

7 Herceptin post-operatorio reduce a la mitad el riesgo de recaídas

8 Herceptin post-operatorio reduce a la mitad el riesgo de recaídas Supervivencia Libre de Enfermedad AC T AC TH 87% 75% HR=0.48, 2P=3x % 67% Años desde la randomización NEJM 2006 B31/N9831

9 Herceptin se utiliza en la inmensa mayoría de pacientes HER2+ Metastásico Aprobación año 2000 Adyuvante Aprobación 2006 Neoadyuvante Uso clínico 2005

10 Herceptin revierte el pronóstico adverso asociado a HER2: datos de práctica clínica Dawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92 98

11 Más allá de Herceptin Es posible mejorar adicionalmente la evolución clínica de las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo? MBC = metastatic breast cancer

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13 Las nuevas terapias anti-her2 transforman la historia natural del cáncer de mama HER2+ (2013)

14 Las nuevas terapias anti-her2 transforman la historia natural del cáncer de mama HER2+ (2013)

15 Pertuzumab is the first in a new class of targeted anticancer therapeutic agents called HER2 Dimerisation Inhibitors 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2: ; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93 95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284: Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: ; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:

16 Trastuzumab and pertuzumab bind to different domains of HER2, leading to complementary mechanisms of action HER2 Pertuzumab Trastuzumab Trastuzumab: Inhibits ligand-independent HER2/HER3 signaling Activates ADCC Blocks HER2 cleavage, preventing HER2p95 formation Targets HER2 overexpression by dissociating Shc from HER2 homodimers, blocking perk1/2 Angiogenesis inhibition Interference with DNA repair Pertuzumab: Inhibits ligand-dependent HER3-HER2 dimerization Inhibits MAPK and Akt ligand-dependent signaling Activates ADCC Albanelll, Servtja et al. Cancer Chemoth Reviews 2013

17 La adición del anticuerpo pertuzumab a terapia estándar causa un 80% de respuestas en cáncer de mama metastásico HER2+ Baselga et al, NEJM 2011

18 La adición de pertuzumab a terapia estándar prolonga de manera clínicamente relevante el tiempo a progresión Baselga et al, NEJM 2011

19 La adición de pertuzumab a terapia estándar aumenta la supervivencia (mediana supervivencia > 50 meses)

20 Las nuevas terapias anti-her2 transforman la historia natural del cáncer de mama HER2+ (2013)

21 En pacientes que progresan a trastuzumab, la combinación de lapatinib y trastuzumab aumenta la supervivencia JCO 2012

22 Las nuevas terapias anti-her2 transforman la historia natural del cáncer de mama HER2+ (2013)

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24 T-DM1: A novel antibody drug conjugate Target expression: HER2 Monoclonal antibody: trastuzumab Cytotoxic drug: DM1 Highly potent chemotherapy (DM1, a tubulin destabiliser) Linker Systemically stable T-DM1

25 Mecanismo de acción dual de T-DM1

26 En pacientes que progresan a trastuzumab, T-DM1 en monoterapia aumenta supervivencia (mediana 30.9 meses) Verma et al, NEJM 2012

27 La eficacia de T-DM1 fue superior en pacientes con alta expresión de ARNm de HER2 Baselga et al. Proc AACR 2013

28 La eficacia de T-DM1 fue independiente de mutaciones de PI3K Baselga et al. Proc AACR 2013

29 Actividad de T-DM1 en monoterapia tras progresión a trastuzumab, lapatinib y pertuzumab Pre- T-DM1 Post- T-DM1 Cortesía Iria González, Joan Albanell (Hospital del Mar)

30 Transformando la historia natural del cáncer de mama HER2+ con anticuerpos anti-her2 Trastuzumab Primer AcMo frente a un defecto genético en cáncer Pertuzumab Primer AcMo inhibidor de dimerización T-DM1 Primer conjugado AcMo-quimioterapia NEJM 2001 Trastuzumab aumenta supervivencia en CMM JCO 2005 Trastuzumab triplica RCp NEJM 2006 Trastuzumab reduce recaídas en CM precoz NEJM 2011 JCO 2012 Pertuzumab aumenta adicionalmente supervivencia en CMM en primera y segundas líneas NEJM 2012 T-DM1 aumenta supervivencia en CMM tras progresión a trastuzumab