Cáncer de mama: epidemiología y una visión inmunológica. Claudia Arce Salinas Instituto Nacional Cancerología

Transcripción

1 Cáncer de mama: epidemiología y una visión inmunológica Claudia Arce Salinas Instituto Nacional Cancerología México, DF. Octubre 2, 2015

2 Agenda Epidemiología del cáncer de mama Inmunogenicidad del cáncer de mama Nuevas opciones de tratamiento Qué hacemos en el INCan Conclusiones

3 Epidemiología del cáncer de mama: Global Ambos sexos Mujeres International Agency for Research of Cancer. WHO.Globocan 2012.

4 Epidemiología del cáncer de mama: México 2008: 10.9% de los casos de cáncer ocupa el segundo lugar en prevalencia a nivel nacional. El 70% de los casos se presenta en mujeres de entre 30 y 59 años de edad Tasa de mortalidad más alta se da en las mujeres mayores de 60 años. Tasa de mortalidad en 2009 fue de 25.5 muertes por cada 100,000 habitantes, En Mujeres de 30 a 59 años, la mortalidad fue de 7 por cada 100,000 habitantes. Secretaria de Salud/INEGI

5 Mortalidad estimada en México

6 Ensanut 2012: Cáncer de mama México: Diagnostico etapas localmente avanzadas 10% de los casos etapas temprana

7 Cáncer de mama: enfermedad heterogénea Tipos moleculares Luminal A Luminal B Basal-like HER2-positivo Normal Perou C, et al. Nature 2000;406:747

8 Supervivencia de acuerdo a subtipo molecular Sorlie T. Eur J Cancer 2004;40:2667

9 pcr por subtipo de cáncer de mama y SLE Luminal A Luminal B- HER2 nega1vo Luminal B- HER2- posi1vo HER2- pos1vo Triple nega1vo Von Minckwitz et al. J Clin Oncol 2012;30:1796

10 INCan: Supervivencia libre de recurrencia en CMLA por subtipo

11 Agenda Epidemiología del cáncer de mama Inmunogenicidad del cáncer de mama Nuevas opciones de tratamiento Qué hacemos en el INCan Conclusiones

12 Inmunogenicidad del cáncer de mama El cáncer de mama no es considerado un tumor inmunogénico en comparación con melanoma o cáncer renal Enfermedad heterogénea con diferentes subtipos moleculares Infiltrado linfocitario es relevante para respuesta y supervivencia Ann Oncol 2014;25:

13 TIL s marcador pronóstico para predecir respuesta a QT neaodyuvante Total 1058 pacientes incluidas en 2 estudios clínicos (GeparDUO pcr 12.8% y GeparTRIO pcr 17%) Análisis se realizó de biopsias en parafina itu-ly (linfocitos intratumorales) >10% Células mononucleares intraepiteliales en nidos de células tumorales o en contacto directo con el tumor str-ly (linfocitos estromales) Porcentaje de estroma tumoral que contenía infiltrado linfocitario, sin contacto directo con las células tumorales Evaluados por dos patólogos Coeficiente de correlación para evaluar TILs Pearson 0.87 y 0.83 p< Concordancia interobservador Kappa 0.6 entre no infiltrado vs infiltrado parcial vs LPBC (predominio de linfocitos en cáncer de mama) Denkert C. J Clin Oncol 2009;28:

14 Evaluación TILs Denkert C. J Clin Oncol 2009;28:

15 Asociación de TILs y respuesta patológica completa itu-ly pcr 30% Subgrupo LPBC (definido con >60% de str-ly o itu-ly) pcr 41.7% Análisis multivariado itu-ly fue el único factor independiente OR para pcr 1.38 (IC 95% ) Análisis de citocinas inflamatorias Denkert C. J Clin Oncol 2009;28:

16 Tregs Células que contribuyen al microambiente tumoral supresivo del sistema inmune Células T CD4+, CD25+, FOXP3+ Concentraciones elevadas Tregs en el tumor se asocian con mal pronóstico Shuptrine CW. Semin Can Biolo 2012;22:3-13

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18 Asociación entre infiltrado T-CD8+ y supervivencia de acuerdo a subtipos de cáncer de mama pacientes 21% (2674) habían muerto por cáncer de mama en los primeros 10 años del diagnóstico Supervivencia media 9.57 años ( años) RE-negativo: la presencia de it-cd8+ fue un factor independiente asociado a mayor riesgo de muerte SVG 77% vs 66% a 5 años y 71% vs 58% a 10 años RE+: no hubo asociación entre la presencia de linfocitos FOXP3+ y supervivencia Ali HR, et al. Ann Oncol 2014;25:

19 Asociación LT- CD8+ y SG

20 Estudios que asocian TILs y pronóstico tras QT neoadyuvante

21 Recomendaciones para evaluar TILs. Grupo de trabajo Internacional

22 TILs en cáncer Salgado, et al. Ann Oncol 2015;26:259-71

23 Inmunoedición El proceso de vigilancia inmunológica en la carcinogénesis consta de 3 fases Eliminación Equilibrio Escape

24 Inmunoedición Eliminación El sistema inmune busca y destruye células portadoras de antígenos neoplásicos Involucra inmunidad innata y adaptativa Innata Citocinas inflamatorias liberadas por macrófagos y células estromales por la presencia de células tumorales producen interferon gamma Promueve la muerte celular, inhibe proliferación, angiogénesis y evita apoptosis Mecanimos citotótxicos mediante liberación de perforinas, FNT y especies reactivas de oxígeno Adquirida Activación de células dendríticas (APC), presentan antígenos a los linfocitos T CD4+

25 Fase de eliminación

26 Inmunoedición Fase de equilibrio Variantes menos inmunogénicas del tumor (variantes genéticas) producen resistencia adquirida Significa expansión de la población de células tumorales Fase más larga

27 Fase de eliminación

28 Inmunoedición Fase de escape Representa el punto en el cual las células neoplásicas no son suficientemente reconocidas/controladas por el sistema inmune Regulación a la baja de varios componentes inmunoreguladores, alteraciones en la señales de transducción e inmunotolerancia Progresión de la enfermedad Svane IM, et al. Eur J Immunol. 1996;26: Engel AM, et al. Scand J Immunol. 1997;45: Shankaran V, et al. Nature. 2001;410: Dunn GP, et al. Annu Rev Immunol. 2004;22:

29 Fase de escape

30 Tolerancia Los mecanismos han sido pobremente entendidos La enzima inmunoregulatoria IDO (indoleamina 2,3- dioxigenasa) puede contribuir a este mecanismo IDO es una enzima intracelular que cataliza los pasos iniciales y finales del metabolismo del triptofano (vía kinurenina) IDO se expresa en la placenta durante el embarazo: previene el rechazo Depleción local de triptofano y sus catabolitos, lo que causa arresto de la célula T y NK, así como apoptosis Kinurenina (catabolito del triptofano) inhibe la expresión de antígenos que regulan la función de las NK Ino K, et al. Clin Cancer Res 2008;14:2310 Munn DH, et al. J Clin Invest 2007;117:

31 IDO y cáncer IDO esta expresada en células tumorales En modelos murinos, éstas células pueden resistir a la acción de linfocitos T citotóxicos IDO también está expresada en células dendríticas Su expresión también sido asociada a quimiorresistencia Su expresión ha sido asociada a mal pronóstico en cáncer de ovario, pulmón, colon, recto y melanoma Indicador pronóstico en cáncer de endometrio Ino K, et al. Clin Cancer Res 2008;14:2310 Uyttenhove C, et al. Nat Med 2003;9: Okamoto A, et al. Clin Cancer Res 2005;11: Brandacher G, et al. Clin Cancer Res 2006;12: Ino K, et al. Br. J Cancer 2006;95:

32 Agenda Epidemiología del cáncer de mama Inmunogenicidad del cáncer de mama Nuevas opciones de tratamiento Qué hacemos en el INCan Conclusiones

33 Terapia inmunológica citocinas Anticuerpos monoclonales vacunas

34 Interleucina 2 McDermo* DF, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:

35 Mecanismo de acción Ac

36 Mecanismo de acción de anticuerpos monoclonales Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) Citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) Antagonismo del receptor Radioinmunoterapia Inmunotoxinas Anticuerpos dirigidos contra enzimas (prodrogas) (ADEPT) inmunocitocinas Inhibición de vasos sanguíneos Anticuerpos bi-específicos Reprinted with permissions from Oncogene. Zafir- Lavie I, et al. Oncogene. 2007;26: Naked anpbodies Trastuzumab, a. ADCC cetuximab, rituximab NK cell Fc receptor b. CDC rituximab C1q complex CD3 T cell i. Bispecific an1body h. Inhibi1on of blood vessel forma1on C. Receptor antagonism- Inhibi1on of cell growth. Induc1on of apoptosis Tumor cell Drug, toxin E. Immunotoxin An1body- drug fusion Trastuzumab cetuximab, panitumumab, bevacizumab BR96- Dox anp- CD22- Pseudomonas exotoxin AnPbody conjugates drug f. ADEPT prodrug cytokine g. Immunocytokine radioisotope d. Radioimmunotherapy 90 Y- ibritumomab Puxetan 131 I- tositumomab 90 Y- epratuzumab

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39 Supervivencia Global en estudios pivotales de Trastuzumab (Primera Linea) Estudio SG TXN SG TXN + TRASTU Pivotal 21 25,6 M ,7 31,2

40 ITT population. Stratified by geographic region and neo/adjuvant chemotherapy. CI, confidence interval; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab. Supervivencia Global estudio pivotal de Pertuzumab (Primera Linea) OS (%) n at risk Ptz + T + D Pla + T + D HR % CI = 0.56, 0.84 p = Time (months) months Δ 15.7 months Ptz + T + D Pla + T + D 56.5 months

41 EMILIA: Progression-Free Survival by Independent Review Proportion progression-free Median (months) No. of events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (months) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Verma, et al. NEJM 201

42 EMILIA: Overall Survival favours T- DM1 face Capecitabine- lapa1nib Median (months) No. of events Cap + Lap % T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Proportion surviving % Efficacy stopping boundary P= or HR= % 51.8% Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM Verma, et al. NEJM 201

43 Linfocito T

44 CTLA-4 CTLA-4 (CD152) es regulada a la alta en la célula T después del reconocimiento del antígeno Funciona como inhibidor del receptor al bloquear la señal coestimuladora para la activación de la célula T, transcripción de IL-2 y crecimiento Bloqueo de CTLA-4 puede suprimir la tolerancia inmune, lo que se traduce en efecto antitumoral Actualmente hay 2 anticuerpos anti-ctla-4 Ipilimumab Tremelimumab Leach DR, et al. Science. 1996;271: A_a P, et al. J Clin Oncol. 2005;23:

45 Mecanismo de anti-ctla-4 sobre la respuesta células T Co- es1mula1on via CD28 Ac1vación CTLA- 4 Regulación a la baja de células T Y de la respuesta Bloqueo de la ac1vación CTLA- 4 Favorece la respuesta célula T Ac1vación célula T Inac1vación célula T Ac1vación célula T T cell CTLA- 4 T cell T cell TCR TCR TCR CTLA- 4 MHC CD28 B7 MHC CD28 MHC CD28 B7 B7 APC APC APC CTLA- 4 An1- CTLA4 mab

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47 CTLA-4 en cáncer de mama 130 pacientes Seguimiento 112 meses Correlación entre alta densidad de linfocitos y baja expresión CTLA-4

48 PD-1/PD-L1 PD-1 Receptor de muerte programada Se expresa en linfocitos CD4+, CD8+ natural killer, linfocitos B, monocitos y células dendríticas activados No es detectable cuando las células están en reposo PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC) Inducen la liberación de mediadores inflamatorios (INF, FEC, IL-4, IL-10) Unión CD80 inhibición de la activación de LT La activación PD-1/PD-L1 Contribuye a la tolerancia inmunológica

49 PD-1 pronóstico en cáncer de mama localmente avanzado Br J Cancer. 2005; 93:

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51 Pembrolizumab en cáncer de mama triple negativo Agente único 32 pacientes con CMM TN, que habían progresado a >3 líneas de QT previas Pembrolizumab 10 mg/kg c/2 semanas hasta progresión o toxicidad inaceptable Respuesta global 19% (RC 4% RP 15%) 26% enfermedad estable Mediana de tiempo a respuesta 18 semanas (7-32) 6 meses 23.3% se mantenían libres de enfermedad Seguridad 56% cualquier EA y 16% G3-5 SABCS 2014; Abs S1-09

52 CTLA-4 y PD-1/L1 Ribas A. N Engl J Med. 2012;366: Copyright 2012 Massachuse*s Medical Society. Reprinted with permission from Massachuse*s Medical Society.

53 Terapias inmunológicas

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55 Agenda Epidemiología del cáncer de mama Inmunogenicidad del cáncer de mama Nuevas opciones de tratamiento Qué hacemos en el INCan Conclusiones

56 INCan Instituto Investigaciones Biomédicas UNAM Estudio ambilectivo para evaluar la asociación entre exosomas y Treg y obesidad en cáncer de mama localmente avanzado Proyecto pre-aprobado por CONACyT Fase piloto evaluará 100 pacientes

57 conclusiones El sistema inmune tiene un papel muy importante en el control y crecimiento del tumor Los TILs han sido asociados a mejores desenlaces en cáncer de mama Cáncer de mama los anticuerpos monoclonales han mejorado SG, SLP, tasa de respuesta Nuevas terapias inmunes (inhibidores checkpoint)se están evaluando En CMN Triple Negativo, los resultados son muy alentadores

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59 Zitvogel L. The anticancer immune response: indispensable for therapeutic success? J Clin Invest :