COMPENDIO DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS EN LECHE BOVINA

Transcripción

1 COMPENDIO DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS EN LECHE BOVINA GABRIEL ANTONIO JAIMES OREJARENA UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA BOGOTA D.C.,

2 COMPENDIO DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS EN LECHE BOVINA GABRIEL ANTONIO JAIMES OREJARENA Monografía para optar el titulo de Medico Veterinario Zootecnista Director RUBEN DARIO CARRILLO B. Medico Veterinario Zootecnista. Esp. UNIVERSIDAD DE CIENCIAS APLICADAS Y AMBIENTALES FACULTAD DE CIENCIAS AGROPECUARIAS MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA BOGOTA D.C.,

3 Nota de aceptación Director Dr. Ruben Dario Carrillo Jurado Dr. Miguel Montufar Jurado Dra. Alejandra Araque Bogota D.C., 27 de Agosto,

4 CONTENIDO INTRODUCCION PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA JUSTIFICACIÓN MARCO LEGAL DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS, SEGÚN LA UNION EUROPEA Y LOS ESTADOS UNIDOS EVOLUCIÓN HISTÓRICA LEGISLACIÓN UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS ANEXO I DEL REGLAMENTO (CEE) Nº 2377/ SITUACIÓN EN OTROS PAÍSES CONCEPTUALIZACIÓN CODEX ALIMENTARIUS, LIMITE MAXIMO DE RESIDUOS Y TIEMPO DE RETIRO DEFINICIÓN Y OBTENCIÓN DE LOS LMR La Ingesta Diaria Admisible Practicas realizadas por el Codex para los Residuos de Medicamentos Veterinarios TIEMPO DE RETIRO Curva de Eliminación GRUPOS DE FARMACOS ANTIBACTERIANOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES INHIBIDORES DE SINTESIS DE LA PARED CELULAR β-lactamicos Penicilinas de mayor uso en Ganadería Cefalosporinas de mayor uso en Ganadería INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 30 S TETRACICLINAS AMINOGLUCÓSIDOS INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 50 S MACRÓLIDOS LINCOSAMIDAS ANFENICOLES INHIBIDORES DEL METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO SULFONAMIDAS INHIBIDORES DE LA FUNCIÓN DE ACIDOS NUCLEICOS FLUORQUINOLONAS INHIBIDORES ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA POLIMIXINAS OTROS ANTIBACTERIANOS GRUPOS DE FARMACOS ANTIPARASITARIOS INTERNOS Y EXTERNOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES Pág.

5 5.2 ANTIPARASITARIOS INTERNOS Bencimidazoles Probencimidazoles Salicilanilidas Imidazotiazoles Fenoles ANTIPARASITARIOS EXTERNOS Organofosforados Carbamatos Piretroides Formamidinas Benzoilfenilureas Fenilpirazoles ANTIPROTOZOARIOS Hemoparasiticidas Coccidiostatos ANTIPARASITARIOS ENDECTOCIDAS Lactona macrociclica Avermectinas Milbemicinas GRUPOS DE FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS, ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES AINES (Antiinflamatorios no esteroideos) CORTICOSTEROIDES GRUPOS DE FARMACOS DE SUSTANCIAS UTILIZADAS COMO PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y HORMONALES DE USO EN GANADERIA β - AGONISTAS HORMONAS PROTEICAS Oxitocicos Análogos sintéticos de GnRH ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE PGF2α HORMONAS ESTEROIDALES Estrogenos Progestagenos ANABOLICOS Estilbenos Xenobioticos SUSTANCIAS QUE NO DEBEN USARSE EN VACAS EN PRODUCCIÓN DE LECHE IMPACTO DE LOS RESIDUOS EN SALUD PÚBLICA Y FARMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS GENERALIDADES EFECTO CARCINOGÉNICO EFECTO MUTAGÉNICO REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

6 9.5 FENÓMENOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EFECTOS SOBRE EL COMPORTAMIENTO SEXUAL FÁRMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS Penicilinas Cloranfenicol Sulfas Aminoglucósidos Tetraciclinas TIEMPOS DE RETIRO Y LMR EN LECHE DE ALGUNAS SUSTANCIAS FARMACOLOGICAS SEGÚN LA FDA IMPACTO ESPERADO RECOMENDACIONES CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA

7 LISTA DE TABLAS Pág. TABLA 1. Clasificación de las sustancias farmacológicamente activas utilizadas en los medicamentos veterinarios en cuatro categorías según Reglamento (CEE) Nº 2377/ TABLA 2. Clasificación de La Directiva de la Unión Europea (UE) de los residuos en dos grupos TABLA 3. Sustancias farmacológicas activas cuyos LMR se han fijado TABLA 4. Tiempos de retiro para los β-lactámicos TABLA 5. Descripción de Residuos de β-lactamicos y Limite Máximo de Residuos.. 35 TABLA 6. Tiempos de retiro para las Tetraciclinas TABLA 7. Descripción de Residuos de Tetraciclinas y Límite Máximo de Residuos. 37 TABLA 8. Tiempos de retiro para los Aminoglucósidos TABLA 9. Descripción de Residuos de Aminoglucósidos y Límite Máximo de Residuos TABLA 10. Tiempos de retiro para los Macrólidos TABLA 11. Descripción de Residuos de Macrólidos y Límite Máximo de Residuos.. 40 TABLA 12. Tiempos de retiro para las Lincosamidas TABLA 13. Descripción de Residuos de Lincosamidas y Límite Máximo de Residuos TABLA 14. Tiempos de retiro para los Anfenicoles TABLA 15. Descripción de Residuos de Anfenicoles y Límite Máximo de Residuos.. 43 TABLA 16. Tiempos de retiro para las Sulfonamidas TABLA 17. Descripción de Residuos de Sulfonamidas y Límite Máximo de Residuos TABLA 18. Tiempos de retiro para las Fluorquinolonas TABLA 19. Descripción de Residuos de Fluorquinolonas y Límite Máximo de Residuos TABLA 20. Tiempos de retiro para las Polimixinas TABLA 21. Descripción de Residuos de Polimixinas y Límite Máximo de Residuos.. 48 TABLA 22. Tiempos de retiro para otros Antibacterianos TABLA 23. Descripción de Residuos de otros Antibacterianos y Limite Máximo de Residuos TABLA 24. Tiempos de retiro para los Bencimidazoles TABLA 25. Descripción de Residuos de Bencimidazoles y Límite Máximo de Residuos TABLA 26. Tiempos de retiro para los Probencimidazoles TABLA 27. Descripción de Residuos de Probenzimidazoles y Limite Máximo de Residuos TABLA 28. Tiempos de retiro para los Salicilanilidas TABLA 29. Tiempos de retiro para los Imidazotiazoles TABLA 30. Tiempos de retiro para los Fenoles TABLA 31. Tiempos de retiro para los Organofosforados

8 TABLA 32. Descripción de Residuos de Organofosforados y Límite Máximo de Residuos TABLA 33. Tiempos de retiro para los Carbamatos TABLA 34. Tiempos de retiro para los Piretroides TABLA 35. Descripción de Residuos de Piretroides y Limite Máximo de Residuos TABLA 36. Tiempos de retiro para las Formamidinas TABLA 37. Descripción de Residuos de Formamidinas y Límite Máximo de Residuos TABLA 38. Tiempos de retiro para las Benzoilfenilureas TABLA 39. Tiempos de retiro para las Fenilpirazoles TABLA 40. Tiempos de retiro para los Hemoparasiticidas TABLA 41. Descripción de Residuos de Hemoparasiticidas y Limite Máximo de Residuos TABLA 42. Tiempos de retiro para los Coccidiostatos TABLA 43. Tiempos de retiro para las Avermectinas TABLA 44. Descripción de Residuos de Avermectinas y Limite Máximo de Residuos TABLA 45. Tiempos de retiro para las Milbemicinas TABLA 46. Descripción de Residuos de Milbemicinas y Límite Máximo de Residuos TABLA 47. Tiempos de retiro para los AINES TABLA 48. Descripción de Residuos de AINES y Límite Máximo de Residuos TABLA 49. Clasificación de corticosteroides según su tiempo de acción TABLA 50. Tiempos de retiro para los Corticosteroides TABLA 51. Descripción de Residuos de Corticosteroides y Limite Máximo de Residuos TABLA 52. Tiempos de retiro para los β-agonistas TABLA 53. Descripción de Residuos de β-agonistas y Limite Máximo de Residuos 81 TABLA 54. Tiempos de retiro para los Oxitocicos TABLA 55. Descripción de Residuos de Oxitocicos y Limite Máximo de Residuos TABLA 56. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de GnRH TABLA 57. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de GnRH y Limite Máximo de Residuos TABLA 58. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de PGF2α TABLA 59. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de PGF2α y Limite Máximo de Residuos TABLA 60. Tiempos de retiro para los Estrógenos TABLA 61. Descripción de Residuos de Estrogenos y Límite Máximo de Residuos TABLA 62. Tiempos de retiro para los Progestagenos TABLA 63. Descripción de Residuos de Progestagenos y Limite Máximo de Residuos TABLA 64. Tiempos de retiro para los Xenobioticos TABLA 65. Sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche TABLA 66. Tiempos de retiro de algunas sustancias según la FDA TABLA 67. Limite Máximo de Residuos de algunas sustancias según la FDA TABLA 68. Algunas sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche según la FDA

9 LISTA DE FIGURAS FIGURA 1. Representación grafica de la eliminación de un farmaco FIGURA 2. Mecanismos de acción de los Antibacterianos FIGURA 3. Mecanismo de acción de los AINES INTRODUCCION PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA JUSTIFICACIÓN MARCO LEGAL DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS, SEGÚN LA UNION EUROPEA Y LOS ESTADOS UNIDOS EVOLUCIÓN HISTÓRICA LEGISLACIÓN UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS TABLA 1. Clasificación de las sustancias farmacológicamente activas utilizadas en los medicamentos veterinarios en cuatro categorías según Reglamento (CEE) Nº 2377/ TABLA 2. Clasificación de La Directiva de la Unión Europea (UE) de los residuos en dos grupos ANEXO I DEL REGLAMENTO (CEE) Nº 2377/ TABLA 3. Sustancias farmacológicas activas cuyos LMR se han fijado SITUACIÓN EN OTROS PAÍSES CONCEPTUALIZACIÓN CODEX ALIMENTARIUS, LIMITE MAXIMO DE RESIDUOS Y TIEMPO DE RETIRO DEFINICIÓN Y OBTENCIÓN DE LOS LMR La Ingesta Diaria Admisible Practicas realizadas por el Codex para los Residuos de Medicamentos Veterinarios TIEMPO DE RETIRO Curva de Eliminación FIGURA 1. Representación grafica de la eliminación de un farmaco GRUPOS DE FARMACOS ANTIBACTERIANOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES INHIBIDORES DE SINTESIS DE LA PARED CELULAR β-lactamicos Penicilinas de mayor uso en Ganadería Cefalosporinas de mayor uso en Ganadería TABLA 4. Tiempos de retiro para los β-lactámicos TABLA 5. Descripción de Residuos de β-lactámicos y Límite Máximo de Residuos INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 30 S TETRACICLINAS TABLA 6. Tiempos de retiro para las Tetraciclinas TABLA 7. Descripción de Residuos de Tetraciclinas y Límite Máximo de Residuos AMINOGLUCÓSIDOS Pág.

10 TABLA 8. Tiempos de retiro para los Aminoglucósidos TABLA 9. Descripción de Residuos de Aminoglucósidos y Límite Máximo de Residuos INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 50 S MACRÓLIDOS TABLA 10. Tiempos de retiro para los Macrólidos TABLA 11. Descripción de Residuos de Macrólidos y Límite Máximo de Residuos LINCOSAMIDAS TABLA 12. Tiempos de retiro para las Lincosamidas TABLA 13. Descripción de Residuos de Lincosamidas y Límite Máximo de Residuos ANFENICOLES TABLA 14. Tiempos de retiro para los Anfenicoles TABLA 15. Descripción de Residuos de Anfenicoles y Límite Máximo de Residuos INHIBIDORES DEL METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO SULFONAMIDAS TABLA 16. Tiempos de retiro para las Sulfonamidas TABLA 17. Descripción de Residuos de Sulfonamidas y Límite Máximo de Residuos INHIBIDORES DE LA FUNCIÓN DE ACIDOS NUCLEICOS FLUORQUINOLONAS TABLA 18. Tiempos de retiro para las Fluorquinolonas TABLA 19. Descripción de Residuos de Fluorquinolonas y Límite Máximo de Residuos INHIBIDORES ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA POLIMIXINAS TABLA 20. Tiempos de retiro para las Polimixinas TABLA 21. Descripción de Residuos de Polimixinas y Límite Máximo de Residuos OTROS ANTIBACTERIANOS TABLA 22. Tiempos de retiro para otros Antibacterianos TABLA 23. Descripción de Residuos de otros Antibacterianos y Límite Máximo de Residuos FIGURA 2. Mecanismos de acción de los Antibacterianos GRUPOS DE FARMACOS ANTIPARASITARIOS INTERNOS Y EXTERNOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES ANTIPARASITARIOS INTERNOS Bencimidazoles TABLA 24. Tiempos de retiro para los Bencimidazoles TABLA 25. Descripción de Residuos de Bencimidazoles y Límite Máximo de Residuos Probencimidazoles TABLA 26. Tiempos de retiro para los Probencimidazoles TABLA 27. Descripción de Residuos de Probenzimidazoles y Límite Máximo de Residuos Salicilanilidas TABLA 28. Tiempos de retiro para los Salicilanilidas

11 5.2.4 Imidazotiazoles TABLA 29. Tiempos de retiro para los Imidazotiazoles Fenoles TABLA 30. Tiempos de retiro para los Fenoles ANTIPARASITARIOS EXTERNOS Organofosforados TABLA 31. Tiempos de retiro para los Organofosforados TABLA 32. Descripción de Residuos de Organofosforados y Límite Máximo de Residuos Carbamatos TABLA 33. Tiempos de retiro para los Carbamatos Piretroides TABLA 34. Tiempos de retiro para los Piretroides TABLA 35. Descripción de Residuos de Piretroides y Límite Máximo de Residuos Formamidinas TABLA 36. Tiempos de retiro para las Formamidinas TABLA 37. Descripción de Residuos de Formamidinas y Límite Máximo de Residuos Benzoilfenilureas TABLA 38. Tiempos de retiro para las Benzoilfenilureas Fenilpirazoles TABLA 39. Tiempos de retiro para las Fenilpirazoles ANTIPROTOZOARIOS Hemoparasiticidas TABLA 40. Tiempos de retiro para los Hemoparasiticidas TABLA 41. Descripción de Residuos de Hemoparasiticidas y Limite Máximo de Residuos Coccidiostatos TABLA 42. Tiempos de retiro para los Coccidiostatos ANTIPARASITARIOS ENDECTOCIDAS Lactona macrociclica Avermectinas TABLA 43. Tiempos de retiro para las Avermectinas TABLA 44. Descripción de Residuos de Avermectinas y Límite Máximo de Residuos Milbemicinas TABLA 45. Tiempos de retiro para las Milbemicinas TABLA 46. Descripción de Residuos de Milbemicinas y Límite Máximo de Residuos GRUPOS DE FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS, ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS UTILIZADOS EN GANADERIA GENERALIDADES AINES (Antiinflamatorios no esteroideos) FIGURA 3. Mecanismo de acción de los AINES TABLA 47. Tiempos de retiro para los AINES TABLA 48. Descripción de Residuos de AINES y Límite Máximo de Residuos CORTICOSTEROIDES

12 TABLA 49. Clasificación de corticosteroides según su tiempo de acción TABLA 50. Tiempos de retiro para los Corticosteroides TABLA 51. Descripción de Residuos de Corticosteroides y Límite Máximo de Residuos GRUPOS DE FARMACOS DE SUSTANCIAS UTILIZADAS COMO PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y HORMONALES DE USO EN GANADERIA β - AGONISTAS TABLA 52. Tiempos de retiro para los β-agonistas TABLA 53. Descripción de Residuos de β-agonistas y Limite Máximo de Residuos HORMONAS PROTEICAS Oxitócicos TABLA 54. Tiempos de retiro para los Oxitócicos TABLA 55. Descripción de Residuos de Oxitocicos y Límite Máximo de Residuos Análogos sintéticos de GnRH TABLA 56. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de GnRH TABLA 57. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de GnRH y Limite Máximo de Residuos ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE PGF2α TABLA 58. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de PGF2α TABLA 59. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de PGF2α y Limite Máximo de Residuos HORMONAS ESTEROIDALES Estrógenos TABLA 60. Tiempos de retiro para los Estrógenos TABLA 61. Descripción de Residuos de Estrogenos y Límite Máximo de Residuos Progestagenos TABLA 62. Tiempos de retiro para los Progestagenos TABLA 63. Descripción de Residuos de Progestagenos y Límite Máximo de Residuos ANABOLICOS Estilbenos Xenobioticos TABLA 64. Tiempos de retiro para los Xenobioticos SUSTANCIAS QUE NO DEBEN USARSE EN VACAS EN PRODUCCIÓN DE LECHE TABLA 65. Sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche IMPACTO DE LOS RESIDUOS EN SALUD PÚBLICA Y FARMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS GENERALIDADES EFECTO CARCINOGÉNICO EFECTO MUTAGÉNICO REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD FENÓMENOS DE RESISTENCIA BACTERIANA EFECTOS SOBRE EL COMPORTAMIENTO SEXUAL FÁRMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS Penicilinas

13 9.7.2 Cloranfenicol Sulfas Aminoglucósidos Tetraciclinas TIEMPOS DE RETIRO Y LMR EN LECHE DE ALGUNAS SUSTANCIAS FARMACOLOGICAS SEGÚN LA FDA TABLA 66. Tiempos de retiro de algunas sustancias según la FDA TABLA 67. Limite Máximo de Residuos de algunas sustancias según la FDA TABLA 68. Algunas sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche según la FDA IMPACTO ESPERADO RECOMENDACIONES CONCLUSIONES BIBLIOGRAFIA Errecalde Jorge O. (2004). Uso de antimicrobianos en animales de consumo, desarrollo de resistencias, su incidencia en salud publica. En: FAO Producción y Sanidad Animal. Italia. Disponible en: Morales Gustavo; Pino Luz A.; Sandoval Espartaco; Jiménez Delia. (2005, Mayo) Helmintosis gastrointestinal de los bovinos en Venezuela. En: Publicaciones Revista Digital CENIAP (Centro Nacional de Investigaciones Agropecuarias), Nº 8. Venezuela. Disponible en: ANEXO A. Requisitos exigidos por el ICA a laboratorios de medicamentos veterinarios al referenciar los tiempos de retiro ANEXO B. Prueba utilizada para la detección de antimicrobianos en leche prueba SNAP ANEXO C. Muestra de leche para la prueba ANEXO D. Calentamiento a 47ºC de la muestra de leche ANEXO E. Agregado de la muestra de leche al SNAP para la lectura ANEXO F. Activación de la muestra ANEXO G. Lectura de resultados ANEXO H. Interpretación de resultados

14 LISTA DE ANEXOS ANEXO A. Requisitos exigidos por el ICA a laboratorios de medicamentos veterinarios al referenciar los tiempos de retiro ANEXO B. Prueba utilizada para la detección de antimicrobianos en leche prueba SNAP ANEXO C. Muestra de leche para la prueba ANEXO D. Calentamiento a 47ºC de la muestra de leche ANEXO E. Agregado de la muestra de leche al SNAP para la lectura ANEXO F. Activación de la muestra ANEXO G. Lectura de resultados ANEXO H. Interpretación de resultados Pág. 14

15 GLOSARIO ADN (Ácido Desoxiribonucleico): Constituye el principal componente del material genético de la inmensa mayoría de los organismos, junto con el ARN. Es el componente químico primario de los cromosomas y el material en el que los genes están codificados. AINES (Antiinflamatorios no esteroideos): Son sustancias químicas con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético, efectos que son similares a los de los corticoides pero sin las consecuencias secundarias. Actúan bloqueando la síntesis de prostaglandinas. ANTIBIOTICORESISTENCIA: Esto refiere a que las bacterias se hacen insensibles a determinados antibióticos; bacterias que antes eran sensibles y que ahora presentan defensas eficaces contra los antibióticos y por lo tanto su uso no sirve para eliminar una infección. ARN (Ácido Ribonucleico): Es un ácido nucleico, polímero lineal de nucleótidos formando una larga cadena. El eje de la cadena lo forman grupos fosfato y azúcares ribosa de forma alternativa del que toma su nombre. Los nucleótidos del ARN contienen el azúcar ribosa y entre sus bases nitrogenadas al uracilo, a diferencia del ácido desoxirribonucleico (ADN) cuyo azúcar es una desoxirribosa y contiene a la timina en vez del uracilo. La función principal del ARN es servir como intermediario de la información que lleva el ADN en forma de genes y la proteína final codificada por esos genes. ATP (Adenosin trifosfato): Es una molécula que consta de una purina (adenina), un azúcar (ribosa), y tres grupos fosfato. Gran cantidad de energía para las funciones 15

16 biológicas se almacena en los enlaces de alta energía que unen los grupos fosfato y se liberan cuando uno o dos de los fosfatos se separan de las moléculas de ATP. BHE (Barrera Hematoencefálica): Es una barrera entre los vasos sanguíneos y el sistema nervioso central. La barrera impide que muchas sustancias tóxicas la atraviesen, permitiendo el paso de nutrientes y oxígeno. CARCINOGENICIDAD: Capacidad que una sustancia química tiene de causar o inducir el desarrollo de cáncer. CCRVDF (Comité del Codex sobre residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos): La función primordial del CCRVDF consiste en recomendar LMR para los residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos. El CCRVDF, que obtiene de su comité asesor (JECFA) las recomendaciones iniciales de LMR, ha aceptado, a este respecto, la adopción de algunas decisiones de gestión de riesgos por parte del JECFA. Entre éstas se cuenta la decisión de utilizar distintos factores de seguridad según la cantidad y calidad de los datos disponibles para el JECFA, así como la de formular nuevas directrices cuando esto se hace necesario para responder a cuestiones nuevas o que han adquirido una importancia mayor; un ejemplo de ello es el establecimiento de puntos finales microbiológicos como criterio de seguridad para los residuos de medicamentos antimicrobianos. Antes de decidir si ha de aceptar el LMR propuesto, el CCRVDF examina la información en la que se ha basado la recomendación correspondiente del JECFA. CEE (Comunidad Económica Europea): Entre alguna de las cosas importantes que se hacen en esta comunidad, esta, entre otras cosas, establecer un arancel exterior común, una política agrícola conjunta y crear instituciones para el desarrollo económico de todos los países de la CEE. COX (ciclooxigenasa): La ciclooxigenasa es una enzima que permite al organismo producir unas sustancias llamadas prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. Frecuentemente se usa en su forma abreviada COX, a afectos de analgesia se conocen dos tipos de Ciclooxigenasas la Cox -1 que protege al estómago de sustancias agresivas y tiene funciones constitutivas en otros órganos del cuerpo. La Cox - 2 se observa en aquellos sitios donde existe inflamación y dolor, cuando existe alguna alteración, actúan como mediadores de la inflamación. DES (Dietilestilbestrol): Este es un compuesto estrogénico usado para aumentar la eficiencia de la conversión alimenticia y la ganancia de peso. Su uso fue descontinuado en 1979 debido a que se relacionó al desarrollo de cáncer en humanos. EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products): La Agencia Europea de Medicamentos contribuye a la protección de la salud pública y animal asegurando que los medicamentos para uso humano y veterinario sean seguros, eficaces y de alta calidad. 16

17 FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación): Esta organización conduce las actividades internacionales encaminadas a erradicar el hambre. Al brindar sus servicios tanto a países desarrollados como a países en desarrollo, la FAO actúa como un foro neutral donde todos los países se reúnen en pie de igualdad para negociar acuerdos y debatir políticas; como también es una fuente de conocimientos y de información. La Organización ayuda a los países en desarrollo y a los países en transición a modernizar y mejorar sus actividades agrícolas, forestales y pesqueras, con el fin de asegurar una buena nutrición para todos. FDA (Food and Drug Administration): Administración de Alimentos y Medicamentos. Organismo del gobierno federal estadounidense cuya misión es proteger la salud pública y así garantizar que los alimentos, productos cosméticos y suplementos nutricionales sean inocuos para el consumo y su etiqueta refleje en forma fidedigna el contenido; también garantiza la seguridad y eficacia de los medicamentos, dispositivos y equipos médicos, y que la sangre para transfusiones y el tejido para trasplantes sean seguros. GABA (Ácido gamma-aminobutírico): Es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral. Deriva del ácido glutámico, mediante la descarboxilación realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interacción con los receptores específicos, GABA es recaptado activamente por la terminación y metabolizado I.M: vía de aplicación Intramuscular. I.V: vía de aplicación Intravenosa. IDA (Ingesta Diaria Admisible): Estimación realizada por la JECFA de la cantidad de un medicamento veterinario, expresada sobre la base del peso del cuerpo (peso humano promedio: 60 kg), que puede ser ingerida diariamente durante la vida sin presentar un riesgo apreciable para la salud. ISO (Organización Internacional de Normalización): Es un organismo no gubernamental, cuyo objetivo primordial es promover el desarrollo de la normalización y actividades relacionadas en el mundo, con la finalidad de facilitar el intercambio internacional tanto de bienes como de servicios. Además, promueve el desarrollo y la cooperación en la esfera de las actividades intelectuales, científicas y económicas, el resultado de los trabajos de la ISO se refleja finalmente en acuerdos globales, los cuáles se publican como normas internacionales. JECFA (Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios): Es un comité científico internacional de expertos administrado conjuntamente por la FAO y la OMS. Ha venido reuniéndose desde 1956, inicialmente para evaluar la inocuidad de los aditivos alimentarios. Su labor también incluye ahora la evaluación de los contaminantes, las sustancias tóxicas naturales y los residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos. 17

18 LMR (Limite Máximo de Residuos): Es la concentración máxima de residuos resultante del uso de un medicamento veterinario (expresada en mg/kg o µg/kg) que la comisión del Codex Alimentarius recomienda que se permita legalmente o se reconozca como admisible dentro de un alimento o en la superficie del mismo. MAO (Monoaminoxidasa): Enzima que interviene en el metabolismo de la serotonina y la norepinefrina. METABOLITO: Sustancia química producida en un organismo tras la absorción y procesamiento de la sustancia química original. MUTAGENICIDAD: Medida de la capacidad de una sustancia química para causar cambios en el material genético. NOEL (Nivel de Efectos No Observables): Es la concentración sin efectos observables, cuando es adicionado a la dieta el medicamento en cuestión a la especie animal mas sensible, durante al menos dos años, no se observan cambios fisiológicos, ni cambio de peso de órganos o peso total, ni cambios de velocidad de crecimiento, ni cambios en la estructura celular o en su actividad enzimática. OIE (Organización Mundial de Sanidad Animal): Es una organización intergubernamental creada por el Convenio Internacional del 25 de enero de 1924, firmado por 28 países. En mayo de, la OIE contaba con 167 Países Miembros Entre sus misiones están garantizar la transparencia de la situación zoosanitaria en el mundo, recopilar, analizar y difundir la información científica veterinaria, asesorar y estimular la solidaridad internacional para el control de las enfermedades animales, garantizar la seguridad sanitaria del comercio mundial mediante la elaboración de reglas sanitarias aplicables a los intercambios internacionales de animales y productos de origen animal. OMC (Organización Mundial del Comercio): Es la única organización internacional que se ocupa de las normas que rigen el comercio entre los países. Los pilares sobre los que descansa son los acuerdos de la OMC, que han sido negociados y firmados por la gran mayoría de los países que participan en el comercio mundial y ratificados por sus respectivos parlamentos. El objetivo es ayudar a los productores de bienes y servicios, los exportadores y los importadores a llevar adelante sus actividades. OMS o WHO (Organización Mundial de la Salud): Es el organismo de la Organización de las Naciones Unidas (ONU) especializado en gestionar políticas de prevención, promoción e intervención en salud a nivel mundial. PBP (Proteínas Fijadoras de Penicilinas): Proteínas enzimáticas que catalizan las reacciones de transpeptidación y carboxipeptidación durante la síntesis del peptidoglicano, tanto en bacterias Gram positivas como en Gram negativas. Ppb (Partes por billón): ó µg/kg 18

19 Ppm (Partes por millón): ó mg/kg, g/ton, µg/g. Es la unidad empleada usualmente para valorar la presencia de elementos en pequeñas cantidades (traza) en una mezcla. Generalmente suele referirse a porcentajes en peso en el caso de sólidos y en volumen en el caso de gases. También se puede definir como «la cantidad de materia contenida en una parte sobre un total de un millón de partes. P/P: Hace referencia al porcentaje peso/peso de una solución. Es una de las maneras más importantes de expresar la concentración de las soluciones. PRUEBAS IN VITRO: Estudios realizados con células o tejidos mantenidos en placas de petri. "In vitro" es un término latino que quiere decir "en vidrio". PRUEBAS IN VIVO: Estudios realizados en animales vivos. "In vivo" quiere decir "en vida". S.C: Abreviatura refiriéndose a vía de aplicación Subcutánea. SINERGISMO: Acción combinada de varias sustancias químicas, las cuales producen un efecto total más grande que el efecto de cada sustancia química separadamente. SNAP: Prueba para detección de residuos de antibióticos en leche bovina cruda, en niveles iguales o inferiores a los niveles de tolerancia y en menos de 10 minutos. Constituye una prueba rápida, exacta y ofrece resultados valiosos en haciendas ganaderas, tanques de almacenamiento y plantas procesadoras de productos lácteos. TERATOGENICIDAD: Capacidad de ciertas sustancias químicas de causar malformaciones en fetos animales o humanos. UE (Unión Europea): Es una organización internacional del ámbito europeo dedicada a incrementar la integración económica y política entre sus actualmente 27 estados miembros. VICH (Comité Internacional de Armonización en Veterinaria): Formada en su inicio por Japón, Unión Europea y Estados Unidos de América. Dentro de sus objetivos se plantea armonizar sobre el uso de medicamentos veterinarios orientado a proteger la salud del consumidor. Para lograr este objetivo, el VICH toma en consideración las recomendaciones dadas por el Codex Alimentarius y por el JEFCA (Comisión de la FAO/OMS) y se propuso en el año el establecer un criterio unificado a nivel mundial sobre las medidas a tomar durante la crianza y el sacrificio de animales, como también, del procesado y acondicionado de los productos alimentarios originados de éstos. 19

20 INTRODUCCION La presencia de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal se ha convertido en un tema de creciente atención en los últimos años, tanto para las autoridades y profesionales sanitarios como para los consumidores, cuya preocupación común se dirige hacia una mayor calidad y seguridad alimentaría. La problemática de la investigación de residuos en animales, canales y despojos, es uno de los temas más complejos que la administración sanitaria debe afrontar para asegurar la protección de la salud de los consumidores. En primer lugar es un problema de salud pública pero también presenta connotaciones económicas que afectan principalmente a los productores, transformadores y comerciantes de subproductos de origen animal. (Fabregas, 1995). Diversas razones comerciales apoyan el uso de sustancias no autorizadas como promotores de crecimiento en la producción animal. El problema de la existencia de residuos de medicamentos en los alimentos cobró gran importancia a raíz de las intoxicaciones que se produjeron en los años 90 por β-agonistas, y así, tanto consumidores como productores, se han concientizado seriamente sobre los temas de salubridad y seguridad de los productos alimentarios. Hay que dar al residuo de medicamentos su dimensión toxicológica puesto que se puede comportar, como cualquier producto químico, como una sustancia nociva para el organismo, causando efectos perjudiciales para la salud tales como reacciones alergicas, medicamentosas (RAM), sinergismos o inhibiciones terapéuticas, resistencia microbiana, teratogenicidad, mutagenicidad, carcinogenecidad, cambios morfo-fisiológicos por sustancias hormonales, estos son algunos de los graves trastornos que pueden sufrir consumidores, los cuales involuntariamente ingieren alimentos contaminados con residuos de medicamentos que generalmente están presentes en los productos de origen animal por un inadecuado uso de los farmacos. (Davicino, 2002). Por lo mencionado anteriormente, debemos hacer uso responsable de los medicamentos sin alterar las indicaciones en cuanto a tiempos de espera, para que los límites de residuos no sean sobrepasados y también tener previamente una información completa sobre las 20

21 características estructurales y físico-químicas de las sustancias que van ha ser utilizadas en el hato, si los residuos están presentes en animales destinados a la producción de alimentos, es obvio que las concentraciones no pueden ser muy elevadas, pues en caso contrario originarían intoxicaciones en estos animales y no conseguirían el fin inicialmente previsto de mejorar la producción, por tanto el problema en la mayoría de los casos puede surgir de la ingestión regular de pequeñas cantidades de igual sustancia, que puede acarrear a la larga, efectos acumulativos o alteraciones subclínicas que se traducen en toxicidades crónicas o subcrónicas según los casos. La IDA (Ingesta Diaria Admisible) es una estimación de la cantidad de un tipo de residuo que puede ser consumida diariamente, durante toda la vida de un hombre, sin que exista riesgo apreciable para la salud. Se expresa sobre la base del peso corporal. El cálculo de la 21

22 IDA se fundamenta en estudios toxicológicos, escogiendo siempre aquel que se refiera al parámetro o efecto más sensible en la especie animal más sensible. (Huertas, 2004). Una vez establecida la IDA para una sustancia, se da comienzo a la etapa correspondiente al estudio de residuos. En ella se procede a la fijación de un LMR (Límite Máximo de Residuos) para los diferentes tipos de alimentos en forma de residuo marcador. Esta acción se lleva a cabo basándose en varios puntos: El valor calculado para la IDA La cantidad media de alimento de origen animal que consume diariamente un individuo como dieta standard, ya que con ello valoramos la exposición del hombre a los residuos de un medicamento a través de los alimentos de origen animal. Como es difícil valorar esta exposición basándose únicamente en principios científicos, se prefiere reducir al mínimo los riesgos para el consumidor con una estimación deliberadamente sobre valorada de esa exposición. Asimismo, se exige el establecimiento de un método de análisis de rutina, que deberá ser capaz de detectar y cuantificar los residuos a concentraciones inferiores al límite máximo. Al igual que ocurre con los LMR, los procedimientos utilizados para establecer los tiempos de espera han sido armonizados mediante la creación de directrices y recomendaciones comunes para todos los países miembros de la UE (Unión Europea). (Huertas, 2004). El riesgo para la salud humana que suponen los residuos de medicamentos en leche, es un asunto muy debatido, estando el origen de un importante porcentaje las antibióticoresistencias en la población, y a su vez otros efectos adversos por el consumo de los mismos, ha esto sumado los problemas economicos, tecnologicos, analiticos y sanitarios, por esta razón hay que dar una mayor relevancia a la inocuidad de este subproducto de origen animal, ya que es de consumo diario y fundamental en la dieta humana. Es de carácter prioritario tener mas en cuenta el estudio sistemático y exhaustivo de los residuos de antibacterianos cuando hablamos de la calidad y seguridad alimentaría de la leche. (Sanchez, 2001). 22

23 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La situación actual exige tener unos niveles óptimos de seguridad en los alimentos, no sólo por el compromiso ético, sino también por la perspectiva de comercio internacional, es decir, por la necesidad de producir en forma limpia y ecológica. Aunque la leche y la carne son dos pilares básicos de la alimentación mundial, en la actualidad hay serios problemas por los residuos de medicamentos y por otros elementos que se pueden encontrar en su composición, debido al inadecuado manejo de productos como los plaguicidas, las micotoxinas y otros residuos químicos; al mal uso de recipientes; a la utilización de aguas contaminadas; y al inadecuado control de ectoparásitos. La FDA (Food and Drug Administration), estima que entre el 3 y el 14% de la población de Estados Unidos se enferma por contaminación bacteriana en la comida. (Giraldo S., ) Para llevar adecuadamente un Plan de Control de Residuos, las instituciones gubernamentales deben previamente establecer los LMR para cada medicamento registrado. Al respecto, aún cuando la OMC (Organización Mundial de Comercio) sugiere que se sigan las recomendaciones del Codex Alimentarius. Actualmente para el caso de algunos antimicrobianos y antiparasitarios existen diferencias entre los países en los valores de que se dan a este parámetro, en la especie bovina, esta situación no es diferente, así por ejemplo, los Estados Unidos de América define en músculo de bovino un LMR de 200 ug/kg para florfenicol y de 100 ug/kg para albendazol. (Prescott, 1995). Para estos mismos medicamentos, los países de la Unión Europea definen el LMR en 300 y 50 µg/kg respectivamente y en el caso de albendazole permiten su utilización en ganado lechero dándole un LMR de 100 µg/kg en leche, situación que no se da en los Estados Unidos de América.(Botsoglou,1999). La utilización de antibacterianos en animales destinados al consumo humano proporciona innegables ventajas, ya que permite una mejora en la producción al promover el crecimiento y facilitar el control de sus enfermedades. Los beneficios alcanzan al consumidor, que encuentra disponibles con mayor facilidad proteínas de origen animal. Sin embargo, existe la posibilidad de que residuos de dichos compuestos (o sus metabolitos) persistan en el animal y por tanto, pasen a la cadena de alimentación humana, comportando una serie de riesgos. (San Martín, 2001). Entre estos riesgos podemos encontrar los siguientes problemas: Problemas sanitarios El consumo de productos animales que contienen residuos de antimicrobianos puede producir los mismos efectos perjudiciales que si se administrara de forma directa una dosis equivalente. Los efectos tóxicos son, en general, poco probable, ya que los residuos estarán presentes en pequeñas cantidades, pero pueden producir reacciones alérgicas en individuos sensibles. El principal problema es, desde el punto de vista sanitario, el desarrollo de resistencias bacterianas, que se pueden extender de unos microorganismos a otros pasando de los animales al hombre, ya que sus ecosistemas bacterianos no están separados. La ruta 23

24 principal por la que pueden transmitirse las bacterias resistentes de los animales al hombre es el contacto directo con los animales que están siendo tratados o están consumiendo antimicrobianos con el alimento. (Díez y Calderón, 2002). En este caso tienen mayor riesgo las personas que están directa y continuamente relacionadas con ellos, como veterinarios, granjeros, etc. Aunque esta vía puede ser importante desde el punto de vista individual, el número de personas que tienen relación directa con los animales es muy pequeño comparado con el total de la población y por lo tanto, esta forma de transmisión tiene menos importancia desde el punto de vista de salud pública. (Calderón, 1996). Otra vía de transmisión más general sería el consumo o manipulación de productos de origen animal, como la leche, los huevos y la carne, que contengan flora resistente a antibacterianos. La leche generalmente se pasteuriza y aunque es poco probable que contenga bacterias resistentes puede tener residuos de antibacterianos por haber recibido el ganado tratamientos terapéuticos con estos compuestos. Los huevos se encuentran en la mayoría de los casos estériles si la cáscara no ha sufrido ningún daño al manipularlos. Por tanto, la carne es la que puede representar el mayor peligro debido a la contaminación por bacterias resistentes del contenido intestinal a la hora del sacrificio. (Calderón, 1996). Problemas tecnológicos Los residuos de antibacterianos dan lugar a fermentaciones anormales y fallos en los iniciadores de los productos cárnicos fermentados. La presencia de estos residuos en la leche puede inhibir el crecimiento de los microorganismos requeridos para la fabricación de queso o yogurt en donde los controles de residuos son ejecutados por las propias empresas que ven afectados sus intereses en la producción. (Carreto, 2005). Allí se verán afectados todos los subproductos lácteos, ya que su eficiencia en la elaboración no va a ser la misma. Problemas analíticos Los residuos de antibacterianos pueden inhibir el desarrollo de la flora microbiana que ha podido contaminar un alimento y de esta forma, cuando se realiza el análisis bacteriológico pasa desapercibida la presencia de patógenos. De este modo podría permitirse comercializar un alimento potencialmente peligroso o de mala calidad bacteriológica, cuyos patógenos se desarrollarán una vez que en el curso de su manipulación el efecto inhibidor de los antibióticos se haya disipado (Díez y Calderón, 2002). Esto mencionado anteriormente es de vital importancia para la salud humana, ya que finalmente los afectados por la residualidad de los medicamentos son los consumidores finales al igual que la economía de un país, ya que estos niveles de residualidad son requisitos básicos para la exportación de cualquier producto de origen animal. También es importante resaltar los problemas a nivel sanitario siendo, el principal efecto peligroso el desarrollo de resistencias bacterianas, el cual pueden extender de unos microorganismos a otros pasando de los animales al hombre, esto debido a que sus ecosistemas bacterianos no están separados. (Errecalde, 2004). 24

25 JUSTIFICACIÓN Básicamente la importancia de este trabajo radica en dar un auge de lo que puede ser un acercamiento mas firme hacia la producción de leche sin exceder el LMR (limite máximo de residuos) de medicamentos veterinarios en alimentos, por ende es importante la revisión literaria y profesional que dará a conocer, cuales son los principales medicamentos con residualidad y cuales son los valores de los limites de residuos establecidos por la legislación Internacional vigente y como también valores en cuanto al tiempo de retiro en leche y fármacos que pueden causar problemas en la salud humana. Para definir un producto libre de residuos químicos los países y organizaciones internacionales establecieron los Límites Máximos Residuos para la mayoría de los plaguicidas y medicamentos que se utilizan en animales de producción, incluyendo en estos a la especie bovina. (Botsoglou y Fletouris, 1999). El Codex Alimentarius define los LMR como: concentración máxima (expresada en miligramos por kilo o en microgramos por kilo) de residuos, resultante del uso de un medicamento veterinario y que se recomienda se permita legalmente o se reconozca como admisible dentro del alimento o en la superficie del mismo. Cuando en un alimento se detectan concentraciones residuales sobre los LMR, estos se consideran contaminados y dañinos para el consumidor. (Codex alimentarius, 1996). Con el fin de evitar que estimadores como los LMR sean un obstáculo para el comercio internacional de los productos de origen animal, el VICH (Comité Internacional de Armonización en Veterinaria) dentro de sus principales objetivos se ha planteado armonizar los criterios por los cuales se definen las concentraciones máximas señaladas como inocuas. El controlar la presencia de residuos, resultantes del uso de medicamentos y pesticidas veterinarios o de accidentes en los que estén implicados contaminantes ambientales, es actualmente uno de los aspectos importantes a considerar para asegurar la inocuidad de los alimentos como son huevos, carne, leche y sus derivados. Por otro lado, la creciente demanda de productos de origen animal por parte de la población humana, ha llevado a la intensificación de los sistemas productivos. Estando los animales cada vez más expuestos a sufrir enfermedades de diversa índole. (San Martín, 2001). Esta situación sin lugar a dudas, ha significado que dentro de las medidas para controlar las enfermedades, también ha habido un aumento en la demanda de las diferentes herramientas terapéuticas entre las que se encuentran los antimicrobianos, antiparasitarios y pesticidas, al respecto, diferentes organizaciones internacionales como son la Comisión Mixta FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación y OMS (Organización Mundial de la Salud), Codex Alimentarius, OIE (Organización Mundial de Sanidad Animal) e ISO (Organización Internacional de Normalización), con el objetivo de proteger la salud de los consumidores y asegurar la aplicación de prácticas equitativas en el comercio de alimentos de origen animal. (Knappstein, 2004). 25

26 Haciendo referencia a esto se realizaron en conjunto un programa sobre Normas Alimentarías, en el cual están incluidos los Programas de Controles de Residuos de Medicamentos Veterinarios. Abocados fundamentalmente en el concepto de armonización, en el año 1996 comenzó a funcionar un Comité Internacional de Armonización en Veterinaria (VICH), en el cual participan organizaciones internacionales, gubernamentales y cuyo objetivo principal es armonizar sobre el uso de medicamentos en animales de producción, con el fin de asegurar su eficacia en las especies de destino y la inocuidad de los alimentos provenientes de animales tratados a la población humana. Como fue presentado en el documento de Base de la Consulta de Expertos en Uso Nohumano de Antimicrobianos y Resistencia Antimicrobiana organizada en conjunto por la OMS, FAO y la Organización Mundial de la Salud Animal, hay un conjunto de factores que deben ser considerados en la diseminación exitosa de clones resistentes en humanos y animales, estos factores incluirían: Capacidad de la bacteria de sobrevivir y competir con otros clones en el mismo nicho u otros. El potencial de adaptarse a nuevos ambientes. La resistencia a las condiciones del medio, incluyendo factores físicos y químicos. La capacidad de colonizar hospedadores animales y humanos y reproducirse luego de colonizar. La habilidad para superar la respuesta inmune del hospedador. La estructura de la industria animal: Infecciones arriba en la pirámide, en animales de élite genética pueden generar diseminación hacia abajo en la descendencia. El manejo de las explotaciones, esto incluye disposición de materia fecal y movimientos de animales. La resistencia (esencial) a otros antimicrobianos usados para otros propósitos. (FAO, 2000) En Colombia existe literatura referente a esta temática realizada por Corpoica, pero al igual no hay una difusión, ni preocupación por parte de algunos productores de leche a nivel nacional, de este tema por tanto es una contribución al desarrollo agropecuario dar a conocer todas las bases para que en nuestro país se tenga en cuenta lo importante que son los LMR (limite máximo de residuos) para la salud humana y producción animal, como también que no hayan limitaciones de calidad a la hora de exportar productos de origen animal y complicaciones en cuanto a resistencias bacterianas. 26

27 OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL: Realizar una recopilación bibliografica acerca de los residuos de medicamentos en leche bovina y su incidencia en salud pública, para así conocer que impacto tienen estos residuos sobre la alimentación humana y contribuir con la producción de leche limpia sin residuos. OBJETIVOS ESPECIFICOS: Reconocer cuales son los tiempos de retiro de cada medicamento en leche para así anular problemas relacionados con la presencia de residuos de medicamentos no permitidos en leche que puedan afectar la salud humana. Deducir que grupos de medicamentos son los más probables a tener residualidad en leche y afectar al consumidor. Conocer la legislación internacional vigente referente a la residualidad de medicamentos en leche bovina y límites permitidos, para que la leche sea apta para consumo humano. 22

28 1. MARCO LEGAL DE LOS RESIDUOS DE MEDICAMENTOS VETERINARIOS, SEGÚN LA UNION EUROPEA Y LOS ESTADOS UNIDOS Una vez conocido y evaluado el riesgo, es necesario hacer una gestión del mismo, es decir establecer una serie de normas o leyes que permitan controlar el uso de dichas sustancias sin que se presente riesgo para la salud de los consumidores y por otro lado permita una producción de alimentos acorde a las necesidades higiénico-sanitarias y de bienestar animal que en estos momentos se requiere y demanda la sociedad. No obstante la legislación que regula el control de residuos tiene como objetivo fundamental la protección de la salud de los consumidores, asimismo se busca favorecer los intercambios comerciales de alimentos de manera que los sistemas de control gocen de un reconocimiento mutuo que impida el establecimiento de barreras que no sean las estrictamente sanitarias. (Martín, 1997). 1.1 EVOLUCIÓN HISTÓRICA El fraude en la utilización de sustancias prohibidas en alimentación animal es muy antiguo, si bien, el control de los mismos es relativamente reciente debido a que es necesario contar con técnicas laboratoriales que permitan la detección de dicho fraude, los principales obstáculos para su control han radicado en una infraestructura poco operativa para el muestreo y en la realización de pruebas analíticas que pudieran confirmar la utilización de estas sustancias en los animales de abasto. Desde las primeras sustancias utilizadas, bien en forma de implantes o las añadidas al pienso o agua de bebida, como el DES (Dietilestilbestrol), antimicrobianos o los tiuracilos, hasta las nuevas sustancias hormonales, los β - agonistas, corticosteroides y otros, de composición desconocida aplicadas en nuestros días, diversos productos cuestionados por su uso en animales con fin zootécnico, han sido objeto de control por los Servicios Veterinarios Oficiales en los mataderos, con una legislación técnicamente compleja en su aplicación y en sus inicios, con escasos medios de laboratorio que pudieran dar soporte a estas actuaciones en la línea del sacrificio, la investigación de residuos es hoy en día, una de las principales funciones de la Investigación Veterinaria. (Huertas, 2004). La Directiva más antigua, se refiere a los aditivos que pueden ser utilizados en la alimentación de los animales y en qué niveles pueden ser añadidos. (Davicino, 2002). Actualmente esta Directiva sigue siendo modificada y puesta al día. Durante finales de los años 70 y la década de los 80, numerosos escándalos y problemas sanitarios acaecidos como consecuencia del uso de los medicamentos veterinarios como promotores de crecimiento salen a la luz. Se detectaron implantes hormonales y antitiroideos y con las primeras referencias bibliográficas de los β agonistas como el clenbuterol y cimaterol, aparecidas a mediados de estos años, se inicia la era de los modernos promotores de crecimiento no autorizados. (Anonimo, 1970). 23

29 A consecuencia de todo ello, diversos países toman medidas para frenar este tipo de prácticas, pero las mismas no son homogéneas, por lo cual la Comisión de la antigua CEE (Comunidad Económica Europea) comienza a redactar un proyecto de Directiva, que prohíbe la administración de sustancias con efectos tireostáticos, estrógenos, andrógenos y gestágenos a animales de explotación, así como la comercialización o el sacrificio de los animales a los que se haya administrado las sustancias citadas. También se prohíbe la comercialización de estilbenos y derivados. (Anonimo, 1981). La utilización de sustancias no autorizadas en general, y β-agonistas en particular, se dio a conocer a los consumidores tras las intoxicaciones ocurridas en 1990 por consumo de hígado de ternera con altas concentraciones de clenbuterol u otros β-agonistas y también por las posteriores que se sucedieron. Estos brotes dieron un impulso importante al plan, y a partir de 1990, la infraestructura para la investigación de residuos en animales y canales se consolida definitivamente, y se aprueba la legislación que pretende solucionar estos problemas. (Huertas, 2004). Estos medicamentos veterinarios pueden ser incorporados a la alimentación del ganado, agua de bebida o administrados directamente al animal por diferentes vías (inyección intramuscular, implantes, etc.) con tres fines: de modo terapéutico, como prevención de ciertas enfermedades o como promotores de crecimiento. (FAO, 2000). Como los residuos de estas sustancias pueden ser perjudiciales para la salud de los consumidores de estos animales, su uso debe estar controlado por la ley. Las Directivas concernientes a los residuos son revisadas y revocadas cada pocos años para mantenerlas actualizadas y poder evaluar los posibles cambios que en ellas se deben establecer. (Huertas, 2004). 1.2 LEGISLACIÓN UNIÓN EUROPEA Y ESTADOS UNIDOS Desde hace tiempo los comités FAO (Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación), OMS (Organización Mundial de la Salud) y la FDA (Food and Drug Administration) de los Estados Unidos vienen estableciendo límites máximos tolerables de los residuos de medicamentos veterinarios en alimentos basados en la IDA (Ingesta Diaria Admisible). Por su parte la Comunidad Europea estableció mediante el un procedimiento comunitario de fijación de los LMR (Límites Máximos de Residuos) de medicamentos de uso veterinario en los alimentos de origen animal, el Reglamento (CEE) Nº 2377/90 del Consejo, de 26 de junio de 1990, por el que se establece un procedimiento comunitario de fijación de los límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal. (Anonimo, 1990). 24

30 TABLA 1. Clasificación de las sustancias farmacológicamente activas utilizadas en los medicamentos veterinarios en cuatro categorías según Reglamento (CEE) Nº 2377/90. CATEGORIA Anexo I Anexo II Anexo III Anexo IV CLASIFICACIÓN Sustancias para las que se establecen LMR. Sustancias que no están sujetas a un LMR Sustancias para las que se establecen LMR provisionales Sustancias para las que no puede establecerse LMR alguno (sustancias Prohibidas). El Reglamento (CEE) Nº 2377/90 fijaba que a partir del 1 de Enero de 1997 sólo se podían utilizar medicamentos veterinarios con sustancias incluidas en los Anexos I, II, III. Posteriormente, a consecuencia del gran número de solicitudes pendientes, el se determina que a partir del año 2000 no se podrán administrar medicamentos veterinarios que contengan sustancias activas no mencionadas en los Anexos I, II y III o que no hubieran depositado el expediente de solicitud de Límites Máximos de Residuos antes del 1 de Enero de TABLA 2. Clasificación de La Directiva de la Unión Europea (UE) de los residuos en dos grupos Grupo A Sustancias con efecto anabolizante y sustancias no autorizadas Estilbenos, derivados de estilbenos, sus sales y ésteres Agentes antitiroidenos Esteroides. Lactonas del ácido resorcílico (incluido el zeranol). β-agonistas (Codex Alimentarius, 1996) Grupo B Medicamentos veterinarios y contaminantes Sustancias antibacterianas, incluidas las sulfamidas y las quinolonas. Otros medicamentos veterinarios: Antihelmínticos Anticoccidiales incluidos nitroimidazoles Carbamatos y piretroides Tranquilizantes Antiinflamatorios no esteroideos Otras sustancias con acción farmacológica Otras sustancias y contaminantes ambientales: Compuestos organoclorados incluidos PCB (bifenilos policlorados) Compuestos organofosforados Elementos químicos Micotoxinas Colorantes Otros 25

31 2. ANEXO I DEL REGLAMENTO (CEE) Nº 2377/90 TABLA 3. Sustancias farmacológicas activas cuyos LMR se han fijado. Grupos subgrupos de Sustancias Ejemplos de sustancias Agentes Antiinfecciosos Quimioterapéuticos Antibióticos Sulfonamidas Penicilinas, Cefalosporinas Agentes Antiparasitarios Sustancias activas frente a endoparásitos Sustancias activas frente a ectoparásitos Sustancias activas frente a endoparásitos y ectoparásitos Sustancias activas contra protozoarios Albendazol, Ricobendazol Ethión, Coumaphos, Amitraz, Cipermetrina Ivermectina, Doramectina Imidocarb, Diaminazina Sustancias con acción sobre sistema nervioso Sobre Sistema Nervioso Central Sobre Sistema Nervioso Autónomo Azaperona, Xilazine Clenbuterol Antiinflamatorios AINES Flunixin Meglumina, Ketoprofeno, Fenilbutazona Corticoides Betametasona, Dexametasona Agentes activos a nivel de Hormonas naturales y Progesterona, Estradiol, sistema reproductivo sintéticas Cloprostenol, Buserelina 2.1 SITUACIÓN EN OTROS PAÍSES Algunos países, al contrario que la UE (Unión Europea) que prohíbe el uso de sustancias con efecto hormonal como promotores de crecimiento, permiten el uso de algunas de estas sustancias. Por ejemplo, en Estados Unidos, Australia, Canadá y Nueva Zelanda las hormonas tanto naturales (como testosterona, 17 β-estradiol, y progesterona) como semisintéticas (como trembolona, zeranol, y melengestrol), pueden ser usadas como promotores de crecimiento, en donde la prohibición del uso de estas hormonas por parte de la UE es normalmente disputa entre la UE con el resto de países que las permiten. La razón para esta disputa es que algunos países quieren exportar carne u otros alimentos de origen animal a los países de la UE procedente de animales tratados con estas sustancias hormonales. (Huertas, 2004). Por esta razón los países necesitan programas reglamentarios de control para asegurar a sus ciudadanos un suministro inocuo y sano de alimentos. Las especificaciones de un programa de control de residuos están determinadas por la importancia de los diversos riesgos para la salud que podían afectar a los consumidores de productos de origen animal. (Davicino, 2002). 26

32 3. CONCEPTUALIZACIÓN CODEX ALIMENTARIUS, LIMITE MAXIMO DE RESIDUOS Y TIEMPO DE RETIRO El Codex Alimentarius constituye el patrón de referencia que tienen los países respecto de las exigencias higiénico sanitarias, bromatológicas y de comercialización de los productos alimentarios, a nivel internacional. Actualmente el codex es el marco legal que rige el comercio internacional de acuerdo a lo resuelto por la OMC (organización Mundial de comercio) en 1994, y subsidiariamente se deberán cumplir las normas de los países importadores en particular, siempre que sus exigencias no contravengan las normas del Codex supongan simples barreras para arancelarias. Los Países Miembros de la FAO /OMS, fijan los criterios del Codex y muchas veces adoptan resoluciones en base a los estudios científicos de los países o bloques comunitarios mas desarrollados y quienes producen informes técnicos y estudios de relevancia sobre cuestiones científicas relacionadas a los residuos, no obstante cualquier país puede en general nutrir las resoluciones del Codex. En 1961 se tomaron las primeras medidas para establecer un código alimentario, la comisión del Codex Alimentarius ha conseguido que el tema de la calidad e inocuidad de los alimentos sea objeto de la atención mundial. (Davicino, 2002). 3.1 DEFINICIÓN Y OBTENCIÓN DE LOS LMR Es la máxima concentración de residuos resultante del uso de un medicamento veterinario (expresado en mg/kg o µg/kg) que la comisión del Codex recomienda que se permita legalmente o se reconozca como admisible dentro de un alimento o en la superficie del mismo, basado en el tipo y la cantidad de residuos considerados como carentes de todo riesgo toxicológico para la salud humana, tal como se expresa la IDA (Ingesta Diaria Admisible). El comité del codex estableció valores de ingesta diaria de alimentos de origen animal que deben tenerse en cuenta al calcular el LMR. (Codex Alimentarius, 1996). Ante la adversidad de hábitos y por los cambios que pueden sufrir los residuos durante el procesamiento industrial o culinario ya que por ejemplo, las tetraciclinas se degradan con el calor mientras que la estreptomicina o el florfenicol no se afectan si se les calienta hasta 100 ºC, como tampoco afecta a los clorados, mientras que la congelación degrada la penicilina. También las diferentes ingestas de acuerdo a edades, sin embargo, dado el alto grado de dificultades para atender todas las posibles situaciones, se usaron las más altas estimaciones para proteger a todos los segmentos como las siguientes: Carne: Tejido Muscular de mamíferos, aves, y pescado 300 gr Hígado: De mamíferos y aves 100 gr Riñón: mamíferos 50 gr y aves 10 gr Tejido Graso: mamíferos 50 gr y aves 30 gr Piel: Aves 60 gr Huevos: 100 gr Miel: 10 gr Leche: 1,5 Litros 27

33 3.1.1 La Ingesta Diaria Admisible Se define como la cantidad de residuos que pueden ser ingeridos diariamente, durante largo tiempo sin riesgos apreciables para la salud. Esto es derivado del NOEL (Nivel de Efecto no Observado) para los parámetros más sensibles y en la especie más sensibles y apropiadas. IDA (mg/día) = NOEL (mg/kg. de peso corporal x peso humano estándar (Kg)) Factor de Seguridad (100 ó 1000) El calculo de la IDA, se hace a partir de experimentos nutritivos en animales y se expresan en mg/kg., de peso corporal. La determinación del NOEL de un medicamento veterinario requiere pruebas toxicologicas en animales de experimentación, adicionando el medicamento en la dieta diariamente y durante toda la vida de los animales de experimentación, de la especie mas sensible para el estudio de esa sustancia en cuestión, sin que presente en ninguno de los ensayos propuestos, efectos sobre el normal funcionamiento de sus actividades biológicas. Ejemplo, en un estudio se revela que la especie mas sensible es la rata, de cepas uniformes y de un peso establecido de 200 gr, que comen 15 gr/día de alimento controlado adicionando de 100 ppm (100 mg/kg) de un medicamento, daría un consumo total de 1.5 mg de medicamento. El NOEL, cuando se extrapola al hombre se lo debe hacer empleando un factor adicional de seguridad que es 100, (100 veces mas seguro que el NOEL animal), así por ejemplo, si el medicamento estudiado tiene un NOEL de 7.5 mg al llevarlo al hombre es de mg y veces mas, si es una sustancia potencialmente cancerigena. (Davicino, 2002) Practicas realizadas por el Codex para los Residuos de Medicamentos Veterinarios Caracterización de los peligros El JECFA (Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios) evalúa desde el punto de vista toxicológico los medicamentos de uso veterinario y normalmente calcula una IDA de la misma manera que para los aditivos alimentarios. No obstante, es posible emplear la actividad antimicrobiana como variable de evaluación para establecer la IDA en los casos en que los residuos de un fármaco antimicrobiano de uso veterinario ingerido con los alimentos pueden trastornar la flora intestinal y afectar a la salud humana. (FAO/OMS, 1995) Caracterización de los riesgos El JECFA estima asimismo la ingesta potencial de residuos de medicamentos veterinarios empleando hipótesis por defecto sobre el consumo de productos animales comestibles, tales como la carne o la leche, y propone LMR coherentes con las Buenas Prácticas en el Uso de 28

34 Medicamentos Veterinarios. Estas estimaciones de las ingestas potenciales se comparan con las IDA. Los LMR propuestos por el JECFA son distribuidos a los gobiernos por el CCRVDF (Comité del Codex sobre Residuos de Medicamentos Veterinarios), cuya función principal es recomendar oficialmente LMR. Aunque no examina con detalle los aspectos científicos, el CCRVDF puede examinar las opciones de gestión de riesgos a la luz de las observaciones de los gobiernos. (FAO/OMS, 1995). Identificación de los peligros El análisis de los riesgos asociados a los residuos de medicamentos veterinarios lo inicia normalmente el CCRVDF (Comité del Codex sobre Residuos de Medicamentos Veterinarios en los Alimentos). El proceso puede ponerse también en marcha como consecuencia de las peticiones formuladas directamente a la FAO/OMS por los países miembros. (FAO/OMS, 1995). 3.2 TIEMPO DE RETIRO El tiempo de retiro es el intervalo de tiempo necesario para que el residuo potencialmente toxico, alcance una concentración inocua. También se refiere al tiempo transcurrido desde que se suspende la medicación de un animal hasta que se permite su sacrificio utilización de un subproducto. Los tiempos de retiro varían para cada preparación farmacéutica y también pueden variar en las distintas especies. Los fabricantes de medicamentos, están obligados a presentar datos sobre residuos tisulares y velocidad de eliminación tisular de todos los nuevos preparados farmacológicos para uso animal (de consumo), así como un método de detección de residuos. Estos datos no solo son necesarios para conocer las concentraciones de los medicamentos en los tejidos comestibles, si no que también son útiles para establecer cuando se reducen los residuos tisulares hasta niveles tolerables o hasta que concentración son detectables. Si las concentraciones residuales en tejidos comestibles superan las aceptadas, se aplica un periodo de suspensión. (Davicino, 2002) La evaluación de la velocidad de eliminación de un medicamento se inicia con su estudio metabólico que suelen hacerse paralelamente con los residuales. Se sigue este procedimiento ya que la técnica de detección de residuos puede exigir alguna modificación que permita poner de manifiesto los metabolitos del medicamento madre. Para identificar las rutas metabólicas y establecer la distribución tisular y la presencia de residuos en los tejidos suelen utilizarse medicamentos marcados con isótopos. La mayor parte de los estudios metabólicos tienen lugar en animales de laboratorio, el aislamiento y la identificación metabólica se realizan generalmente a partir de sus excretas, estudiándose concomitantemente la sangre y los tejidos. Se debe disponer de datos de eliminación por orina, sangre, bilis y de tejidos comestibles como hígado, riñón, músculo esquelético, corazón y tejido adiposo. (Gimeno, 1997) Estos tiempos de retiro se determinan en función del perfil cinético de la eliminación tisular de los fármacos (inalterado y/o metabolitos) en los animales. Para garantizar que la concentración residual de los antibióticos no sea superior a su correspondiente LMR, es necesario establecer este tiempo de espera. (Codex alimentarius, 1996) 29

35 3.2.1 Curva de Eliminación Las curvas de eliminación se necesitan para establecer la vida biológica media de un medicamento o metabolito y expresan el momento en que desaparece del animal la mitad de un medicamento o producto químico en unidades de tiempo (t), vease Figura 1. (Gimeno, 1997) Este conocimiento constituye la base para establecer un periodo de suspensión que permita que los residuos tisulares disminuyan hasta una concentración aceptable. En realidad la eliminación medicamentosa de los tejidos animales nunca alcanza una concentración cero, ello es considerado científicamente imposible. La eliminación de un medicamento no siempre sigue un comportamiento lineal, su unión a proteínas plasmáticas y otros componentes biológicos explica una depleción más lenta o prolongada. (Gimeno, 1997) FIGURA 1. Representación grafica de la eliminación de un farmaco (Van Dresser, 1990) Un estudio de las posibles causas de la presencia de residuos en tejidos comestibles realizado por la FDA en el año de 1973, demostró que en el 76% de los casos no se había observado el tiempo de retiro, otro 12 % se debió al error en el suministro del pienso, un 6 % ocurrió por haber almacenado pienso en recipientes que contuvieron alimento medicado y otro 6 % fue consecuencia de un empleo no autorizado del medicamento (Utilizado en una especie no indicada o administrado por una vía distinta). Los tiempos de retiro deben estar sometidos a continuas revisiones periódicas, para cada medicamento aprobado. (Van Dresser, 1990) 30

36 4. GRUPOS DE FARMACOS ANTIBACTERIANOS UTILIZADOS EN GANADERIA 4.1 GENERALIDADES Los antibacterianos son sustancias producidas por microorganismos que inhiben o destruyen a otros microorganismos cuando se encuentran en bajas concentraciones. Dado que además existen substancias sintéticas o semisintéticas que ejercen el mismo efecto pero que no son producidas por microorganismos, es también habitual utilizar el término más genérico de antimicrobianos para obviar el origen. Los antibacterianos se pueden usar para el tratamiento de infecciones cuando no poseen efecto tóxico sobre el hospedador infectado en las concentraciones que sí son tóxicas para las bacterias, diciéndose entonces que tienen efecto terapéutico. (Errecalde, 2004). En producción animal los antimicrobianos se pueden utilizar con dos finalidades distintas: finalidad terapéutica en el sentido mencionado anteriormente y como agentes promotores del crecimiento, actividad conocida desde los años cincuenta que se debe a una compleja y no totalmente descrita conjunción de hechos que tienen lugar en el intestino cuando se administran por vía oral pequeñas cantidades de antibacterianos. (Domínguez y Moreno, 2001). El uso de antibacterianos con esta segunda finalidad se basa en una serie de características perfectamente delimitadas entre las que tienen especial relevancia la ausencia de moléculas equivalente de uso en terapéutica humana (lo que garantiza que con su uso no se seleccionen mecanismos de resistencia de efectos deletéreos sobre la salud pública) y la falta de absorción intestinal (lo que limita sus efectos a dicho tracto). Además, su uso ha estado siempre regulado a través de una lista positiva en la que figuran junto al nombre del producto las especies animales de destino, cantidades máximas y mínimas admitidas y periodos de uso. Por razones fundamentalmente políticas y sociales, muy especialmente relacionadas con la incorporación a la Comunidad Europea de los países nórdicos, a partir de 1995 se empezaron a poner fuertes inconvenientes a esta forma de uso de los antibacterianos, de suerte que de dicha lista positiva se fueron eliminado primero avoparcina y ardacina (junio de 1997) y después virginiamicina, tilosina, bacitracina y espiramicina (diciembre de 1998), quedando en la actualidad una exigua relación de cuatro moléculas (avilamicina, salinomicina, flavofosfolipol y monensina) cuya muerte está anunciada para. (Domínguez y Moreno, 2001). A continuación hablaremos sobre formas farmacéuticas, farmacodinamia, farmacocinética tiempos de retiro y Limites Máximos de Residuos en leche de los grupos químicos de antibacterianos utilizados en veterinaria de relevancia en ganadería. 4.2 INHIBIDORES DE SINTESIS DE LA PARED CELULAR β-lactamicos Penicilinas de mayor uso en Ganadería Penicilinas G (sodica, potasica, procainica y benzatinica) 31

37 Amoxicilina Ampicilina Nafcilina Dicloxacilina Cloxacilina Penetamato Cefalosporinas de mayor uso en Ganadería Cefapirina Cefalexina Cefuroxima Cefalonium Ceftiofur Cefoperazona Cefquinoma Cefacetril Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Polvo, Soluciones intramamarias, suspensiones intrauterinas. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, e Intramamaria. Farmacocinética: Tras la administración intramuscular de penicilina a vacas lecheras, los mayores niveles de concentración se alcanzan rápidamente en sangre y leche (3 y 7 horas, respectivamente). El antibacteriano se hidroliza en sangre en un 90% y en leche en un 98%. En esta hidrólisis se producen dietilaminoetanol y bencilpenicilina, que es la molécula terapéuticamente activa. La distribución es rápida y completa por el organismo, con especial afinidad por los tejidos pulmonar y mamario, atraviesa la placenta y penetra lentamente en la circulación fetal desde la madre. Estudios comparativos con otras penicilinas han demostrado que el penetamato (iohidrato) presenta concentraciones en leche 4 veces superiores a los demas, tras la administración de idénticas dosis. (Boehringer Ingelheim, 2007). Los β-lactámicos se distribuyen bien por todos los tejidos, atraviesan la placenta pero no afectan al feto. Cuando existe meningitis atraviesan la BHE (Barrera Hemato Encefálica) con mayor facilidad. Se eliminan por vía urinaria sin metabolizar. La excreción renal se produce por mecanismos de filtración y secreción glomerular. Algunos β-lactámicos tienen una vida media muy corta y para alargarla se les asocia una sustancia que inhibe la secreción renal (ej. probenecid) o sales que retrasan la absorción (ej. procaina y benzatina). (Comunidades de divulgación científico técnica, 2005). Farmacodinamia: El fármaco β-lactámico actúa bloqueando la biosíntesis de la pared bacteriana. Se fija por unión covalente, tras la apertura del núcleo β-lactámico, sobre ciertas proteínas enzimáticas PBP (Proteínas Fijadoras de Penicilinas). (Madigan, 2003). 32

38 TABLA 4. Tiempos de retiro para los β-lactámicos Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Penicilinas G (Sódica, U.I/kg Procaínica y Benzatínica) Bencilpenicilina U.I/cuarto Amoxicilina trihidratada Ampicilina Sódica Referencia Bibliografíca I.M 6 días Novartis, Ficha Ganapen, 2007 Intramamaria 3 dias Intervet, Ficha 200 mg/cuarto Intramamaria 2 días y medio Nafpenzal MC, 2007 Pfizer, Ficha Clavamox L.C, mg/cuarto Intramamaria 5 días Compañía California, Ficha Calimast L, 2007 Nafcilina Sódica 100 mg/cuarto Intramamaria 3 días Intervet, Ficha Dicloxacilina Sódica Cloxacilina Sódica Penetamato yodhidrato Nafpenzal MC, mg/kg I.M 3 días Bio-zoo México, Ficha, Estrepto Bio Benzipen D ), mg/cuarto Intramamaria 5 días Compañía California, Ficha Calimast L, mg/cuarto Intramamaria 58 horas Boehringer Ingelheim, Ficha Mamysin,

39 Acido Clavulánico (como clavulanato de potasio) Ceftiofur Sódico o Clorhidrato de Ceftiofur Cefoperazona Sódica Cefalexina Monohidrato Cefquinoma sulfato Cefapirina Sódica 50 mg/cuarto Intramamaria 2 días y medio Pfizer, Ficha Clavamox L.C, ,1-2,2 mg/kg I.M Cero Pharmacia & upjohn, Ficha Excenel, mg/cuarto Intramamaria 4 días Compañía California, Ficha Lesporina L, mg/cuarto Intramamaria 3 días Virbac, Ficha I.V 3 dias Rilexine 200, mg/cuarto Intramamaria 4 días Intervet, Ficha Cobactan L.C, mg/cuarto Intramamaria 4 días Fort dodge, Ficha Cefalak, 2007 Cefalonium 250 mg/cuarto Intramamaria 4 días Schering plough Mexico, Ficha Cefacetril Sódico Cepravin, mg/cuarto Intramamaria 4 días Novartis, Ficha Vetimast, 2007 Cefuroxima 250 mg/cuarto Intramamaria 4 días Schering plough, Ficha Spectrazol, 2007 Cefazolina 300 mg/cuarto Intramamaria 3 dias Merial España, Ficha Cefovet L,

40 TABLA 5. Descripción de Residuos de β-lactámicos y Límite Máximo de Residuos Sustancia Especies ANEXO farmacológicamente Residuo marcador LMR Tejidos Último Otras Principal categoría Reglamento animales diana disposiciones terapéutica activa EMEA Todas las I Amoxicilina Amoxicilina especies 4 productoras Leche µg/kg de (508/99) ANTIINFECCIOSOS alimentos I Ampicilina Ampicilina Todas las especies 4 productoras Leche µg/kg de (508/99) ANTIINFECCIOSOS alimentos I Bencilpenicilina Bencilpenicilina Todas las especies 4 productoras Leche µg/kg de (508/99) ANTIINFECCIOSOS alimentos I Cefacetrilo Cefacetrilo Bovinos I Cefalexina Cefalexina Bovinos I Cefalonio Cefalonio Bovinos I Cefapirina Suma de cefapirina y desacetilcefapirina Bovinos I Cefazolina Cefazolina Bovinos I Cefoperazona Cefoperazona Bovinos I Cefquinoma Cefquinoma Bovinos I Ceftiofur Suma de todos los residuos que conservan la estructura betalactámica, expresada como desfuroilceftiofur Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos 125 µg/kg Leche (2162/01) 35 Exclusivamente para uso ANTIINFECCIOSOS INTRAMAMARIO 100 Leche (2728/99) µg/kg ANTIINFECCIOSOS 20 Leche (61/03) ANTIINFECCIOSOS µg/kg 60 Leche (1553/01) µg/kg ANTIINFECCIOSOS 50 Leche µg/kg (508/99) ANTIINFECCIOSOS 50 Leche µg/kg (807/01) ANTIINFECCIOSOS 20 Leche µg/kg (508/99) ANTIINFECCIOSOS 100 Leche (1231/06) µg/kg ANTIINFECCIOSOS ANTIINFECCIOSOS I Clavulánico, ácido Acido clavulánico Bovinos 200 Leche (1553/01) µg/kg Todas las I Cloxacilina Cloxacilina especies 30 productoras Leche µg/kg de (508/99) ANTIINFECCIOSOS alimentos I Dicloxacilina Dicloxacilina Todas las especies 30 productoras Leche µg/kg de (508/99) ANTIINFECCIOSOS alimentos I Nafcilina Nafcilina Exclusivamente Todos los 30 rumiantes µg/kg Leche (546/04) para uso ANTIINFECCIOSOS INTRAMAMARIO I Penetamato Bencilpenicilina Todas las especies de 4 mamíferos Leche (1148/05) µg/kg ANTIINFECCIOSOS productoras de alimentos

41 I Novobiocina Novobiocina Bovinos (EMEA, 2007) 50 Leche (2593/99) µg/kg ANTIINFECCIOSOS 4.3 INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 30 S TETRACICLINAS Oxitetraciclina (Terramicina) Doxiciclina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Óvulos Intrauterinos, Polvo, Soluciones intramamarias. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Intravenosa, Intrauterina, Intramamaria. Farmacocinética: La Absorción de la Oxitetraciclina administrada por vía parenteral es completa, al ser aplicada vía venosa produce una concentración sanguínea máxima a los minutos que luego disminuye pero se mantienen valores importantes aun después de 12 a 24 horas de una sola inyección, se une a proteínas plasmáticas en un 20%, se distribuye en todos los órganos, las mayores concentraciones se encuentran en riñón, hígado bazo y pulmón, además pasa al liquido pleural, pericardio y atraviesa la placenta, llegando a la circulación fetal y a glándula mamaria, aproximadamente el 60% se excreta en la orina en forma lenta, el 30% en las heces y un 10% en leche. (F.W, 2000). Farmacodinamia: Inhibe la síntesis de proteínas al impedir la adhesión del RNAt amino cargado a nivel de la subunidad ribosomal 30s, evitando la introducción de nuevos aminoácidos a la cadena naciente del péptido alterando su multiplicación y ejerciendo un efecto bacteriostático. (Sumano y Ocampo, 1997). TABLA 6. Tiempos de retiro para las Tetraciclinas Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Oxitetraciclina Clorhidrato 5-10mg/kg I.M 6 días Genfar, Ficha Oxitetraciclina 5%, 36

42 Tetraciclina HCl 200 mg/cuarto Doxiciclina hiclato Intramamaria 3 días Intervet México, Ficha 10 mg/kg I.M No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Mastijet fort, Calier España, Ficha Calierdoxin, TABLA 7. Descripción de Residuos de Tetraciclinas y Límite Máximo de Residuos ANEXO I I I Sustancia farmacológicamente activa Clortetraciclina Tetraciclina Oxitetraciclina (EMEA, 2007) Residuo marcador Suma de clortetraciclina y su 4-epímero Suma de tetraciclina y su 4-epímero Suma de oxitetraciclina y su 4-epímero Especies animales Todas las especies productoras de alimentos Todas las especies productoras de alimentos Todas las especies productoras de alimentos LMR Tejidos diana 100 µg/kg 100 µg/kg 100 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (508/99) ANTIINFECCIOSOS Leche (508/99) ANTIINFECCIOSOS Leche (508/99) ANTIINFECCIOSOS AMINOGLUCÓSIDOS Gentamicina Neomicina Estreptomicina Kanamicina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Polvo, Soluciones intramamarias, y cremas. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Intramamaria, Tópica. Farmacocinética: La farmacocinética de los aminoglucósidos es semejante en todos los mamíferos domésticos. Los antecedentes indican pronta y completa absorción luego de la administración intramuscular, generando concentraciones plasmáticas máximas de 20 a 25 37

43 µg/ml entre los 14 y 120 minutos después de su aplicación. En caprinos, utilizando 10 mg/kg por vía intramuscular, se obtuvo una vida media de absorción de 0.24 h, en tanto, utilizando 5 mg/kg por vía intramuscular en terneros obtienen una vida media de absorción a los 39 minutos, generando una concentración máxima de 32,3 y 19,6 mg/ml, respectivamente. La distribución de aminoglucósidos es rápida y limitada al espacio extracelular, generando concentraciones terapéuticas en pulmones, pericardio, peritoneo, fluido sinovial, especialmente en riñón y el tracto urinario, en glándula mamaria al ser el ph de la leche más ácido que el del plasma, se favorece el paso de los fármacos como la estreptomicina, gentamicina y kanamicina. En rumiantes es ampliamente absorbida cuando se administra intramuscular. Su administración cada 8 horas alcanza concentraciones válidas para muchos procesos. Penetra en líquido cefaloraquídeo, humor acuoso y vítreo. En leche es sólo terapéuticamente marginal y su eliminación es en orina, y tiene una mínima eliminación en leche. (Errecalde, 2000). Farmacodinamia: Los aminoglucósidos son fármacos bactericidas, que inhiben la síntesis proteica de la bacteria, una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30s del ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídico, como también causan lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más fármacos a la célula. (Sumano y Ocampo, 1997). TABLA 8. Tiempos de retiro para los Aminoglucósidos Antibacteriano Dosis/cuarto Vía Aplicación Gentamicina Sulfato 200 mg Intramamaria I.V I.M Tiempo de Referencia retiro leche Bibliografica 4 días Invet, Ficha Gentax 100, Neomicina Sulfato 500 mg Intramamaria 4 días Carrillo, Estreptomicina Sulfato (Dihidroestreptomicina) Kanamicina sulfato 1000 mg Intramamaria. I.M 4 días Carrillo, 40 mg Intramamaria 3 días Biogen, Ficha Nomast, 38

44 TABLA 9. Descripción de Residuos de Aminoglucósidos y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Estreptomicina Estreptomicina Bovinos I I Gentamicina Neomicina (incluyendo framicetina) Suma de gentamicina C1, gentamicina C1A, gentamicina C2 y gentamicina C2A Neomicina B I Kanamicina Kanamicina A (EMEA, 2007) Bovinos LMR Tejidos diana 39 Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica 200 Leche (1530/02) ANTIINFECCIOSOS µg/kg 100 Leche (868/02) ANTIINFECCIOSOS µg/kg Todas las especies 1500 Leche productoras µg/kg (1181/02) ANTIINFECCIOSOS de alimentos Todas las especies productoras de alimentos, excepto Peces 150 Leche (324/04) µg/kg No utilizar en animales que producen HUEVOS para consumo humano 4.4 INHIBIDORES DE SINTESIS DE PROTEINAS SUBUNIDAD 50 S MACRÓLIDOS Tilosina Eritromicina Espiramicina Tilmicosina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Polvo, Soluciones intramamarias. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Intravenosa e Intramamaria. Farmacocinética: ANTIINFECCIOSOS Al administrar una dosis Subcutánea de 2,5 mg/kg de Tilosina, se caracteriza por una absorción extensa y rápida, seguida de una distribución y eliminación lenta. La concentración máxima en plasma es de 0.5 µg/ml, esto se alcanza 30 minutos después de administrada la dosis. (Errecalde, 1996). Este grupo de antimicrobianos tienen una fuerte interacción con fagocitos (monocitos, macrófagos y neutrófilos de sangre, pulmón y glándula mamaria) y con las células epiteliales de la glándula mamaria, ya que el fármaco se concentra en grandes cantidades en las células más que en el plasma. Presenta una distribución subcelular que se manifiesta en un 70-80% a nivel lisosomal. Esta integración representa un papel fundamental en la eficacia de la misma frente a microorganismos intracelulares. Los Macrolidos se acumulan en pulmón y los procesos infecciosos e inflamatorios aumentan su penetración tisular. En bovinos, luego de la administración subcutánea, el fármaco se absorbe rápidamente y se distribuye extensamente en todos los

45 tejidos. Penetra rápidamente a leche por su afinidad a celulas epiteliales y alcanza concentraciones altas, su elevado volumen de distribución es la prueba más clara de su gran penetrabilidad tisular. (Scorneaux y Shryock, 1999). Farmacodinamia: Tradicionalmente se considera a los macrólidos como agentes bacteriostáticos, sin embargo pueden ser bactericidas en altas concentraciones, contra microorganismos susceptibles. La Eritromicina y los otros macrólidos ejercen sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s. Esta unión inhibe la translocación del aminoacil RNA de transferencia y por ende la síntesis de polipéptidos bacterianos. (Madigan, 2003) TABLA 10. Tiempos de retiro para los Macrólidos Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Tilosina mg/kg I.M 4 días Elanco, Ficha Tylan, Eritromicina estearato 600 mg/cuarto Intramamaria 3 días Giraldo S., Espiramicina 400 mg/cuarto Intramamaria 3 días Giraldo S., Tilmicosina fosfato 10 mg/kg I.M No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Elanco Argentina, Ficha Micotil 300, TABLA 11. Descripción de Residuos de Macrólidos y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador I Tilosina Tilosina A I Eritromicina Eritromicina A I Espiramicina Suma de espiramicina y neoespiramicina I Tilmicosina Tilmicosina (EMEA, 2007) Especies animales Todas las especies productoras de alimentos Todas las especies productoras de alimentos Bovinos Todas las especies productoras de alimentos, excepto Aves 40 LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica 50 Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS µg/kg 40 Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS µg/kg 200 Leche (508/99) ANTIINFECCIOSOS µg/kg 50 µg/l Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS

46 4.4.2 LINCOSAMIDAS Pirlimicina Lincomicina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Soluciones Intramamarias. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Intravenosa, Intramamaria. Farmacocinética: Después de la infusión intramamaria de 50 mg de pirlimicina, la concentración media en leche fue 10,3 µg/ml al cabo de 12 horas y 0,77 µg/ml al cabo de 24 horas, luego se alcanzaron concentraciones similares 12 y 24 horas después de una segunda infusión con un intervalo de 24 horas. De la dosis administrada, se elimina entre el 10-13% por la orina y entre el 24-30% vía heces; la cantidad restante se elimina por la leche. Las bacterias entéricas como E.coli son intrínsecamente resistentes a la pirlimicina. (EMEA, ). La pirlimicina tiene un PH básico (8,5), esto le confiere mayor actividad en medio ácido y tiende a concentrarse, en relación con el plasma, en zonas con ph inferior, tales como abscesos. Se ha demostrado la acumulación de la pirlimicina en células polimorfonucleares; sin embargo, no se ha podido demostrar la destrucción intracelular del Staphylococcus aureus. (EMEA, ). Farmacodinamia: Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, impidiendo la iniciación de la cadena peptídica. El sitio de unión en el ribosoma es el mismo que para los macrólidos y el cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos agentes son antagónicos y no deben ser usados concomitantemente. In vitro se ha demostrado que inhiben la producción de toxinas estafilocóccicas asociadas al síndrome de shock tóxico y previenen la producción de biofilms. Al alterar las moléculas de superficie, facilita la opsonización, fagocitosis y muerte intracelular de bacterias, incluso en concentraciones subinhibitorias. La consecuente alteración de la pared bacteriana disminuye la capacidad de adherencia de gérmenes como Staphylococcus aureus a las células huésped y facilita su destrucción. (EMEA, ). TABLA 12. Tiempos de retiro para las Lincosamidas Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Pirlimicina clorhidrato 50 mg/por cuarto Intramamaria 5 días NOAH Pfizer, Ficha 41 Pirsue,

47 Lincomicina clorhidrato 330 mg/por cuarto Intramamaria 3 días y medio NOAH Pfizer, Ficha Lincocin forte s, TABLA 13. Descripción de Residuos de Lincosamidas y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Pirlimicina Pirlimicina Bovinos 100 µg/kg Todas las I Lincomicina especies 150 Lincomicina productoras de µg/kg alimentos (EMEA, 2007) ANFENICOLES Florfenicol Tiamfenicol Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea. Farmacocinética: Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (2338/00) ANTIINFECCIOSOS Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS Los estudios cinéticos con dosis de 30 mg/kg administrados por vía I.V., I.M. y oral, presentan una biodisponibilidad oral del 55%, y las concentraciones sanguíneas pico por vía oral son muy similares a las obtenidas por vía I.M. (3,20 mg/ml oral) y (3,82 mg/ml I.M.). El Florfenicol se distribuye muy rápidamente y se difunde a los tejidos atravesando barrera hematohencefalica, barrera placentaria, barrera intestinal, membranas serosas, cavidades peritoneal y pleural, además se difunde en el humor vítreo y glándula mamaria, siendo excretado por la leche, pero la terapia de las mastitis es más segura con la infusión local, apoyada con la administración oral o parenteral en los casos agudos graves. (Serrano, ). La eliminación del compuesto es rápida, la vida media por I.V. es de 173 minutos y los autores informan que no se observan residuos en los tejidos y plasma después de 72 hs. La principal vía de eliminación del Florfenicol es el metabolismo hepático (90%), con la formación de glucurónido inactivo. Este metabolito, y el mismo Florfenicol, se excretan por la orina aproximadamente el 64% de la dosis administrada, también en heces y leche. (Serrano, ). 42

48 El Tiamfenicol fue estudiado después de la administración intravenosa e intramuscular a vacas en lactancia a una dosis de 25 mg/kg, el tiempo de distribución y de eliminación fueron de 6.10±1.39 minutos y de 1.60±0.30 horas, respectivamente. (Mestorino, 1993). El Tianfenicol cruza la barrera placentaria, la barrera hematoencefálica y alcanza la glándula mamaria excretándose por la leche; la concentración máxima en leche fue de ± 3.42 mg/ml, vista a las 2.5 horas después de administrado el fármaco por vía intravenosa (Mestorino, 1993). Farmacodinamia: El Florfenicol ejerce sus efectos mediante la unión irreversible a la subunidad ribosomal 50s. Esta unión impide la unión del aminoacil RNA de transferencia al receptor del ribosoma y por ende la síntesis de polipéptidos bacterianos. Este fármaco también puede inhibir la síntesis proteica de las mitocondrias en las células de mamíferos, tal vez porque los ribosomas mitocondriales se parecen a los bacterianos (ambos son 70s). (Serrano, ). TABLA 14. Tiempos de retiro para los Anfenicoles Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Florfenicol 20 mg/kg I.M 7 días No Utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Carreto, 2005 TABLA 15. Descripción de Residuos de Anfenicoles y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Tianfenicol Tianfenicol Bovinos (EMEA, 2007) LMR Tejidos diana 50 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (508/99) ANTIINFECCIOSOS 4.5 INHIBIDORES DEL METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO SULFONAMIDAS Sulfadiazina Sulfadimidina Sulfadoxina Sulfametazina Sulfametoxipiridacina Sulfa-Trimetoprim 43

49 Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Polvo, Óvulos Intrauterinos, Soluciones intramamarias y ungüentos. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Intravenosa, Intrauterina, Tópica e Intramamaria. Farmacocinética: Presentan buena absorción por vía oral (entre 70 a 100%). Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas. Se unen en diferente grado a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina. Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo. Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones del fármaco cercanas a las séricas. La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el líquido cefalorraquídeo. Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulación fetal, como también a glándula mamaria. Sufren metabolismo principalmente hepático, produciendo metabolitos no activos pero que sí poseen toxicidad. Su eliminación es principalmente por el riñón ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos. Pequeñas cantidades son eliminadas por las heces, bilis y leche, el 40 al 60% de la dosis total administrada es eliminada por la orina y aproximadamente el 0.5 a 2 % en la leche. (F.W, 2000). Farmacodinamia: Las sulfonamidas son un grupo de compuestos orgánicos sintéticos, que tienen una amplia actividad antibacteriana (amplio espectro). Su núcleo base es el ácido p-aminobencensulfónico. Tienen efecto bacteriostático porque interfieren en la asimilación del ácido p- aminobenzoico, necesario para la producción del ácido fólico por las bacterias, lo que deprime la síntesis de ADN. Cuando se usan combinadas tienen efectos sinérgicos y su combinación con trimetropim es a menudo bactericida. (Sumano y Ocampo, 1997). TABLA 16. Tiempos de retiro para las Sulfonamidas Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Sulfadiazina Sódica y trimetroprim mg/kg I.M 3 días Schering plough, Ficha Sulfadimidina Sódica mg/kg Tribrissen, I.M 4 días Life, Ficha Sulfantipestina, Sulfadoxina 15 mg/kg I.M 3 días Intervet, Ficha 44 Borgal,

50 Sulfametazina Sódica mg/kg Sulfametoxipiridacina 100 mg/por cuarto I.M 4 días Vecol, Ficha Sulfamethazina, Intramamaria 3 dias Intervet España, Ficha Mamispra Forte, TABLA 17. Descripción de Residuos de Sulfonamidas y Límite Máximo de Residuos ANEXO I Sustancia farmacológicamente activa Sulfonamidas (todas las sustancias del grupo) Residuo marcador Medicamento base I Trimetoprima Trimetoprima (EMEA, 2007) Especies animales Bovinos LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA 100 Leche (508/99) µg/kg Otras disposiciones Los residuos combinados totales de todas las sustancias del grupo de las sulfamidas no deben sobrepasar los100 µg/kg Principal categoría terapéutica ANTIINFECCIOSOS Todas las especies productoras 50 Leche de alimentos, µg/kg (1181/02) ANTIINFECCIOSOS excepto Equinos 4.6 INHIBIDORES DE LA FUNCIÓN DE ACIDOS NUCLEICOS FLUORQUINOLONAS Enrofloxacina Danofloxacina Marbofloxacina Difloxacina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Polvo. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Intravenosa. Farmacocinética: Las Fluorquinolonas alcanzan buenos niveles de concentración sérica por vía oral. Se absorbe principalmente por el intestino delgado con una tasa de aproximadamente 70%, en 1 a 2 horas después de administrarlo, tiene una biodisponibilidad aproximada del 75% con concentraciones idénticas tanto a la media hora como a las seis horas de su aplicación. 45

51 La aplicación única o repetida mantiene altos los niveles séricos y los hace estables, por consiguiente hay un equilibrio de absorción, distribución y excreción, lo que confirma que aún al utilizarse en concentraciones elevadas no hay saturación y se elimina principalmente por vía biliar y renal. (Schneider, 2004). Se elimina el 70% en heces y el 30 % por la orina y en la mayoría de casos la actividad antimicrobiana en leche es consecuencia del metabolito activo, ciprofloxacino, que se detecta hasta 120 horas después de la última administración subcutánea, el tratamiento antimicrobiano de mastitis puede ser beneficioso en el tratamiento de vacas de alta producción en lactación temprana ya que, la absorción de enrofloxacina sufre un retardo tras la administración subcutánea, con una vida media de unas 23 horas; tras la administración intravenosa, la vida media de la enrofloxacina es de sólo 1,5 horas, dando asi un buen tiempo de actividad bactericida. (Rantala M et al, 2002). Farmacodinamia: El sitio de acción de las Fluorquinolonas es en el ADN girasa o topoisomerasa II, enzima vital para la replicación del material genético bacteriano (actúa sobre los ácidos nucléicos). De manera muy simplificada se puede decir que dicho material se encuentra conglomerado y la función del ADN girasa consiste en alinearlo y girarlo en sentido contrario a la torsión normal de la doble hélice y de esta forma permitir que el material genético se replique, transcriba, repare y recombine. Así la inhibición de estos procesos generará el bloqueo de múltiples funciones celulares vitales, de ahí el carácter bactericida. (Schneider, 2004). TABLA 18. Tiempos de retiro para las Fluorquinolonas Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Enrofloxacina 2,5 mg/kg I.M 4 días Compañía California, Ficha Danofloxacina mesilato Quinocalf 5%, 6 mg/kg S.C 4 días NOAH Pfizer, Ficha Advocin 180, Marbofloxacina 2 mg/kg S.C 1 día y medio NOAH Vetoquinol, Ficha Difloxacina Clorhidrato Marbocyl 10%, 2,5 mg/kg S.C 3 días Fort Dodge Holanda, Ficha Dicural, 46

52 TABLA 19. Descripción de Residuos de Fluorquinolonas y Límite Máximo de Residuos ANEXO I Sustancia farmacológicamente activa Enrofloxacino Residuo marcador Suma de enrofloxacino y ciproflaxacino Especies animales Bovinos I Danofloxacino Danofloxacino Bovinos I Marbofloxacino Marbofloxacino Bovinos LMR Tejidos diana 100 µg/kg 30 µg/kg 75 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS Leche (2338/00) ANTIINFECCIOSOS (EMEA, 2007) 4.7 INHIBIDORES ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA POLIMIXINAS Colistina Formas Farmacéuticas: Soluciones intramamarias, soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramamaria, Intramuscular. Farmacocinética: La colistina tiene una absorción pobre vía intramamaria, al igual que el grado de distribución. Su Excreción es por orina y heces. En la aplicación Intramuscular se absorbe rápidamente desde el punto de inyección, su distribución es por todos los tejidos y líquidos orgánicos, a excepción del líquido cefaloraquideo. La administración intramamaria de polimixina puede tener alguna utilidad en masitis por coliformes en fases tempranas. (Carrillo, ). Farmacodinamia: Actúa sobre las membranas bacterianas mediante la interacción con las proteínas estructurales de la membrana celular, alterando la permeabilidad. Las bacterias coliformes que provocan mastitis, se caracterizan por producir endotoxinas, que son las responsables del cuadro clínico sistémico presente en la vaca. La colistina tiene la capacidad de interactuar con estas endotoxinas inactivándolas, además de la interacción con las proteínas estructurales de la membrana celular, lo que le da un doble efecto terapéutico, elimina a la 47

53 bacteria e inactiva sus toxinas. Su espectro es específicamente sobre Bacterias Gram Negativas teniendo gran afinidad sobre Pseudomonas. (Toral, 2007). TABLA 20. Tiempos de retiro para las Polimixinas Antibacteriano Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro en leche Referencia Bibliografica Colistina Sulfato 200mg/cuarto Intramamaria 2 días y medio Giraldo S., TABLA 21. Descripción de Residuos de Polimixinas y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador I Colistina Colistina (EMEA, 2007) Especies animales Todas las especies productoras de alimentos LMR Tejidos diana 50 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (1181/02) ANTIINFECCIOSOS 4.8 OTROS ANTIBACTERIANOS Noboviocina Bacitracina Formas Farmacéuticas: Soluciones intramamarias. Vías de Administración: Aplicación Intramamaria. Farmacocinética: Después de una inyección I.M, las concentraciones máximas del antibiótico se obtienen a la 1-2 horas con un valor de 0.2 a 2 µg/ml. La bacitracina se distribuye ampliamente después de una inyección I.M., apareciendo en la mayor parte de tejidos y fluidos, incluyendo los líquidos ascíticos y pleurales, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica a menos de que las meninges se encuentren inflamadas. La bacitracina se excreta lentamente por filtración 48

54 glomerular, aunque si se administra por vía oral, se elimina íntegramente en las heces. Entre el 10 y el 40% de la dosis I.M. se excreta en la orina después de 24 horas. Se desconoce si el resto del antibiótico es biotransformado y metabolizado. (Sumano y Ocampo, 1997). La Novobiocina se distribuye muy poco a los fluidos corporales con concentraciones en líquidos sinoviales y pleurales menores que en plasma. Solamente cantidades mínimas del fármaco cruzan la barrera hematoencefalica. Las concentraciones más altas de novobiocina se encuentran en el intestino e hígado. También se une a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 90% y presenta buena distribución en leche, su eliminación en un 80% es en bilis y heces, aproximadamente el 3% del fármaco se excreta en orina. (Thornsberry, 1997) Farmacodinamia: La novobiocina actúa a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo el superenrrollamiento, por inhibición de una topoisomerasa, la girasa de ADN, asi inhibiendo la replicación del código genético de la bacteria. Dependiendo de su concentración, la bacitracina es bacteriostática o bactericida. Actúa inhibiendo la incorporación de aminoácidos y nucleótidos en la pared celular, pero también es capaz de dañar las membranas ya formados produciendo la lisis y la muerte de la bacteria. La bacitracina es activa frente a un gran número de bacterias gram-positivas como estafilococos (incluyendo cepas resistentes a las penicilinas), Estreptococos, cocos anaerobios, Clostridium y Corynebacterium. (Madigan, 2003). TABLA 22. Tiempos de retiro para otros Antibacterianos Antibacteriano Dosis/cuarto Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Noboviocina Sódica 500 mg Intramamaria 3 días Giraldo S., Bacitracina 2000 U.I Intramamaria 3 días Intervet México, Ficha Mastijet fort, 49

55 TABLA 23. Descripción de Residuos de otros Antibacterianos y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Novobiocina Novobiocina Bovinos I Bacitracina (EMEA, 2007) SUMA DE BACITRACINE A,BACITRACINE B, BACITRACINE C. Bovinos LMR Tejidos diana 50 µg/kg 100 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (2593/99) ANTIINFECCIOSOS Leche 1478/2001 ANTIINFECCIOSOS FIGURA 2. Mecanismos de acción de los Antibacterianos (Brooks, 2002) 50

56 5. GRUPOS DE FARMACOS ANTIPARASITARIOS INTERNOS Y EXTERNOS UTILIZADOS EN GANADERIA 5.1 GENERALIDADES Los parasiticidas químicos son un recurso no renovable (Kunz y Kemp, 1994) es decir, una vez se ha desarrollado la resistencia el producto, se torna inservible y es abandonado; por lo tanto se trata de un bien que debe ser utilizado prudentemente para alcanzar el mayor beneficio. (Geary et al., 1999) La evolución de resistencia a los plaguicidas es un proceso complejo dependiente de muchos factores, que se han dividido en intrínsecos y operativos. (Riddles y Nolan, 1986). Los factores intrínsecos son aquellos relacionados directamente con el parásito y corresponden a aspectos de la genética, ecología, comportamiento y fisiología de la plaga. Aquí se incluyen aspectos como; el grado de dominancia de los heterocigotos, la velocidad de mutación a la cual se producen alelos resistentes y el potencial reproductivo de estos individuos. Estos factores están por fuera del control directo del hombre, pero es necesario estudiarlos para poder explorar los posibles impactos sobre la tasa de selección de individuos resistentes, que pudiesen tener las diferentes estrategias utilizadas para el control del parásito. (Denholm y Rowland, 1992). Los factores operativos, son aquellos que están bajo el control del hombre, éstos refieren a la elección de el o los insecticidas a utilizar, el área de cobertura, el tiempo y frecuencia de aplicación, la concentración y el método de aplicación (Denholm y Rowland, 1992). Conocidos los factores intrínsecos de cada plaga se pueden sugerir, desde el punto de vista teórico, estrategias de control que retarden el desarrollo de la resistencia. El diseño de estas estrategias requiere de un considerable esfuerzo de investigación, principalmente en el uso de modelos de simulación, pero también en la validación local de las diversas alternativas propuestas como útiles. (Smith et al., 1999), El enfoque más beneficioso del manejo de resistencia, podría ser sin duda el que apunta a evitar su emergencia, utilizando el antiparasitario como un "soporte oportuno" de un programa racional y sostenible de control; no como la herramienta exclusiva para este efecto, que es la desafortunada concepción actual de la mayoría de productores. Se requiere de un cambio de mentalidad en el manejo parasitario en las fincas, el cual debe incluir la prevención y manejo de la resistencia parasitaria; este cambio pasa necesariamente por el uso prudente e inteligente del arsenal terapéutico en el contexto de estrategias sustentables de control. Se requiere colocar un énfasis especial en aquellos grupos químicos y especies animales en donde el problema de resistencia se sospecha o es aún emergente (Benavides y Romero, 2000). Recomendaciones sobre un uso racional de insecticidas fueron dadas tan temprano como en 1890, las cuales aún hoy son totalmente válidas; (a) utilizar insecticidas únicamente cuando 51

57 realmente sean necesarios; (b) aplicar los productos a una concentración efectiva; (c) Solamente trate luego de una cuidadosa evaluación; y (d) trate de obtener una cobertura efectiva de la población objeto de ataque. Si dichas medidas se hubieran utilizado juiciosamente, probablemente no nos encontraríamos ante la problemática que hoy enfrentamos. La habilidad del pesticida para discriminar entre genotipos susceptibles y resistentes puede contrarrestarse mediante diversas estrategias que combinan la disminución general del uso del pesticida con diversas alternativas para el control, basadas en novedosas estrategias de aplicación de los productos tradicionales o en su combinación con métodos "no químicos" para el control; generalmente se ha recomendado que el control sea enfocado a partir de Programas de Manejo Integral de Plagas. (Smith et al., 1999). 5.2 ANTIPARASITARIOS INTERNOS Bencimidazoles Albendazol Fenbendazol Oxfendazol Ricobendazol (sulfoxido de albendazol) Triclabendazol Formas Farmacéuticas: Suspensiones Orales e intraruminal y Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intraruminal, Oral, Intramuscular y Subcutánea. Farmacocinética: Es metabolizado en el rumen y absorbido en gran parte, alcanzando el plasma sanguíneo para actuar en el hígado. De esta forma sigue siendo metabolizado y excretado a través de la bilis para actuar nuevamente en el tracto digestivo, ejerciendo su acción residual después de 5 7 días. (Carrillo, 2005). Las concentraciones de Sulfoxido de Albendazol (metabolito activo) en plasma y fluído abomasal siguen un patrón similar en las primeras 30 horas post-tratamiento, pero cuando el metabolito alcanza niveles no detectables en plasma, su perfil abomasal muestra una fase de eliminación lenta que permite su detección hasta las 120 h post-tratamiento. La absorción del fenbendazol es rápida y los niveles del plasma tienen lugar de 6 a 30 horas post-aplicación, se metaboliza en hígado y un 44 a 50% se excreta por heces sin modificar. (Carrillo, 2005). En general los Bencimidazoles tienen cinética de eliminación rápida, baja proporción del fármaco madre y varios metabolitos en alta proporción, residuos parcialmente extractibles y alta proporción de residuos ligados con baja disponibilidad, baja toxicidad de sus residuos, y acumulación en el hígado. (Geary et al., 1999) 52

58 Farmacodinamia: Actúa sobre los parásitos bloqueando su metabolismo generador de energía disminuyendo el transporte de glucosa, Inhibiendo la enzima fumarato reductasa interfiriendo en la producción de energía mitocondrial en forma de Adenosin Trifosfato (ATP). Tambien inhiben la polimerización de los microtubulos por unión a la tubulina β parasitaria, asi los parásitos mueren. (Carrillo, 2005). TABLA 24. Tiempos de retiro para los Bencimidazoles Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Albendazol 5-10 mg/kg Oral 3 días Compañía California, Ficha Bovex 25%, Fenbendazol 5 mg/kg Oral 0 días Compañía California, Ficha Rofen 25%, Oxfendazol 5 mg/kg Oral 3 días y medio Merial España, Ficha Ricobendazol (Sulfoxido de albendazol) 3,75 7,5 mg/kg Synanthic, S.C 3 días Bayer Andina, Ficha Triclabendazol 12 mg/kg Oral 14 días No Utilizar vacas en producción (ver pág 92) Bayverm PI, Compañía California, Ficha Fasciolax, 53

59 TABLA 25. Descripción de Residuos de Bencimidazoles y Límite Máximo de Residuos ANEXO I I I Sustancia farmacológicamente activa Albendazol Fenbendazol Oxfendazol (EMEA, 2007) Residuo marcador Especies Tejidos LMRs animales diana Suma de sulfóxido de albendazol, sulfota de albendazol y 2- aminosulfona de albendazol, expresado como albendazol. Suma de residuos extraíbles que por oxidación se convierten en sulfota de oxfendazol Suma de residuos extraíbles que por oxidación se convierten en sulfota de oxfendazol Todos los rumiantes Todos los rumiantes Todos los rumiantes 100 µg/kg 10 µg/kg 10 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (1646/04) ANTIPARASITARIOS Leche (1646/04) ANTIPARASITARIOS Leche (1646/04) ANTIPARASITARIOS Probencimidazoles Netobimina Febantel Formas Farmacéuticas: Suspensiones Orales e intraruminal. Vías de Administración: Aplicación Intraruminal, Oral. Farmacocinética: Estudios realizados en ratas mediante la dosificación de Febantel vía Intravenosa, se encontró que una vez metabolizado el fármaco alrededor del 25-30% de la dosis inicial fue eliminada en orina. Otros estudios demostraron que después de la administración del 70 % de la dosis por vía intravenosa el fármaco se excreto en gran cantidad vía biliar. Al administrar una dosis de 7 mg/kg de Febantel via Oral a ovejas se dio como resultado que alrededor del 20% del fármaco se elimino en orina después de 4 días de postadministración de la dosis. Experimentos realizados en vacas lactantes, se excretaron metabolitos de Febantel en leche después de dosificación vía oral a una dosis de 7 mg/kg via oral, el hígado y el riñón en menor grado son los tejidos blanco del metabolismo. (Geary, 1999). La metabolización de estos da origen a Bencimidazoles, su mayor efectividad es frente a las formas adultas y algunos presentan una eficacia limitada contra larvas inhibidas, sin embargo otros son buenos larvicidas y ovicidas. Algunos de ellos tienen eficacia contra 54

60 parásitos bronco pulmonares como Dicyocaulus, nematodos Strongylidae tanto adultos como inmaduros (tiofanato), contra nematodos del tubo digestivo y de las vías respiratorias e incluso contra cestodos Anoplocephalidos (febantel), contra nematodos, cestodos y trematodos. (Netobimina). (Morales, 2005). Farmacodinamia: Provoca la muerte de los parásitos por bloqueo selectivo e irreversible del metabolismo de la glucosa a través de un doble mecanismo de acción. Inhibe la formación de microtúbulos celulares, impidiendo así el intercambio de metabolitos con el medio y, a la vez, inhibe la enzima fumarato reductasa indispensable en el metabolismo energético de los parásitos. (Schering Plough, ). TABLA 26. Tiempos de retiro para los Probencimidazoles Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Netobimin 7,5 20 mg/kg Oral 36 horas Schering Plough, Ficha Hapadex 10%, Febantel 7,5 mg/kg Oral 2 días Bayer Andina, Ficha Rintal 10%, TABLA 27. Descripción de Residuos de Probenzimidazoles y Límite Máximo de Residuos ANEXO I I Sustancia farmacológicamente Residuo marcador Especies animales activa Suma de óxido de albendazol, ulfota de Netobimina albendazol y 2- aminosulfona de Bovinos albendazol, expresado como albendazol. Febantel (EMEA, 2007) Suma de residuos extraíbles que por oxidación se Todos los 10 convierten en rumiantes µg/kg ulfota de oxfendazol LMR Tejidos diana 55 Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Unicamente 100 µg/kg Leche (807/01) para uso ANTIPARASITARIOS ORAL Leche (1646/04) ANTIPARASITARIOS

61 5.2.3 Salicilanilidas Closantel Rafoxanide Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, suspensión oral. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular y oral. Farmacocinética: Se absorbe rapidamente por via oral o parenteral, alcanzandose los niveles maximos plasmaticos a las 8-24 horas en ovejas y de en vacas. Los efectos fasciolicidas de los salicilanilidas (tales como el rafoxanide) en las ovejas dependen de la persistencia de la droga en plasma, los cuales influencian su transporte a través del organismo y del índice de eliminación. El Closantel y rafoxanide, tienen períodos de eliminación largos en las ovejas (14 y 16, días, respectivamente), que se relacionan con la unión a las proteínas plasmáticas (el >99%) de estos dos farmacos. Alcanza su pico más alto en plasma en 40 horas. Su vida media es de 3 semanas, la biodisponibilidad alcanza un 50% se metaboliza menos del 2% y se elimina por heces el 80% en un promedio de 8 semanas, a esto sumada la eliminación por leche la cual es del 10% teniendo una duración de mas de 6 dias. (Merial, ). Farmacodinamia: Actúa por bloqueo de la fosforilación oxidativa. Es un compuesto hidrógeno ionóforo con capacidad de desacoplar la oxidación y la fosforilación a nivel mitocondrial. Activa la enzima ATPasa, que afecta la cadena respiratoria y produce grandes cambios en el metabolismo energético de los parásitos, causando su muerte. (Sumano y Ocampo, 1997). TABLA 28. Tiempos de retiro para los Salicilanilidas Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Closantel 2,5 5 mg/kg S.C No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Rafoxanide 7,5 mg/kg Oral No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica NOAH Janssen Animal Health, Ficha Flukiver, Aurofarma, Ficha Rafoxanide, 56

62 5.2.4 Imidazotiazoles Levamisol Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, soluciones orales. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea y oral. Farmacocinética: El levamisol se absorbe rápidamente por vía subcutánea en bovinos y alcanza sus niveles sanguíneos máximos en una hora (dos o tres horas por vía oral), disminuyendo a niveles no detectables a las seis horas postratamiento. El compuesto y sus metabolitos se depuran casi en su totalidad a las 24 horas principalmente a través de la orina, heces, leche y moco bronquial, este fármaco presenta un LMR provisional de 10 g/kg en leche. (Marquez, 2003). Farmacodinamia: El levamisol es un agonista colinergico afecta la neurotransmisión causando un efecto espastico paralizante sobre los nematodos, además en concentraciones altas en el nematodo, afecta el metabolismo energetico por inhibición de la fumarato-reductasa, igual que los benzimidazoles. (Provet, ). TABLA 29. Tiempos de retiro para los Imidazotiazoles Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Levamisol 5 mg/kg I.M Clorhidrato Oral Tiempo de Referencia retiro leche Bibliografica 1 día Genfar, Ficha Levamisol 15%, Fenoles Nitroxinil Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Subcutánea. 57

63 Farmacocinética: Su eliminación es lenta por heces, orina, y leche, esto asociado a la persistencia del farmaco en el organismo, en base a esto el problema de la utilización del Nitroxinil son los periodos de retiro muy largos (> a 6 dias en leche) afectandose la producción y calidad de leche en el hato. (Scottt, 1991). La secreción vía hepática y biliar es especialmente importante para los farmacos activos contra Fasciola spp adulta. Los residuos en hígado son detectados por semanas después de la administración, cuando la fasciola alcanza los conductos biliares, los metabolitos activos de los fasciolicidas están principalmente en los canales excretorios, lo cual expondría al parasito a las concentraciones tóxicas. Esto puede explicar porqué las fasciolas maduras son más vulnerables a la mayoría de los fasciolicidas que los no maduros. Las concentraciones más altas de metabolitos de fasciolicidas en heces que en orina sugieren que los conductos biliares sean sus caminos excretorios principales La formula farmacéutica del nitroxinil, debe ser inyectada, ya que las bacterias del rumen metabolizan y destruyen la actividad de este. (Merial, ). Farmacodinamia: El Nitroxinil actúa interfiriendo en el metabolismo energético, actuando a nivel de la fosforilación oxidativa del parasito, produciondese así su muerte. (Merial, ). TABLA 30. Tiempos de retiro para los Fenoles Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro en leche Nitroxinil mg/kg S.C No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Merial Argentina, Ficha Dovenix Supra, 5.3 ANTIPARASITARIOS EXTERNOS Organofosforados Coumaphos Triclorfon (metrifonato) Diclorvos Clorfenvinfos Ethion Diazinón Fentión 58

64 Formas Farmacéuticas: Polvo, soluciones emulsificables, soluciones tópicas (pour-on, spot-on), orejeras, ungüentos, solución aerosol. Vías de Administración: Aplicación por aspersión, inmersión y tópica. Farmacocinética: Son productos de absorción rápida; la mayoría se excretan rápidamente y la persistencia en tejidos es mínima, ya que, tras el ataque de enzimas, sufren un proceso de hidrólisis y oxidación en los tejidos del hospedador. Por vía oral actúa directamente sobre los endoparásitos en el tubo digestivo al contacto con ellos. Luego pasa rápidamente al torrente sanguíneo y actúa por vía sistémica contra las diferentes especies de parásitos localizados en otros órganos del cuerpo. Para aplicación externa elimina los ectoparásitos por acción de contacto sobre ellos. (Carrillo, 2005). Farmacodinamia: Los organofosforados actúan sobre los parásitos suprimiendo sobre los parásitos la acción de la enzima acetilcolinesterasa en forma irrreversible, la cual es la encargada de desactivar por hidrólisis al neurotransmisor acetilcolina, por esta razón se produce así en la sinapsis neuromuscular una acumulación de la acetilcolina, lo que conduce a una sobrestimulación del sistema nervioso parasimpático que lleva a la muerte de los parásitos. (Carrillo, 2005). TABLA 31. Tiempos de retiro para los Organofosforados Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Coumaphos 20 % Aspersión 0 días Bayer, Ficha Asuntol Triclorfon (metrifonato) Liquido, 97% Aspersión 20 horas Compañía California, Ficha Sanuch, Diclorvos 0,5 % Tópica 0 días Virbac, Ficha 59 Lexavet,

65 Clorfenvinfos 20% Aspersión 12 horas Fort Dodge, Ficha Supona, Ethion 83% Aspersión 1 día Coopers, Ficha Garafos, Diazinón 20% Orejera 0 días Novartis, Ficha Fentión 20% Topica (spoton) No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Spike, Bayer Andina, Ficha Tiguvon Spot-on, TABLA 32. Descripción de Residuos de Organofosforados y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Diazinón Diazinón Bovinos I Metrifonato Metrifonato Bovinos (EMEA, 2007) LMR Tejidos diana 20 µg/kg 50 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (508/99) ANTIPARASITARIOS Leche () ANTIPARASITARIOS Carbamatos Carbaril Promecarb Bendiocarb Formas Farmacéuticas: Polvo. Vías de Administración: Aplicación por aspersión, tópica. 60

66 Farmacocinética: Al igual que los organofosforados los carbamatos son productos de absorción rápida; la mayoría se excretan rápidamente y la persistencia en tejidos es mínima, ya que tras el ataque de enzimas, sufren un proceso de hidrólisis y oxidación en los tejidos del hospedador, dándose un tiempo de retiro en leche menor a un día. (Sumano y Ocampo, 1997). Farmacodinamia: Actúan de la misma manera que los organofosforados pero su acción anticolinesterasa es reversible, por lo que son menos tóxicos. El compuesto más conocido es el carbaril. El Carbaril tiene toxicidad mamífera baja, pero puede ser carcinógeno y se combina a menudo con otros ingredientes activos. (Sumano y Ocampo, 1997). TABLA 33. Tiempos de retiro para los Carbamatos Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Carbaril 81,5 % Aspersión 1 día Carrillo, Piretroides Cipermetrina Flumetrina Deltametrina Alfacipermetrina Cialotrina Ciflutrina Formas Farmacéuticas: Polvo, soluciones emulsificables, soluciones tópicas (pour-on, spot-on). Vías de Administración: Aplicación por aspersión, tópico. Farmacocinética: Se metaboliza mediante la ruptura de su enlace éster y excretada con rapidez, alcanzándose el punto de eliminación del 100%. En estudios realizados tras la aplicación de hasta 0.2 ml de principio activo a lo largo del dorso a vacas lecheras, se encontraron en leche de tres de 61

67 quince animales tratados, residuos de cipermetrina en concentraciones que oscilaban entre y mg/ml, en la grasa subcutánea se encontraron niveles bajos (hasta 0.04 mg/kg), a la vez después de tratar terneros a lo largo del dorso con 10 ml de una preparación al 1.6%, no se detectó alfa-cipermetrina en los músculos ni en el hígado. La máxima concentración en la grasa perirrenal durante un período de 14 días fue de 0.26 mg/kg. (Carrillo, 2005). Estudios en ratas han demostrado que la cipermetrina administrada por vía oral se elimina por la orina como sulfato conjugado del ácido 3-(4-hidroxifenoxi) benzoico y en parte como compuesto inalterado por las heces. De una dosis oral única alrededor del 90% se elimina del cuerpo en un período de cuatro días, y el 78% en el primer día. Los residuos en los tejidos son escasos, excepto en el adiposo. La concentración en la grasa tres días después de una dosis oral única de 2 mg/kg fue de 0.4 mg/kg. La eliminación a partir de la grasa es bifásica: en la fase inicial tiene una vida media de 2.5 días y en la segunda de 17 a 26 días. (Denholm y Rowland, 1992) Farmacodinamia: Produce la muerte de los parásitos por contacto o por ingestión. Penetra a través de los orificios de la traquea, cutícula, antenas o alas de los insectos. Causa efecto kiling sobre el parásito, manifestándose con vuelos incordinados y torpes. (Carrillo, 2005). TABLA 34. Tiempos de retiro para los Piretroides Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Cipermetrina 15% Aspersión 2 días Compañía California, Ficha Moskofin, Flumetrina 1% Tópico (Pouron) 0 días Bayer Andina, Ficha Bayticol Cutaneo, Deltametrina 2,5% Aspersión 2 días Intervet, Ficha 62 Butox,

68 Cialotrina 2% Tópico (Pouron) 0 días Coopers, Ficha Grenade Top, Ciflutrina 1% Tópico (Pouron) 0 días Bayer Andina, Ficha Bayofly pour- on Alfacipermetrina 20% Aspersión 2 días Fort dodge uruguay, Ficha Renegade 5 sc, TABLA 35. Descripción de Residuos de Piretroides y Límite Máximo de Residuos ANEXO I I Sustancia farmacológicamente activa Cipermetrina Flumetrina Residuo marcador Cipermetrina (suma de isómeros) Flumetrina (suma de isómeros trans-z) I Deltametrina Deltametrina I I Cialotrina Ciflutrina Cialotrina (suma de los isómeros) Ciflutrina (suma de los isómeros) Especies animales LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Todos los 20 Leche (1646/04) rumiantes µg/kg Bovinos Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Se observarán las disposiciones adicionales de la ANTIPARASITARIOS Dir. 98/82/CE del Consejo (DO L290 29/10/98, p. 25) 30 Leche (508/99) ANTIPARASITARIOS µg/kg Todos los 20 Leche (1646/04) ANTIPARASITARIOS rumiantes µg/kg Bovinos Bovinos 50 Leche (807/01) µg/kg 20 Leche (807/01) µg/kg Se observarán las disposiciones adicionales de la Dir. 94/29/CE del Consejo Se observarán las disposiciones adicionales de la Dir. 94/29/CE del Consejo ANTIPARASITARIOS ANTIPARASITARIOS I Alfa-cipermetrina (EMEA, 2007) Cipermetrina (suma de isómeros) Bovinos 20 Leche (2011/03) µg/kg Se observarán las disposiciones adicionales de la Dir. 98/82/CE del Consejo (DO L /10/98) ANTIPARASITARIOS 63

69 5.3.4 Formamidinas Amitraz Formas Farmacéuticas: soluciones emulsificables, soluciones tópicas (pour-on, spot-on). Vías de Administración: Aplicación por aspersión, tópico. Farmacocinética: El amitraz tiene poder residual aumentando los intervalos entre tratamientos, se ha demostrado tener un alta efectividad y una baja toxicidad para los animales aun los que estan en gestación, desde el primer día de aplicación 95 % del amitraz ejerce su acción sobre las garrapatas y para el segundo día después del baño, el 5% elimina con su residualidad las garrapatas que no estuvieron expuestas al día del baño. (Carrillo, 2005). Farmacodinamia: Las formamidinas actúan inhibiendo la acción de la monoamino oxidasa (MAO), que es una enzima que metaboliza aminas neurotransmisoras muy abundantes en el sistema nervioso de garrapatas y de otros ácaros Causa parálisis muscular de las garrapatas, producido por la disminución de la energía, por el bloqueo de los procesos de síntesis debido a una inhibición de la oxidación del NADH. (Carrillo, 2005). TABLA 36. Tiempos de retiro para las Formamidinas Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Amitraz 12,5% Aspersión 1 día Compañía California, Ficha Bañol, TABLA 37. Descripción de Residuos de Formamidinas y Límite Máximo de Residuos ANEXO I Sustancia farmacológicamente activa Amitraz (EMEA, 2007) Residuo marcador Especies Tejidos LMR animales diana Suma de amitraz y todos los metabolitos que contienen el grupo 2,4-DMA (dimetilanilina), expresados como amitraz Bovinos Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica 10 Leche (508/99) ANTIPARASITARIOS µg/kg 64

70 5.3.5 Benzoilfenilureas Fluazuron Formas Farmacéuticas: Soluciones tópicas (pour-on). Vías de Administración: Aplicación tópica. Farmacocinética: Mediante administración repetida de fluazuron pour-on en dos tiras a lo largo del dorso el nivel máximo expresado en el plasma fue alcanzado totalmente sobre las 48 horas postadministración. El período de vida en la sangre era alrededor 78 días, cuando la inyección subcutánea fue administrada a bovinos machos en dosis de 1.5 mg/kg, la eliminación del fluazuron ocurrió sin cambios vía biliar y heces (23%), mientras que los productos metabolizados fueron excretados vía orina (1%). (FAO, 1997) Farmacodinamia: Las sustancias con acción sobre estos ectoparásitos como el Fluazurón, se caracterizan por interferir principalmente en la formación de la quitina, impidiendo la formación de la cutícula del parásito, considerándose inhibidores de las mudas y del crecimiento (Ortiz y Franco, 2005). Por otro lado estas sustancias intervienen en el funcionamiento de las glándulas salivales, afectando la nutrición de los diversos estadios. Las células excretoras también se ven afectadas, ocasionando desequilibrios en la hemolinfa (Parra et al, 1999). TABLA 38. Tiempos de retiro para las Benzoilfenilureas Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Fluazuron 2,5% Tópico (Pouron) Tiempo de retiro leche No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Novartis, Ficha Acatak pouron, Fenilpirazoles Fipronil Formas Farmacéuticas: Soluciones tópicas (pour-on). Vías de Administración: Aplicación tópica. 65

71 Farmacocinética: Se distribuye perfectamente por toda la piel y el pelo de los animales por tener afinidad hacia las glándulas sebáceas y sus secreciones después de la aplicación topica de Fipronil, este se difunde en todas las estructuras ricas en lípidos de la epidermis: estrato córneo, estrato germinativo, grasa perifolicular y complejo pilosebáceo. (Merial, 2007). Farmacodinamia: El Fipronil actúa específicamente sobre el sistema nervioso de los parásitos, inhibiendo indirectamente la acción GABA (Ácido Gama-aminobutírico), uno de los neurotransmisores que regula el funcionamiento del sistema nervioso de los invertebrados. El GABA al fijarse en la superficie externa de la célula nerviosa permite la apertura del canal cloro y por lo tanto el flujo intracelular del mismo. Este flujo provoca una despolarización de la célula nerviosa, desencadenando una disminución de la actividad nerviosa al fijarse sobre su receptor situado en el interior del canal cloro; Fipronil consigue inhibir totalmente el flujo intracelular del cloro. De esta manera anula el efecto neuroregulador del GABA y provoca la muerte rápida del parásito por hiperexcitación. (Merial, ). TABLA 39. Tiempos de retiro para las Fenilpirazoles Antiparasitario Dosis (concentración) Vía Aplicación Fipronil 1% Tópico (Pouron) 5.4 ANTIPROTOZOARIOS Hemoparasiticidas Imidocarb Diaminazina Tiempo de retiro leche No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Merial, Ficha Alliance pour-on, Formas Farmacéuticas: Soluciones Inyectables, polvo. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular y Subcutánea. Farmacocinetica: Se metaboliza; persistiendo por periodos prolongados en plasma y tejidos; el imidocarb, no elimina al 100% de las Babesias, lo que permite un estado de inmunidad mucho más segura 66

72 que la esterilización total, en particular en zonas con incidencia enzootica de Babesia. Se considera que el imidocarb es menos tóxico que los otros fármacos antibabesiósicos y más efectivo. El pico máximo de concentración plasmática se alcanza 1 horas después de aplicación y más del 70% se liga a proteínas plasmáticas persistiendo alrededor de 28 días. (Schering Plough, ). Realizado un estudio en seis vacas secas y ocho en lactancia fueron administrados en una sola inyección subcutánea 3 mg/kg de dipropionato de imidocarb, en el cual 1 hora después del tratamiento se dio una concentración máxima en sangre de 1300 µg-equivalentes/kg, esta se mantuvo hasta 4 horas post -aplicación, dandose la mayor distribución en tejidos como hígado, riñón, músculo, grasa y leche en donde se elimina con lentitud después de la inyección sobre los primeros 10 días, el resto se elimina un 38% en heces y el 15% en orina. (Ferguson, 1996). Los estudios farmacocinéticos indican que la absorción del diminazena es muy rápida y los niveles sanguíneos pico se obtienen entre los 15 a 45 minutos posteriores a la administración intramuscular del producto, la vida media por esta vía se calcula en 145 horas. La excreción se hace principalmente por vía urinaria. Estudios clínicos recientes muestran que el diminazene tiene una extensa distribución y penetra en los glóbulos rojos. (Carrillo, 2005). Farmacodinamia: Interfiere con el metabolismo del ácido desoxirribonucléico del protozoario tanto a nivel del núcleo del parásito como de los quinetoplastos. Se ha demostrado que su incorporación al núcleo del parásito es muy rápida, lo paraliza a las pocas horas y le permite que sea atacado por los sistemas orgánicos de defensa. Inhibe drásticamente el metabolismo energético del parásito mediante un bloqueo de la síntesis de purina y pirimidinas produciendo una degeneración estructural del parásito intraeritrocítico. (Schering Plough, ). TABLA 40. Tiempos de retiro para los Hemoparasiticidas Antiprotozoario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Imidocarb 1,2-3 mg/kg I.M, S.C No utilizar dipropionato vacas en producción (ver pág 92) Diaminazina diaceturato Referencia Bibliografica Schering Plough México, Ficha Imizol, 3,5 mg/kg I.M, S.C 0 días Compañia California, Ficha Sagan, 67

73 TABLA 41. Descripción de Residuos de Hemoparasiticidas y Limite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Imidocarbo Imidocarbo Bovinos I Diminazene Diminazene Bovinos LMR Tejidos diana 50 µg/kg 150 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (2162/01) ANTIPARASITARIOS Leche 1997 ANTIPARASITARIOS (EMEA, 2007) Coccidiostatos Amprolio Monensina Lasalocid Salinomicina Formas Farmacéuticas: Soluciones orales, polvo. Vías de Administración: Aplicación oral. Farmacocinetica: Las altas dosificaciones prolongadas pueden causar deficiencia de tiamina en el animal y la tiamina excesiva en la dieta puede reducir o invertir la actividad anticoccidial del amprolio. (Provet, ). Los ionoforos como lo son: Monensina, Lasalocid, Salinomicina Cerca del 40 al 50% de la monensina se absorbe por vía oral y es metaboliza en el hígado por oxidasas quitan iones H al ionóforo por medio de oxígenos para formar agua, y así poder ser excretada. En los novillos se metaboliza deficientemente. (Sumano, 1997). La absorción de los ionóforos es la siguiente: El medicamento se aplica por vía oral, desde donde se absorbe de manera errática pero en buena proporción. Presenta un bajo volumen de distribución y Su biotransformación se realiza a nivel tisular y hepático. Se excreta rápidamente por heces sin cambios cuando no se absorbe y por orina. (Sumano, 1997). La monensina sódica es un miembro de una familia de compuestos conocida como antibióticos poliéteres ionóforos del ácido carboxílico de alto peso molecular y poseen fisiológicamente una habilidad única para formar complejos neutrales lipofilicos (solubles en grasa) con cationes y los transporta a través de membranas biológicas especialmente bacterianas hacia el interior de las células deteriorando los gradiantes de transmembranización de iones fisiológicamente de iones normales. (Schelling, 1984). 68

74 Farmacodinamia: El Amprolio es estructuralmente similar a la tiamina (vitamina B1) por lo que se comporta como un antagonista competitivo de la vitamina. (Provet, ). Las coccidias en etapa de división requieren altas cantidades de tiamina para replicarse, razón por la cual se emplea amprolio en el control y tratamiento de coccidiosis puesto que esta base química impide el desarrollo del ciclo del parasito. Las coccidias afecatdas por ionoforos padecen un shock osmótico con ruptura de los bordes celulares, del reticulo endoplasmático y otros organelos internos, eliminando así las fases evolutivas como los esporozoitos, merozoitos y esquizontes. (Provet, ). Algunos estudios demuestran que la monensina disminuye del 4 al 63% el número de protozoarios junto con el lasalocid, tambien inhiben selectivamente a las poblaciones de bacterias nocivas, principalmente la Gram positivas que son especies productoras de ácido láctico y mucopolisacaridos. (S. Boris y Lactobacillus sp) del rumen, incrementando la población de Gram negativas que producen propionato y succinato. (Schelling, 1984). Sus efectos bacteriostáticos están íntimamente relacionados con sus efectos sobre el transporte iónico de la membrana. La monensina causa un intercambio de K por Na e H a través de la membrana celular del Streptococcus Boris. Este cambio iónico disminuye el ph intracelular y las concentraciones de K, incrementan las concentraciones de Na intracelular. (Schelling, 1984). TABLA 42. Tiempos de retiro para los Coccidiostatos Coccidiostato Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Amprolio 10 mg/kg. Oral 0 días Provet, Ficha Monensina sódica Lasalocid sódico mg/animal. Coccigan, Oral 0 días Elanco, Ficha Rumensin, 1 mg/kg Oral 0 días Hoffman- Roche, Ficha Bovatec, Salinomicina 0.5 mg/kg Oral 0 días Biovet, Ficha Racoxi ,

75 5.5 ANTIPARASITARIOS ENDECTOCIDAS Lactona macrociclica Avermectinas Ivermectina Doramectina Eprinomectina Formas Farmacéuticas: Soluciones Inyectables, soluciones tópicas (pour-on). Vías de Administración: Aplicación Subcutánea y tópica. Farmacocinética: La Ivermectina se absorbe totalmente del sitio de aplicación subcutánea, oral o tópica y se distribuye en todo el organismo, considerandose que permanece depositada temporalmente en el tejido adiposo y el hígado, de los cuales es liberada lentamente, hecho que explica que los niveles terapéuticos se mantengan durante mínimo dos semanas y que estos sean suficientes para evitar el desarrollo de los estadios larvarios. Posee una vida media larga, sobre todo cuando la vía de administración es la subcutánea o dérmica, ya que al parecer por vía oral existe cierto metabolismo en el rúmen. Alcanza niveles elevados en los pulmones y la piel, independientemente de la vía de administración, aparentemente no sufre biotransformación considerable. (Errecalde, 1998). La excreción de la molécula sin alteración se da principalmente por las heces, menos del 2% es excretado por la orina y también hay una parte que se elimina por la leche. En el cerebro, que en los mamíferos es el sitio donde se encuentran neuronas que contienen GABA, se detectaron niveles extremadamente bajos de Ivermectina, es probable que esto explique los escasos efectos colaterales sobre el Sistema Nervioso Central y la seguridad de este fármaco.la ivermectina es excretada por las heces y se concentra en el hígado y grasa, el 2% de la dosis es excretada por vía renal y el 5% eliminada por leche. (Carrillo, 2005). Farmacodinamia: Potencializa la acción inhibidora neuronal en el cordón nervioso central de los parásitos que es mediada por el GABA. Estimula la liberación presináptica del GABA y su conexión a los receptores post-sinápticos. La activación de los receptores GABA érgicos abre el canal del Cloro que es accionada por el glutamato y que ocurre únicamente en animales invertebrados (Parásitos), hiperpolariza la neurona y por lo tanto, inhibiendo la transmisión nerviosa. Esta acción resulta en parálisis flácida y la muerte del parásito. (Carrillo, 2005) 70

76 TABLA 43. Tiempos de retiro para las Avermectinas Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Ivermectina 0,2 mg/kg S.C No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Doramectina 0,2 mg/kg S.C No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Eprinomectina Concentración 0,5 % Tópica (pouron) Referencia Bibliografica Compañia California, Ficha Ivermax, Pfizer, Ficha Dectomax, 0 dias Vicar, Ficha Primec, TABLA 44. Descripción de Residuos de Avermectinas y Límite Máximo de Residuos ANEXO I Sustancia farmacológicamente activa Eprinomectina Residuo marcador Eprinomectina B1a Especies animales Bovinos LMR Tejidos diana 20 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (1943/99) ANTIPARASITARIOS (EMEA, 2007) Milbemicinas Moxidectina Formas Farmacéuticas: Soluciones Inyectables, soluciones tópicas (pour-on). Vías de Administración: Aplicación Subcutánea y tópica. Farmacocinética: La moxidectina es más lipofílica e hidrofóbica que la ivermectina. Se absorbe por todas las vías debido a que es muy liposoluble, se distribuye ampliamente en los tejidos y se acumula sobre todo en la luz intestinal por su ciclo biliar, en grasa y en piel; lo que permite ser usada como acaricida con excelentes resultados. La vida media en bovinos es de nueve a 11 días 71

77 en promedio, con un efecto residual de tres semanas. En cabras es rápidamente absorbida y alcanza una máxima concentración en sangre a los ± 0.03 días después de la administración oral y ± 0.05 días al ser inyectada subcutáneamente. El promedio de tiempo residual de la moxidectina oral y subcutánea es de ± 0.83 y ± 1.28 días respectivamente. (Escudero, 1999). Farmacodinamia: La moxidectina abre los canales de cloruro en la conexión postsináptica, y permite el flujo de iones, produciendo un estado irreversible de descanso, parálisis y muerte del parásito. La moxidectina al igual que los fármacos del mismo grupo, es un agonista del GABA, pero aún falta mucho por aclarar debido a que este medicamento presenta efecto contra parásitos resistentes a otras ivermectinas, lo que sugiere un diferente y desconocido mecanismo de acción. Las lactonas macrocíclicas tienen dos efectos en los nemátodos gastrointestinales; el primero causa parálisis de la musculatura reduciendo con ello la motilidad, y el segundo causan parálisis de la faringe del gusano provocando un estado de inanición que declinan el almacenamiento de energía. La falta de eficacia de la moxidectina contra cestodos y tremátodos, está ligada a la ausencia de requerimientos del GABA para las funciones metabólicas. (Sumano y Ocampo 1997). TABLA 45. Tiempos de retiro para las Milbemicinas Antiparasitario Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Moxidectina 0,2 mg/kg S.C No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Fort dodge, Ficha Cydectin, TABLA 46. Descripción de Residuos de Milbemicinas y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales I Moxidectina Moxidectina Bovinos (EMEA, 2007) LMR Tejidos diana 40 µg/kg Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (1553/01) ANTIPARASITARIOS 72

78 6. GRUPOS DE FARMACOS ANTIINFLAMATORIOS, ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS UTILIZADOS EN GANADERIA 6.1 GENERALIDADES Las actuales tendencias concernientes al bienestar animal han incrementado la importancia del manejo del dolor en animales para consumo. Aun los mínimos procedimientos quirúrgicos en ganado son ahora realizados usando una combinación de anestesia regional, local o general combinada con una analgesia post quirúrgica interrumpida. Los cambios en la actitud hacia el sufrimiento animal han requerido de un entendimiento de la modulación del dolor por parte de los veterinarios de grandes animales, y del consentimiento de los propietarios para incurrir en costos extra a fin de proporcionar confort a los animales. El dolor es una percepción que consta de una nocicepción inicial seguida por una fase emocional más lenta pero integrada. La nocicepción es el reconocimiento neural de un estimulo físico o químico potencialmente dañino. La respuesta al dolor ocurre únicamente después del procesamiento a nivel central y de la inducción de un resultado emocional al estímulo nociceptivo. La corteza cerebral, el tálamo y el sistema límbico están involucrados en el procesamiento del dolor, de esa forma las conductas específicas a estímulos dolorosos dependen de la especie, raza, temperamento y condiciones de crianza y levante. (Boehringer Ingelheim, ). Los estímulos dolorosos de largo término pueden desarrollar sensibilidad en algunos animales y tolerancia en otros. El dolor agudo que es procesado a nivel central puede ser reconocido en los animales por cambios de conducta que incluyen, mirada ausente, pérdida de la movilidad, favorecimiento o inmovilidad de un miembro afectado, alteración de los patrones de rechazo, vocalización, taquipnea, actividades motoras repetidas, perdida de la socialización, intentos repetidos de acostarse en decúbito lateral, inapetencia, y reducción en las conductas de acicalamiento. La importancia relativa de esos signos en reflejar el grado de dolor que es experimentado por un animal, es desconocida. En la última década se han desarrollado y comercializado nuevos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Sus principales indicaciones son las afecciones del aparato locomotor, aunque también se emplean en enfermedades cardiovasculares y en el shock séptico. (Boehringer Ingelheim, ). 6.2 AINES (Antiinflamatorios no esteroideos) Flunixin Meglumina Dipirona Fenilbutazona Ketoprofeno Meloxicam y Piroxicam Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, pomadas. 73

79 Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Intravenosa y tópica. Farmacocinetica: Se absorben y se unen a las proteínas plasmáticas. La vida media en vacas es de 8 horas horas, la eliminación renal es del 14%. El comienzo de la acción tras la administración de flunixin meglumine es de 2 horas, siendo el efecto máximo a las 12 a 16 horas y la duración de la acción de horas. (Carrillo, 2005). En estudios realizados a un grupo de vacas en lactancia no se constataron diferencias en los parámetros farmacocinéticos del flunixin, su vida media fue de 5,7-6,2 h, el volumen de distribución 0,43-0,49 l/kg y el aclaramiento 0,13-0,14 l h/kg, y no se detectaron prácticamente restos de flunixin en la leche, únicamente una vaca presentó una concentración de 0,019 mg/l 8 horas tras la administración. (Rantala, 2002). Farmacodinamia: En general la acción de los AINES consiste en inhibir la ciclooxigenasa, enzima responsable de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas, que juegan un papel muy especial como mediadores del proceso inflamatorio así como en la disminución del dolor. Los polimorfonucleares, linfocitos, macrófagos y las células de la membrana sinovial, son las células que liberan prostaglandinas en la inflamación articular. Hay dos formas de ciclooxigenasa la COX-1 y la COX-2, siendo esta última la forma relacionada con la inflamación. Los AINES no selectivos actúan sobre ambas, al hacerlo sobre la COX- 2 disminuyen la inflamación y al reducir la COX-1, que es la forma endógena y cuya función es mantener la homeostasis, provocan toxicidad. (Boehringer Ingelheim, ). FIGURA 3. Mecanismo de acción de los AINES. (Boehringer Ingelheim, ). 74

80 TABLA 47. Tiempos de retiro para los AINES. AINES Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Flunixin Meglumina 2,2 mg/kg I.M 1 día NOAH Schering Plough, Ficha Finadyne, Dipirona 50 mg/kg I.M 2 días Intervet, Ficha Vetalgina, Fenilbutazona 4,4 4,8 mg/kg I.M 2 días Synthesis, Ficha Butazinol, Ketoprofeno 3 mg/kg I.M 0 días Merial, Ficha Anafen 10%, Meloxicam 0,5 mg/kg S.C 5 días NOAH Boehringer Ingelheim, Ficha Metacam 20 mg/ml, Piroxicam 2 mg/kg I.M 2 dias Giraldo S., TABLA 48. Descripción de Residuos de AINES y Límite Máximo de Residuos. Sustancia ANEXO farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales LMR Tejidos diana 75 Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica 40 I Flunixino 5-hidroxiflunixino Bovinos µg/kg Leche (2728/99) ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES 4- I Metamizol (dipirona) metilaminoantipirina Bovinos 50 µg/kg Leche (2011/03) ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES ANTIINFLAMATORIOS II Ketoprofeno Bovinos (508/99) NO ESTEROIDES 15 I Meloxicam Meloxicam Bovinos µg/kg Leche (2728/99) ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (EMEA, 2007)

81 6.3 CORTICOSTEROIDES TABLA 49. Clasificación de corticosteroides según su tiempo de acción. MOLECULA Corta duración en sangre CORTISOL HIDROCORTISONA SEMIVIDA PLASMATICA (Horas) SEMIVIDA BIOLOGICA (Horas) 8-12 Duración intermedia en sangre PREDNISONA PREDNISOLONA METILPREDNISOLONA TRIAMCINOLONA Larga duración en sangre DEXAMETASONA BETAMETASONA FLUMETASONA (Huertas, 2004) Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, soluciones intramamarias (asociadas con antibioticos), cremas. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Intravenosa, Intramamaria, Intrarticular, tópica. 76

82 Farmacocinética: Por vía parenteral se absorbe rápidamente y tiene amplia distribución en el organismo, con concentración máxima en pocos minutos, una vez absorbido pasa al torrente sanguíneo donde circula con proteínas plasmáticas. Esta unión es de deposito, se libera para actuar en los tejidos y luego ser metabolizado en el hígado y excretado por riñón. En los rumiantes está muy favorecida la ruta urinaria; en estudios realizados en ovino tratado con dexametasona se ha observado que la eliminación se efectúa en el % en orina y en % en las heces. La excreción en las heces comienza más tarde que la excreción en orina pero siguiendo el mismo perfil, sin embargo, en el caso de bovinos tratados con betametasona comienza en las heces al mismo tiempo que en orina siguiendo también el mismo perfil de eliminación. (Courtheyn et al., 1998). Un estudio de campo fue realizado en vacas lactantes para determinar el nivel de residuos en leche después del uso terapéutico de glucocorticoides sintéticos, se utilizo dexametasona mediante inyección intramuscular a una dosis de 60 μg/kg, posteriormente hasta 12 horas después del tratamiento se encontraron residuos del fármaco en leche de 8.4 ng/ml, estos residuos de dexametasona se redujeron a 1.0 ng/ml 3 días después del tratamiento, estos resultados indican que los residuos pueden ser toxicos en la leche durante los primeros 2-3 días después de la inyección intramuscular de glucocorticoides sintéticos. (Reding, 1997). Farmacodinamia: La reacción biológica tiene lugar a nivel celular inhibiendo la biosíntesis y la liberación de las prostaglandinas. Se produce una inhibición de la fosfolipasa A2 (mediada por una proteína llamada lipocortina) por lo que disminuye el factor liberador de plaquetas y los eicosanoides. Los corticosteroides estabilizan y mantienen la integridad de las membranas celulares, lisosómicas, y mitocondriales. (Reding, 1997). Los glucocorticoides actúan en cada una de las tres fases del proceso inflamatorio (vascular, celular y de reparación) y reducen las manifestaciones clínicas (fiebre, enrojecimiento, edema y dolor). (Courtheyn et al., 1998). Sobre la fase vascular actúan disminuyendo la vasodilatación y la permeabilidad endotelial, con una bajada de la secreción de sustancias vasoactivas tales como serotonina o histamina (produciendo una disminución de la fracción de complemento y una inhibición de la fosfolipasa A2). (Huertas, 2004). Sobre la fase celular inhibe la síntesis y liberación de los mediadores de la inflamación (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxanos). Y sobre la fase de reparación disminuye la afluencia de macrófagos y granulocitos sobre la zona inflamatoria, aunque dichos corticosteroides inhiben la formación de los fibroblastos, el tejido de granulación y el depósito de la sustancia fundamental del tejido conectivo, retardando así el proceso de cicatrización. (Huertas, 2004). 77

83 TABLA 50. Tiempos de retiro para los Corticosteroides Corticoide Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Dexametasona fosfato sódico 0,06-0,3 mg/kg I.M 2 días y medio NOAH Intervet, Ficha Betametasona Fosfato de sodio 0,01 0,05 mg/kg Flumetasona 0,003 0,013 mg/kg Acetonida de Triamcinolona Prednisolona Acetato 0,025 0,25 mg/kg 0,1 0,5 mg/kg Dexadreson, I.M 3 días Compañía California, Ficha Desinflamon, I.M 3 días Fort Dodge Mexico, Ficha Fluvet, I.M 0 días Novartis, Ficha Vetalog, I.M 1 día Servinsumos, Ficha Serviflan, TABLA 51. Descripción de Residuos de Corticosteroides y Límite Máximo de Residuos ANEXO Sustancia farmacológicame nte activa Residuo marcador Especies animales I Dexametasona Dexametasona Bovinos 0,3 µg/kg I Betametasona Betametasona Bovinos 0,3 µg/kg I Prednisolona Prednisolona Bovinos 6 µg/kg Todas las especies II Hidrocortisona productoras de alimentos I Metilprednisolona Metilprednisolona Bovinos (EMEA, 2007) 78 LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Leche (508/99) CORTICOIDES Leche (2593/99) CORTICOIDES Leche (2535/00) CORTICOIDES (508/99) 10 Músculo (77/02) µg/kg Sólo para uso TOPICO No administrar a animales que producen LECHE para consumo humano CORTICOIDES CORTICOIDES

84 7. GRUPOS DE FARMACOS DE SUSTANCIAS UTILIZADAS COMO PROMOTORES DE CRECIMIENTO Y HORMONALES DE USO EN GANADERIA 7.1 β - AGONISTAS Clenbuterol Se considera al fármaco β-agonista o clenbuterol como un potente broncodilatador, anabólico y agente lipolítico en muchas especies, así como también se le denomina agente de repartición en virtud de que fomenta la producción de proteína y reduce la de grasa. En el ámbito internacional está prohibido su uso como promotor de la producción; sin embargo, y como consecuencia que se obtienen importantes ganancias en el rendimiento en canal, se sabe de su uso clandestino en el ganado de engorda. (Sillence, 2000). El uso del clenbuterol de la manera dicha es ante todo un procedimiento ilegal y como tal reprobable y debería ser severamente castigado; alcanzando penalidades por las consecuencias para la salud pública del consumo de clenbuterol en productos de origen animal aunque son, en el mejor de los casos, inciertas y más seguramente peligrosas por su actividad cardiovascular. Por tanto, se consideró de importancia aclarar la situación real del clenbuterol y, por extensión de otros agonistas disponibles en el mercado, como el zilpaterol y la ractopamina. (Stoffel y Meyer, 1993), El uso de β - Agonistas como promotores de crecimiento actúan aumentando el contenido magro de la canal, ya que evitan que se depositen los ácidos grasos en los adipositos y disminuyen la degradación proteica al inhibir las enzimas proteolíticas. Este fármaco es activos en el hombre y por tanto si hay residuos en leche y carne originarán problemas en el consumidor, siendo las intoxicaciones producidas en el hombre por el consumo de hígado, que es el órgano donde más se acumula el farmaco. (Sillence, 2000). Varios casos de intoxicación por clenbuterol se han presentado en Nezahualcóyotl (Mexico) a raiz del consumo de higado de res contaminado, presentando los pacientes los siguientes síntomas: Metabolismo elevado. Problemas cardiovasculares. Dilatación de pupilas. Dilatación de los bronquios. Taquicardia. Cefalea. (Priego, 2007) 79

85 Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Intravenosa. Farmacocinética: En las curvas de eliminación plasmática del clenbuterol en ganado, se distinguen dos fases: Una primera con vida media de aproximadamente 10 h y una segunda de aproximadamente 120 horas, lo cual resulta en la acumulación de residuos en una amplia gama de tejidos. La vida media plasmática terminal del clenbuterol es más de h en todas las especies. (Elliot, 1995). En el ganado bovino, el clenbuterol se excreta en leche, a concentración promedio de 12.5 ng/ml (rango: 5.5 a 22.5 ng/ml). (Stoffel y Meyer, 1993), en estudios realizados en vacas lecheras se administro via intramuscular clenbuterol a una dosis de 10 g/kg, detectándose una concentración en leche a las 8 horas post-administración de 3-9 ng/ml en leche. En otros estudios en ganado bovino a los que se le administró clenbuterol por vía oral, IM e IV, se observó que la mayor parte (50%-85%) de la dosis se elimina en orina y heces y en una pequeña parte, 0.9%-3% por leche. (Gleixner, 1998). No se altera notablemente la calidad de la leche, pero tampoco es un promotor importante de su producción. (Elliot, 1995). En un estudio realizado por Sauer et al. Se administró clenbuterol vía oral a diez veces la dosis terapéutica (10 mg/kg de peso cada 12 horas durante 21 días) en becerros Holstein se determinaron las principales variables farmacocinéticas y el patrón de eliminación de los residuos en los órganos y tejidos habituales, así como en varios compartimentos del ojo y fluidos corporales; se determinaron residuos a las seis horas y a los uno, dos, cuatro, ocho y dieciséis días después de terminado el tratamiento, las concentraciones del clenbuterol, fueron más elevadas en el hígado que en el riñón, bilis y orina, a partir del día dos del retiro, sin embargo, las concentraciones en la coroides/retina fueron diez veces mayores que en el hígado en todos los tiempos después de terminado el tratamiento. Asimismo, las concentraciones de clenbuterol en los tejidos del ojo fueron en el siguiente orden, de más a menos: Coroides, retina, córnea, esclerótica, humor acuoso, humor vítreo. Dado el peso de estas estructuras, es absurdo pensar que su acumulación a este nivel puede representar un peligro real. (Sauer, 1993). Farmacodinamia: Los agonistas β-adrenérgicos son moléculas orgánicas que se unen a los receptores b- adrenérgicos, dando lugar al complejo agonista-receptor, que a su vez activa a la proteína Gs. La subunidad beta de la proteína Gs activa a la adenilato-ciclasa, enzima que produce el monofosfato de adenosina cíclico, una de las principales moléculas de señalización intracelular. Esta molécula produce sus efectos al unirse a la subunidad reguladora de la cinasa proteínica A, para liberar la subunidad catalítica que fosforila a un buen número de proteínas intracelulares. Estas proteínas tienen papeles funcionales vitales para una variada 80

86 gama de funciones que van desde permitir la entrada de Ca++ a la célula, hasta mediar la síntesis de proteínas clave para el funcionamiento celular. (Sillence, 2000). TABLA 52. Tiempos de retiro para los β-agonistas. β - Agonista Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Clenbuterol 0,8 µg/kg I.M 2 días Boehringer Ingelheim, Ficha Planipart, TABLA 53. Descripción de Residuos de β-agonistas y Limite Máximo de Residuos ANEXO I Sustancia farmacológicamente activa Clenbuterol, clorhidrato Residuo marcador Clenbuterol Especies animales Bovinos LMR Tejidos diana 0,05 µg/kg Último Reglamento EMEA Leche (2391/00) Otras disposiciones Principal categoría terapéutica AGENTES QUE ACTUAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO (central o autonomo) (EMEA, 2007) 7.2 HORMONAS PROTEICAS Oxitócicos Oxitocina Carbetocina (Sintetico) Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular y Subcutánea. Farmacocinética: La oxitocina es metabolizada por la quimotripsina en el tracto digestivo, y por lo tanto no puede ser administrada por vía oral. La respuesta a la oxitocina intravenosa es casi instantánea. Después de una administración intramuscular los efectos se observan a los 3-5 minutos. La semi-vida plasmática de la oxitocina es de 1 a 6 minutos. La respuesta uterina se mantiene durante 1 hora después de una administración intramuscular. La hormona se 81

87 distribuye por todo el fluído extracelular y sólo cantidades mínimas alcanzan al feto. La oxitocina es rápidamente eliminada del plasma por el hígado y los riñones y sólo una cantidad mínima alcanza la orina y se excreta sin alteraciones. (Carrillo, 2005). Farmacodinamia: La Carbetocina actúa sobre el músculo liso con un fuerte y continuo efecto estimulante que se traduce en contracciones muy potentes, selectivas, constantes y de larga acción que sugieren que este octapéptido a diferencia de las oxitocinas polipéptidas posee una función hormonal verdadera en el útero.en el útero las contracciones se inician por el proceso relativamente lento de fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, reacción que es catalizada por la miosincinasa de cadena ligera, una enzima que depende de calcio y calmodulina. Estas enzimas responden en forma selectiva a la Carbetocina produciendo una contracción muy potente y de largo efecto. (Esguerra, 2004). La carbetocina tiene receptores en el útero diferentes a los de la oxitocina, ejemplo son la fosfolipasa C y el 1,4,5- triifosfato de inositol. A diferencia de las oxitocinas, incrementa sustancialmente la síntesis de prostaglandinas, lo que provoca un efecto sinérgico en los procesos de contracción del útero. También se observa un marcado efecto sobre la secreción e prolactina y la contracción de las células mioepiteliales de la glándula mamaria por encima de las oxitocinas. Este efecto se obtiene al liberarse la Carbetocina de la neurofisina I en el plasma y unirse directamente a los receptores de las células mioepitelales incrementando el calcio intracelular produciendo finalmente la contracción de estas células y la expulsión de la leche. La duración promedio de una aplicación de Carbetocina en la vaca es de aproximadamente 12 horas, lo que contrasta significativamente con los 15 minutos del efecto de la oxitocina. La Carbetocina no produce cansancio del músculo liso al unirse a receptores diferentes a los de la oxitocina por lo que puede aplicarse consecutivamente en caso necesario obteniendo el mismo efecto. (Esguerra, 2004). TABLA 54. Tiempos de retiro para los Oxitócicos Hormona Dosis Total Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Oxitocina 5-20 U.I I.M 0 días NOAH Intervet, Ficha Oxytocin-s, Carbetocina 0,5 mg I.M 0 días NOAH Vetoquinol, Ficha 82 Reprocine,

88 TABLA 55. Descripción de Residuos de Oxitocicos y Límite Máximo de Residuos ANEXO II (sustancias que no estan sujetas a LMR) II (sustancias que no estan sujetas a LMR) (EMEA, 2007) Sustancia farmacológicamente activa Carbetocina Oxitocina Residuo marcador Especies animales Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA (508/99) (508/99) Otras disposiciones Principal categoría terapéutica AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR Análogos sintéticos de GnRH Buserelina Fertirelina Gonadorelina Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular. Farmacocinética: Vida media de los análogos hasta 4 horas. Eliminación por degradación en la hipófisis, Los análogos presentan mayor afinidad por los receptores y mayor resistencia a la degradación. Estudios de farmacocinética han sido realizados in vivo (ratas, conejos y vacas) e in vitro, mediante aplicaciones intravenosas de buserelina las cuales fueron eliminadas rápidamente de la circulación sanguínea con una vida media inicial de 5 minutos (ratas) ó 12 minutos (conejos). El componente se acumuló en la glándula pituitaria, hígado y riñones, donde fue enzimáticamente degradado en fragmentos peptídicos más pequeños con actividad biológica insignificante; la ruta principal de excreción es a través de la orina, en donde a las 24 horas su eliminación es completa. En leche, las concentraciones de buserelina después de una dosis intravenosa de 10 mg alcanzaron el pico máximo una hora después y fue decayendo a los niveles previos al tratamiento dentro de 10 a 24 horas después. (Intervet, ). Farmacodinamia: Promueve la liberación de hormonas folículoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Desencadena el mecanismo de respuesta en el organismo animal, dando como resultado una liberación y elevación de niveles de hormona luteinizante (L.H.) que estimula la ovulación o la luteinización de los quistes en vacas. (Intervet, ). 83

89 TABLA 56. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de GnRH Hormona Dosis Total Buserelina 0,0105 0,021 mg Fertirelina Acetato Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica I.M 0 días Intervet, Ficha Conceptal, 0,1 mg I.M 0 días Pharmacia & Upjohn, Ficha Ovalyse, Gonadorelina 0,25 0,5 mg I.M 0 días Intervet, Ficha Fertagyl, TABLA 57. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de GnRH y Limite Máximo de Residuos ANEXO II (sustancias que no estan sujetas a LMR) II (sustancias que no estan sujetas a LMR) (EMEA, 2007) Sustancia farmacológicamente activa Buserelina Residuo marcador Especies animales Todas las especies productoras de alimentos LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA (508/99) Fertirelina acetato Bovinos (508/99) Otras disposiciones Principal categoría terapéutica AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR 7.3 ANÁLOGOS SINTÉTICOS DE PGF2α Cloprostenol Luprostiol Dinoprost trometamina Tiaprost Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular. 84

90 Farmacocinética: Presenta una vida media de 2 horas, lo que unido a su alta potencia hace que la luteólisis sea total e inmediata tras su aplicación. Así los partos se dan siempre en un plazo de horas conocido y siempre el mismo tras la inoculación. (Schering plough, ). Estudios farmacocineticos demuestran que al inyectar 150 µg de cloprostenol se da una absorción rápida, alcanzandose el nivel máximo en sangre unos minutos después de la administración intramuscular, posteriormente se encontro que la concentración máxima en plasma era de 1.4 µg /l, esto se alcanzo después de aproximadamente 90 minutos post administración del farmaco así como una difusión rápida a ovarios y útero, órganos en los cuales la concentración máxima se alcanza minutos después de la administración, la eliminación en leche no es significativa, encontrandose residuos menores a µg. (Schering plough, ). Farmacodinamia: Son potentes agentes luteolíticos que provocan la regresión morfológica y funcional del cuerpo lúteo, la estimulación de la musculatura lisa uterina y un efecto relajante sobre el cérvix. Por tanto, provoca la inducción del celo en hembras con ciclo estral normal o con cuerpo lúteo persistente y en estados de gestación induce el parto o el aborto. Su efecto espasmódico sobre la musculatura lisa orgánica provoca también efectos secundarios tales como: broncoconstricción, aumento de la presión sanguínea y estimulación de la musculatura lisa intestinal y urinaria en algunas especies. (Schering plough, ). TABLA 58. Tiempos de retiro para los Análogos sintéticos de PGF2α Hormona Dosis Total Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica D - Cloprostenol 0,15 mg I.M 0 días Intervet, Ficha Preloban, Luprostiol 15 mg I.M 0 días Intervet, Ficha Prosolvin, Dinoprost trometamina 25 mg I.M 0 días Pharmacia & Upjohn, Ficha Lutalyse, Tiaprost 0,75 mg I.M 0 días Intervet, Ficha Iliren, 85

91 TABLA 59. Descripción de Residuos de Análogos sintéticos de PGF2α y Limite Máximo de Residuos ANEXO II (sustancias que no estan sujetas a LMR) II (sustancias que no estan sujetas a LMR) II (sustancias que no estan sujetas a LMR) II (sustancias que no estan sujetas a LMR) (EMEA, 2007) Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Cloprostenol Bovinos (508/99) Luprostiol Dinoprost trometamina Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos (508/99) (508/99) Tiaprost Bovinos (998/99) Otras disposiciones Principal categoría terapéutica AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR 7.4 HORMONAS ESTEROIDALES Estrógenos Benzoato de Estradiol Valerato de Estradiol Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular. Farmacocinética: El Estradiol se liga a SHGB (Hormona transportadora) y albúmina; y se metaboliza a Estrona y Estriol en el hígado, teniendo una excreción biliar con reabsorción por circulación enterohepatica de metabolitos activos (Por esta razón los compuestos sintéticos tienen una t ½ mas larga). La t ½ del estradiol es de pocos minutos mientras que, por ejemplo, la del etinilestradiol es de horas. Debido a que los estrógenos sufren metabolismo hepático al ser administrados por vía oral a altas dosis (Metabolismo presistémico) tienen muchos efectos hepáticos como la síntesis de algunas proteínas y de triglicéridos. (Finol, 1997). Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) adopto la conclusión de que no es necesario establecer una IDA y un LMR para el estradiol, ya que se 86

92 ha comprobado que los niveles de residuos en la leche y el plasma tras el tratamiento con benzoato de estradiol y valerato de estradiol están en los límites fisiológicos o dentro de ellos. Aunque es previsible que a nivel tisular las concentraciones de residuos estén también dentro de los límites fisiológicos, los resultados obtenidos para el hexahidrobenzolato de estradiol no permiten asegurarlo. No obstante, la cantidad de estradiol exógeno al que estará expuesto el ser humano a causa de la ingestión de tejidos de animales tratados es insignificante, desde el punto de vista biológico, en comparación con la tasa más baja de producción diaria de estradiol en humanos, que se da en los muchachos en el período inmediatamente anterior a la pubertad, así como con la concentración de estradiol presente en otros alimentos que forman parte de la dieta humana y, por tanto, no podrá tener ningún efecto hormonal en los seres humanos. (SICE, 2007) Farmacodinamia: Los estrógenos son hormonas sexuales encargadas de estimular y mantener el normal funcionamiento del aparato reproductor femenino. Cuando los niveles orgánicos aumentan, se produce proliferación del epitelio endometrial y vaginal provocando aumento en las secreciones de la mucosa cervical, espesamiento de la mucosa vaginal, incremento en el tono uterino y sensibilización del útero a la acción de oxitocina, hormona responsable del estímulo del ascenso de espermatozoides a lo largo del tracto reproductivo femenino así como también las contracciones al momento del parto; al aplicar pequeñas dosis de estrógenos, se produce ligero estímulo de la secreción de FSH, acompañada de desarrollo folicular. Dosis moderadas similares a los niveles alcanzados durante el estro favorecen las descargas de LH; y altas concentraciones de estrógenos en la sangre inhiben la producción de LH y FSH por depresión de la secreción hipotalámica de GnRH. Bajo la actividad de los estrógenos, el útero incrementa los mecanismos de defensa contra los microorganismos patógenos invasores. (Zoo, ). TABLA 60. Tiempos de retiro para los Estrógenos Hormona Benzoato de estradiol Dosis Total Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica 2,5-10 mg I.M 2 días Zoo, Ficha Estrozoo, TABLA 61. Descripción de Residuos de Estrogenos y Límite Máximo de Residuos ANEXO II (sustancias que no estan sujetas a LMR) (EMEA, 2007) Sustancia Residuo farmacológicamente marcador activa 17 beta estradiol Especies animales Todas las especies de mamíferos productoras de alimentos LMR Tejidos diana 87 Último Reglamento EMEA (508/99) Otras disposiciones Para las aplicaciones TERAPEUTICAS y ZOOTECNICAS solamente Principal categoría terapéutica AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR

93 7.4.2 Progestagenos Progesterona Norgestomet Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Implantes, Dispositivos intravaginales. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Implante Subcutáneo Auricular e Intravaginal. Farmacocinética: La Progesterona producida por el cuerpo lúteo, la cual, es una precursora de andrógenos y estrógenos, tiene una vida media de 5 minutos, se metaboliza en hígado y tiene excreción renal. Los sintéticos progestagenos tienen una vida media mas larga de 7-24 horas pero esta varia en cada uno de los distintos preparados. Se metabolizan en hígado por oxidación, reducción y conjugación con el ácido glucurónico y se excretan por orina fundamentalmente conjugados y una muy pequeña fracción como molécula entera. (Finol, 1997). La medición de progesterona en leche permite determinar el reinicio de la actividad ovárica posparto y evaluar sus características, lo que es importante, ya que perfiles irregulares de progesterona se asocian con bajas tasas de concepción; en los estudios de residualidad en leche, se administro via intramuscular 3 mg de norgestomet en vacas lactantes, dando como resultados 24 horas después del tratamiento, una vez analizada la leche valores menores a 1 µg /kg, lo cual es permitido segun los LMR de este fármaco. (Intervet, ). Farmacodinamia: La progesterona suprime la acción de la LH y como consecuencia, hace que el folículo dominante cese en sus funciones metabólicas y que regresione; sin embargo, cuando ocurre la regresión del cuerpo lúteo, permite un incremento de la frecuencia de pulsos de LH y unido a altas concentraciones de estradiol facilita la ovulación. La inyección del Norgestomet el cual suprime la descarga de FSH y LH en la hipófisis, asegura un efecto inhibitorio inmediato sobre la hipófisis, creando asi un cuerpo luteo artificial. (Intervet, ) 88

94 TABLA 62. Tiempos de retiro para los Progestagenos Hormona Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Referencia Bibliografica Progesterona 1 mg/kg I.M 0 días Vecol, Ficha Norgestomet 3 mg dosis total Implante S.C Auricular Gestavec 25, 0 dias Intervet, Ficha Crestar, TABLA 63. Descripción de Residuos de Progestagenos y Límite Máximo de Residuos ANEXO II (sustancias que no estan sujetas a LMR) Sustancia farmacológicamente activa Residuo marcador Especies animales LMR Tejidos diana Último Reglamento EMEA Progesterona Bovinos (1873/03) I Norgestomet Norgestomet Bovinos (EMEA, 2007) 0,15 µg/kg Leche (1299/05) Otras disposiciones Principal categoría terapéutica Sólo para uso en hembras. Sólo para uso INTRAVAGINAL TERAPÉUTICO O AGENTES ZOOTÉCNICO y ACTIVOS SOBRE conforme a lo EL APARATO dispuesto en la Dir. REPRODUCTOR 96/22/CE del Consejo (DO L /5/96) Únicamente con fines TERAPEUTICOS o ZOOTECNICOS AGENTES ACTIVOS SOBRE EL APARATO REPRODUCTOR 7.5 ANABOLICOS Prohibidos en vacas lecheras, por las siguientes razones: Ocasionan free martin. Androgenizan las vacas. Su tiempo de retiro en leche es mayor a 6 dias. Se puede presentar edemas en la vulva y ubre. Crecimiento de los pezones. Prolapso rectal o vaginal. (Giraldo, ) 89

95 7.5.1 Estilbenos Dietilestilbestrol El DES es una sustancia probadamente cancerígena, capaz de producir tumores especialmente en aquellos tejidos con respuesta estrogénica. La administración de DES a mujeres durante el embarazo se ha relacionado además con un aumento del riesgo de cáncer de endometrio y de adenocarcinoma cervical en las hijas de madres expuestas145. (CAPV, ) El control de la utilización ilegal de estilbenos en la CAPV (Comunidad Autonoma del Pais Vasco) se ha llevado a cabo entre 1990 y 1993 a través de la determinación de sus residuos en la orina de los animales, recogida en el momento del sacrificio. Inicialmente este control se estableció para ganado vacuno pero en 1991 se incluyeron también muestras de porcino. No se detectaron residuos de estilbenos en ninguna de las 548 muestras analizadas en este periodo. Estos resultados coinciden con los datos conocidos de otras Comunidades Autónomas y de otros países europeos, en los que no se han detectado residuos de estas sustancias desde En 1994 se decidió abandonar la determinación de estilbenos en animales, dando prioridad al control de otro tipo de residuos. (CAPV, ) Xenobioticos Boldenona Nandrolona Zeranol Trenbolona Formas Farmacéuticas: Soluciones inyectables, Implantes. Vías de Administración: Aplicación Intramuscular, Subcutánea, Implante Subcutáneo Auricular. Farmacocinética: Se absorbe desde el punto de aplicación, se distribuye en el organismo y se acumula en grasa y tejido muscular para ejercer su acción. Luego es metabolizado en el hígado y se excreta por orina. En rumiantes de excreta por la bilis. (Carrilo, 2005). Farmacodinamia: La boldenona es un derivado sintético de la testosterona a la cual se le han maximizado sus efectos anabolizantes y se le han minimizado sus efectos androgénicos o virilizantes. En animales tratados, no esta del todo claro la forma en que actúan los anabólicos. La boldenona tiene múltiples acciones en el organismo. (Comandina, ) 90

96 Produce en el organismo retención del nitrógeno procedente de la dieta, observándose menor pérdida del nitrógeno por heces y orina y promueven la formación de masa muscular. Este es su principal efecto zootécnico y terapéutico. Los androgénos son transportados en la sangre por una proteína del tipo de las alfa globulinas llamada globulina transportadora de esteroides. (Comandina, ). Luego de atravesar la membrana celular y el citoplasma de las células musculares, llegan al núcleo donde se unen con un receptor induciendo luego la síntesis de RNAm (ácido ribonucléico mensajero) especifico que se transporta al citoplasma, en donde dirige la síntesis de proteínas especificas. (Carrilo, 2005). - Tiene efecto eritropoyético por estimulación inespecífica de la eritropoyetina a nivel renal y por estimulo directo de la síntesis de la fracción hem de la hemoglobina y de la proliferación de los eritrocitos. - Causa retención de algunos minerales como calcio, fósforo y potasio. - Estimula el apetito. TABLA 64. Tiempos de retiro para los Xenobioticos Anabólico Dosis Vía Aplicación Tiempo de retiro leche Undecilenato de 1,1 mg/kg I.M No utilizar Boldenona vacas en producción (ver pág 92) Laurato de Nandrolona Zeranol Acetato de Trenbolona 1 mg/kg I.M No utilizar vacas en producción (ver pág 92) 36 mg dosis total 140 mg dosis total Implante S.C Auricular Implante S.C Auricular No utilizar vacas en producción (ver pág 92) No utilizar vacas en producción (ver pág 92) Referencia Bibliografica Compañía California, Ficha Mitgan 50, Intervet, Ficha Laurabolin 50, Schering Plough Mexico, Ficha Ralgro, Intervet Mexico, Ficha Implemax, 91

97 8. SUSTANCIAS QUE NO DEBEN USARSE EN VACAS EN PRODUCCIÓN DE LECHE Como tal no hay ninguna resolución o norma que prohíba el uso de medicamentos en vacas de producción de leche pero, según la directriz interna del grupo de regulación y control de medicamentos veterinarios del ICA, los cuales se basan en estudios de depleción presentados por los laboratorios sobre las nuevas sustancias, allí se conoce el tiempo de retiro del medicamento, presentándose en la etiqueta del producto la siguiente lectura; No utilizar en vacas en producción de leche, (Suarez, 2007) básicamente las razones son las siguientes: Medicamentos que excedan un tiempo de retiro en leche de más de 6 días, se considera que no debe ser utilizado en producción bovina de leche, por razones de inocuidad de la leche y rentabilidad en la producion lechera (ver TABLA 65). Algunos pueden ocasionar efectos funestos al ser suministrados a vacas lecheras, en el caso de los anabólicos (ver pág 89). TABLA 65. Sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche Antimicrobianos Antiparasitarios de uso interno Antiparasitarios de uso externo Antiparasitarios de uso externo e interno Doxiciclina Triclabendazol ** Fention ** Ivermectina Tilmicosina ** Closantel ** Fluazuron ** Doramectina * Florfenicol Rafoxanide ** Fipronil ** Moxidectina ** Nitroxinil ** Abamectina Otros: Imidocarb y Anabólicos * Aparte de tener un tiempo de retiro en leche mayor a 6 dias, reduce el peso fetal y retarda la osificación por lo tanto no se recomienda su administración en hembras gestantes. ** Farmacos que presentan efecto prolongado y residual de más de 30 días. (Suarez, 2007). 92

98 9. IMPACTO DE LOS RESIDUOS EN SALUD PÚBLICA Y FARMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS 9.1 GENERALIDADES La presencia de residuos en los alimentos por encima de límites seguros, es ciertamente un riesgo para la salud de los consumidores; numerosos estudios han demostrado que los residuos son responsables de distintas patologías algunas tan graves para provocar la muerte. Los estudios actuales demuestran que, si las aplicaciones de los diversos productos provienen de laboratorios farmacéuticos técnica y científicamente reconocidos, y los productores ganaderos y profesionales, realizan las aplicaciones de acuerdo a normas y recomendaciones, el riesgo para los consumidores es mínimo o inexistente. Sin embargo, el desconocimiento, la negligencia y hasta la fabricación delictiva, junto con las malas practicas de uso constituyen un riesgo cierto para la salud. (Davicino, 2002). Algunos de los riesgos más importantes que se señalan son, los potenciales efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos, alergia e hipersensibilidad medicamentosa y alteraciones morfo-patológicas diversas. (Davicino, 2002). 9.2 EFECTO CARCINOGÉNICO Existe una gran controversia sobre que tipo de sustancia, en que cantidad, e ingeridas durante cuanto tiempo, pueden tener actividad carcinogénica. Se especula que basta una molécula de agente carcinogénico para inducir cáncer en un organismo animal o humano. Existe la otra posición de que se requiere un gran numero de moléculas (por célula) de un agente carcinogénico para inducir su efecto. Otro interrogante ha sido por cuanto tiempo. Un agente carcinogénico puede requerir varios años para inducir cáncer; Debido a que ha sido imposible definir un nivel de tolerancia para sustancias potencialmente cancerigenas, se ha optado por prohibir cualquier nivel de adición de estas sustancias a animales de consumo. (Sanchez, 1994). 9.3 EFECTO MUTAGÉNICO Se refiere a sustancias químicas que pueden alterar los componentes genéticos de una célula u organismo, básicamente se refiere a cambios en la molécula de ADN; Este efecto es más preocupante si los cambios se producen en las células germinales (ovulo y espermatozoide) por que afectaría las generaciones futuras. Con todo ha sido muy difícil establecer pruebas de valoración para el estudio de posibles efectos mutagénicos; se refiere a sustancias químicas que pueden producir daños en el embrión o en el feto y que, posteriormente, se traducen en malformaciones congénitas. La terrible experiencia con Talidomida en Europa condujo a mayores exigencias en los estudios toxicologicos de fármacos destinados al mercado. Ahora se requiere el estudio en tres generaciones de animales de laboratorio para la detección de agentes teratogénicos. (Sanchez, 1994). 93

99 9.4 REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD La mayor preocupación de que se produzcan reacciones alérgicas con la ingestión de residuos químicos esta relacionada con la penicilina. Algunas personas pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad con la ingestión de pequeñas cantidades de penicilina. La principal fuente de residuos de penicilinas es la leche de vacas tratadas con infusiones intramamarias a base de penicilina. (Sanchez, 1994) FENÓMENOS DE RESISTENCIA BACTERIANA La aparición de informes médicos que informaron una creciente resistencia bacteriana a los tratamientos antimicrobianos en humanos, tuvieron como antecedentes la aparición en Gran Bretaña de un brote de salmonelosis en terneros, producido por el serótino 29 de S. typhimurium resistente a los antibióticos y la propagación a la población humana además, un brote de salmonelosis producida por una cepa de Salmonella tiphy resistente al cloranfenicol ocurrido en Centro América. El empleo sistemático de antimicrobianos en subdosis pueden estar relacionados con alteraciones de la flora microbiana de personas y animales, desaparición cepas sensibles y predominios de bacterias, hongos y levaduras resistentes. Además puede dar lugar a alteraciones de síntesis de vitaminas y otros nutrientes; sin embargo, es la aparición de cepas mutantes resistentes la gran preocupación. Se comprobó como cepas de E. coli, no patógenas para el hombre, tienen capacidad para mutar y adquirir resistencia a fármacos, de igual manera ocurre con bacterias del genero salmonella. (Davicino, 2002). La resistencia a fármacos de las bacterias aisladas en los animales domésticos, tiene importancia cuando se trata de restringir el empleo de antimicrobianos en humanos y animales ya que, existe la posibilidad de que las bacterias intercambien su material genético y por su corto tiempo de generación, pueden ser causa de resistencia. (Davicino, 2002). 9.6 EFECTOS SOBRE EL COMPORTAMIENTO SEXUAL En 1980 se produjo una movilización general de las organizaciones de consumidores contra el empleo de sustancias hormonales en animales destinados a la producción de carnes. Ello ante la detección de DES en alimentos infantiles en Italia y causantes de alteraciones endocrinológicas sirvió para tomar una serie de medidas en salvaguarda de los consumidores. Hoy los países de la Unión Europea prohíben las hormonas naturales y sintéticas, mientras que Estados Unidos y Canadá no sólo la utilizan, sino que han presentado un recurso frente a la OMC, para que autorice la exportación a Europa de animales tratados con hormonas naturales. (Davicino, 2002). 94

100 9.7 FÁRMACOS IMPLICADOS EN REACCIONES ADVERSAS Penicilinas La mayoría de los reportes relacionados con casos de sensibilidad se refiere a la penicilina como la sustancia causante. De igual manera la fuente de residuos de penicilina mas comprometida ha sido la leche de vacas que han recibido infusiones intramamarias. Los pacientes que han presentado reacciones alérgicas con la ingestión de leche contaminada eran positivos a las pruebas dermatológicas cuando fueron sometidos a dietas con restricción de leche, los pacientes presentaron remisión de los síntomas. (Sanchez, 1994) Cloranfenicol Los efectos tóxicos que se le atribuyen al cloranfenicol son de características fatales; por esta razón a sido prohibido su uso en animales de consumo humano. El cloranfenicol induce en personas idiosincrásicas una forma de anemia aplásica que infortunadamente puede ser provocada con cantidades muy pequeñas. (Anzola, 1994) Sulfas En Estados Unidos, la Sulfamethazina ha sido la sustancia que mayor número de violaciones de niveles permisibles en los alimentos se han registrado. La persistencia de Sulfamethazina en carne de cerdo se debe a la práctica usual de utilizarla como preventivo de infecciones y a la vez como estimulante del crecimiento, este fármaco ha sido implicado en la producción de una forma de adenocarcinoma tiroideo en ratas en estudios de toxicidad crónica. (Sanchez, 1994) Aminoglucósidos Los aminoglucósidos registran también un alto número de violaciones como residuos químicos en tejidos animales. Esto se debe a que estos fármacos tienen una gran afinidad por el riñón en donde se pueden detectar hasta 60 días después de haber sido suministrados. La inyección intramuscular es otra causa de persistencia de residuos en el sitio de administración; Los posibles efectos adversos por residuos se limitan a la flora gastrointestinal (resistencia bacteriana) ya que tienen pobre absorción. (Anzola, 1994) Tetraciclinas Los efectos adversos de las Tetraciclinas tienen que ver con la gran afinidad que poseen por el tejido óseo; Los huesos de animales tratados con Tetraciclinas exhiben la mayor cantidad de residuos. Por esta misma afinidad, estos han sido involucrados en problemas de osificación y dentición, de enorme significado para niños en crecimiento, ya que Las Tetraciclinas impiden la apropiada deposición de calcio en los huesos y en los dientes, entre el Cuarto mes de preñez y el octavo año de vida; La posibilidad de que estos residuos en los alimentos provoquen resistencia bacteriana es un efecto a considerar. (Sanchez, 1994). 95

101 10. TIEMPOS DE RETIRO Y LMR EN LECHE DE ALGUNAS SUSTANCIAS FARMACOLOGICAS SEGÚN LA FDA TABLA 66. Tiempos de retiro de algunas sustancias según la FDA SUSTANCIA FARMACOLOGICA DOSIS VIA DE ADMINISTRACIÓN TIEMPO DE RETIRO LECHE Clorhidrato 50 mg/cuarto Intramamamaria 36 horas Pirlimicina Penicillina G U.I/cuarto Intramamamaria 72 horas procainica Novobiocina Sodica 150 mg/cuarto Intramamamaria 72 horas Dihidroestreptomocina 1000 mg/cuarto Intramamamaria 96 horas Sulfato Ampicilina 62.5 mg/cuarto Intramamamaria 72 horas Eritromicina 600 mg/cuarto Intramamamaria 36 horas Cloxacilina Sodica 20 mg/cuarto Intramamamaria 48 horas Cefapirina Sodica 200 mg/cuarto Intramamamaria 96 horas Amoxicilina 62.5 mg/cuarto Intramamamaria 60 horas Trihidrato Flunixin mg/kg I.M 36 horas Furosemida 500 mg/animal I.M 48 horas Hydrochlorothiazida 5 10 mg/animal I.M 72 horas Sulfaethoxypiridazina 50 mg/kg I.M 72 horas Sulfadimethoxina 50 mg/kg I.M 60 horas TABLA 67. Limite Máximo de Residuos de algunas sustancias según la FDA Sustancia LMR en Leche Reglamento FDA Ultima Revisión Farmacológica Amoxicilina 0.01 ppm Nov 16, Abril Ampicilina 0.01 ppm No reporta fecha 1 Abril Bacitracina 0.5 ppm Nov 28, Abril Ceftiofur 0.1 ppm Oct 6, Abril Cefapirina 0.02 ppm Dic 10, Abril Cloxacilina 0.01 ppm Jul 9, Abril Dihidroestreptomicina ppm Ago 16, Abril Eprinomectina 12 ppb Nov 5, Abril Fenbendazole 0.6 ppm Abril 18, Abril 96

102 Flunixin 2 ppb Julio 20, Abril Hidrocortisona 10 ppb No reporta fecha 1 Abril Moxidectina 20 ppb Junio 9, Abril Neomicina 0.15 ppm Junio 11, Abril Noboviocina 0.1 ppm Abril 30, Abril Oxitetraciclina 0.3 ppm Octubre 27, Abril Pirlimicina 0.4 ppm Octubre 16, Abril Sulfabromomethazina 0.01 ppm Julio 13, Abril Sulfadimethoxina 0.01 ppm Mayo 17, Abril Thiabendazole 0.05 ppm Marzo 27, Abril Tilosina 0.05 ppm No reporta 1 Abril Tripelennamine 20 ppb Enero 29, Abril TABLA 68. Algunas sustancias que no deben usarse en vacas en producción de leche según la FDA Antimicrobianos Antiparasitarios de uso interno Antiparasitarios de uso externo e interno Otros Enrofloxacina Levamisol Ivermectina Clenbuterol Danofloxacina Doramectina Fenilbutazona Oxitetraciclina Moxidectina Valerato de Estradiol + Norgestomet Florfenicol Abamectina Sulfamethazina Espectinomicina Tilmicosina Tilosina 97

103 11. IMPACTO ESPERADO Dar a conocer a productores, Médicos Veterinarios y profesionales que trabajan en el sector lechero, la importancia de controlar los residuos de medicamentos en un alimento de origen animal en este caso la leche, esto se consigue teniendo siempre en cuenta y se respeten los tiempos de retiro estipulados en cada medicamento, para así no tener problemas de tipo sanitario. Ayudar a fortalecer la campaña de producción de leche limpia, libre de residuos que puedan afectar al consumidor. Disminuir casuísticas de resistencias bacterianas por exposiciones sub-terapéuticas de antibióticos, esto se lograría respetando los tiempos de retiro impresos en las etiquetas de los antimicrobianos y uso de test de residuos en las vacas antes de que vuelvan a ordeñarse. Mejorar el proceso de industrialización de la leche, mediante campañas dando a conocer esta temática en todo el territorio nacional, con ayuda de los laboratorios productores de medicamentos veterinarios, para asi tener una producción de leche inocua. Generar un documento de consulta que sirva de guía para el sector lácteo y farmacéutico veterinario. Empezar a generar una cultura en la clase académica universitaria sobre este concepto, ya que es de vital importancia en la salud humana y animal. Promover las buenas prácticas de formulación. Promover las BPG (Buenas Prácticas Ganaderas), para asi prepararse para una producción lechera competitiva. Los Tratados de Libre Comercio abren grandes posibilidades al mercado de la carne, leche y sus derivados. Son una oportunidad irrepetible y un desafío para los productores colombianos. Es indiscutible que si desean insertarse en los centros de comercialización más grandes del mundo, deben mantener inalterables las condiciones sanitarias y la calidad. Es fundamental procurar que los productos no contengan residuos que afecten el medio ambiente, que arriesguen la salud de las personas que participan en su elaboración y velar además por el bienestar de los animales. Estos requisitos forman parte de las Buenas Prácticas Ganaderas (BPG) que deben estar presentes a lo largo de toda la cadena productiva. La herramienta que permite asegurar dónde, cuándo, cómo y bajo qué condiciones fue elaborado un producto se denomina trazabilidad, se define como el 98

104 conjunto de acciones, medidas y procedimientos técnicos que permiten la identificación y registro del producto desde el inicio hasta su comercialización. Dentro de las principales normas generales que deben cumplirse en las BPG se encuentra el manejo sanitario, en donde el manejo de fármacos es uno de los ítems que debe ser trabajado de la siguiente manera: El uso de medicamentos y vacunas debe ser recetado sólo por un médico veterinario. En un libro de registro consignar la información referente a la adquisición y uso de estos productos con su correspondiente respaldo, identificación del animal o grupo, duración del tratamiento, tipo de producto a aplicar, cantidades empleadas y período de retiro. Utilizar sólo medicamentos y vacunas registradas y aprobadas por el ICA. Una vez utilizados, someter los equipos de aplicación de fármacos y vacunas a un proceso de limpieza y desinfección. Manténgalos siempre en condiciones adecuadas para que puedan ser ocupados nuevamente. Las instrucciones de uso proporcionadas en las fichas técnicas e insertos de los medicamentos deben ser respetadas estrictamente a fin de asegurar su óptima administración y evitar riesgos en los animales, operadores, consumidores y el medio ambiente; considerando contraindicaciones. Para evitar la presencia de residuos en la leche u otros productos pecuarios, es esencial que el encargado del ganado observe el período de retiro establecido para cada producto y su régimen de dosificación. En caso que no se especifique, lo determinará el médico veterinario. 99

105 12. RECOMENDACIONES Estados Unidos ha tomado cartas en el asunto para enfrentar todos los problemas que surgen a raíz del uso inadecuado de los medicamentos. Los siguientes puntos reúnen las consideraciones generales que se deben tener en cuenta para evitar que la leche se contamine con residuos de medicamentos. Algunos de estos ítems tienen como base la experiencia norteamericana, la cual se fundamenta en el Programa de Aseguramiento de la Calidad de la Carne y Leche : Implementación de prácticas preventivas en el hato. Establecimiento de una relación válida Veterinario/Cliente/Paciente. Empleo únicamente de medicamentos sin receta veterinaria aprobados por la FDA o de medicamentos con formula bajo prescripción de un medico veterinario. Comprobar que todos los medicamentos tienen etiquetas que cumplen con los requisitos estatales y/o federales de etiquetaje. Almacenar correctamente todos los medicamentos. Administrar adecuadamente todos los medicamentos e identificar todos los pacientes que han recibido tratamiento terapéutico. Utilizar y mantener controles de tratamientos adecuados con todos los pacientes. Implantación del uso del test de residuos en las vacas antes de que vuelvan a ordeñarse. Estimulación de los empleados para el uso adecuado de los medicamentos. Completar anualmente la relación de medidas de aseguramiento de la calidad. Llevar estrictos planes de control sanitario con el respectivo cronograma de actividades. Hacerle énfasis a los propietarios sobre la importancia de descartar la leche de los animales tratados. Buscar alternativas de tratamiento para las vacas en producción. Fortalecer la calidad de las prácticas de manejo. Estimular en el propietario y en los empleados, la conciencia de no mezclar la leche de los animales tratados con la de los sanos. Procurar que en el futuro, los productos que tengan tiempo de retiro sólo sean vendidos en los almacenes bajo prescripción del medico veterinario. Que las autoridades sanitarias exijan a los laboratorios que en las etiquetas de los productos se especifique, en forma muy visible, el tiempo de retiro tanto para carne como para leche. (Giraldo, ). 100

106 13. CONCLUSIONES Según la literatura revisada anteriormente y una vez realizada la recopilación del tema objeto de investigación concluyo que los residuos de medicamentos en leche bovina es un tema que debemos seguir abordando con gran importancia, ya que de esto depende la efectividad de una producción lechera, y la comercialización limpia de la leche destinada al consumo humano. Debemos unir fuerzas productores y Médicos Veterinarios Zootecnistas relacionados con el sector lácteo, como también los laboratorios farmacéuticos veterinarios para respetar y conocer mas a fondo lo que es un tiempo de retiro, para así darle la mayor relevancia y no tener problemas de tipo sanitario con casos relacionados con resistencias bacterianas o intoxicaciones por consumo de leche alterada por residuos de medicamentos que puedan afectar la salud humana. Una vez conocidas las características farmacodinámicas y farmacocinéticas, dosis terapéuticas y tiempos de retiro de las sustancias farmacológicas utilizadas en ganadería, queda claro que los grupos farmacológicos mas predispuestos a tener residualidad y afectar el consumidor son los antibacterianos, ya que pueden generar toxicidad a largo plazo causando problemas de alergias, malformaciones y otras patologías que pueden convertirse en intoxicaciones severas llegando a la muerte, también los fenómenos de resistencia bacteriana las cuales pueden crear epidemias al no poder controlar las bacterias que han adquirido una resistencia a los antibacterianos; por esta razón debemos fomentar la aplicación de los tiempos de retiro en la leche y a la vez conocer los Límites de Residuos permitidos en el Codex Alimentarius por el cual se rige nuestro país, para que se implementen estrategias de control de residuos mediante pruebas o test realizados a la leche producida en las distintas regiones de Colombia, así podremos abrir nuevos mercados que nos permitan fortalecer la producción lechera de nuestro país y la economía pecuaria. Para formular correctamente un antibacteriano, es necesario conocer la bacteria a la cual nos enfrentamos, si el producto penetra adecuadamente al órgano afectado, la concentración mínima necesaria para inhibir la bacteria, la tasa de eliminación del antibiótico y con ella su duración en el organismo. Todo esto se resume en la necesidad de un diagnóstico preciso y una formulación específica hecha por un Médico Veterinario. La legislación internacional como la EMEA y FDA, nos reflejo datos de LMR (Limite Máximo de Residuos) expresados en μg/kg, los cuales representan el valor hasta el cual se permite tener residuos de determinado medicamento en un tejido diana en este caso la leche, para que este sea apto para el consumo humano. Finalmente la profesión de Medico Veterinario Zootecnista debe tener un rol preponderante en el manejo de las sustancias antimicrobianas u otras sustancias demostrando respeto por las mismas. Debe ser prolija en cuanto a la elección, dosificación y duración en el tiempo de los tratamientos. Tales conceptos no son nuevos, simplemente reafirman lo que nos fue enseñado y no hemos llevado a cabo con total precisión. Este desafío no es nuevo sino que simplemente nos obliga a reconocer errores de estrategia y transmitir a nuestros clientes la forma de ser competitivos y eficientes en la producción lechera. 101

107 BIBLIOGRAFIA Anonimo (1970). Directiva 70/524/CEE del Consejo de 23 de Noviembre de 1970, sobre los aditivos en la alimentación animal. DOCE L270/1 ( ). En: International Portal on Food Safety, Animal & Plant Health. Disponible en: Anonimo (1981). Directiva 81/602/CEE del Consejo de 21 de Julio de 1981, referente a la prohibición de determinadas sustancias de efecto hormonal y de sustancias de efecto tireostático. DOCE L222/32, (78-81). En: International Portal on Food Safety, Animal & Plant Health. Disponible en: Anonimo (1990). Reglamento (CEE) nº 2377/90 del Consejo, de 26 de Junio de 1990 por el que se establece un procedimiento comunitario de fijación de los límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal, fijó en sus anexos, límites para determinación de medicamentos veterinarios, L224/1 de Reglamento cuya última modificación la constituye el Reglamento (CE) nº 282/96 de la Comisión L37/12 de 15 de 2 de En: International Portal on Food Safety, Animal & Plant Health. Disponible en: Anzola Hector, (1994, Noviembre). 1er. Seminario Residualidad de antibióticos en alimentos de origen animal. Memorias. Bogotá. Benavides, E.; Romero, A. & Rodríguez, J.L. (2000). Situación actual de resistencia de la garrapata Boophilus microplus a acaricidas en Colombia. Recomendaciones de Manejo Integrado. Carta Fedegán 61: Boehringer Ingelheim (, Noviembre). Introducción AINES. En: Productos División Veterinaria, Metacam. España. Disponible en: Boehringer Ingelheim (2007). Ficha técnica Mamysin. En: Productos División Veterinaria, Mamysin. España. Disponible en: Botsoglou Nikolaos A., Fletouris Dimitrios J. (1999). Drugs residues in foods. Pharmacology, Food safety and Analysis. Marcel Dekker, Inc; New York. Brooks G. F., J. Butel and S. Morse. (2002). Microbiología Médica de Jawetz, Melnick y Adelberg. 17 º ed. El Manual Moderno, S. A. Mexico. Calderón, V., Berenguer, J.A., González, J., Díez, P. Post-screening of antibiotic residues in meat and kidney samples. En: Haagsma, N. (Ed). EuroResidue III. Conference on Residues of Veterinary Drugs in Food. Veldhoven, 6-8 Mayo 1996;

108 CAPV (Comunidad Autonoma del Pais Vasco). (, Noviembre). Residuos de Medicamentos de uso Veterinario. En: Portal de la sanidad Vasca. España. Disponible en: Carreto Luis. (2005, Noviembre). Impacto de la presencia de antibióticos en leche. En: RELAC. Uruguay. Disponible en: Carrillo Ruben. (2005, Noviembre). Fichas técnicas condensadas productos compañía california. Colombia. Compañía California S.A. Carrillo Ruben. (, Noviembre). Nueva alternativa Antiinfecciosa de la Mastitis, Nueva alternativa en el tratamiento de la Mastitis Multirresistente. Consideraciones Farmacocineticas de antimicrobianos en la mastitis Bovina. Colombia. Compañía California S.A. Codex Alimentarius (1996). Programa conjunto FAO/OMS sobre normas alimentarias. Comisión del Codex Alimentarius. 2ª edición revisada Volumen 3.Residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos (1-46) FAO/OMS. Roma (Italia). Comandina S.A (, Noviembre). Ficha técnica Boldenol. Colombia. Disponible en: Comunidades de divulgación científico técnica (2005). España. Disponible en: Courtheyn D., Vercammen J., Logghe M., Seghers H., De Wasch K., De Brabander H.(1998). Determination of betamethasone and triamcinilone acetonide by GC-NCI-MS in excreta of treated animals and development of a fast oxidation procedure for derivatisation of coticosteroids. Analyst. Vol. 123, ( ). Davicino Ruben A. (2002). Residuos de Medicamentos Veterinarios, Anabolicos y plaguicidas en carne leche y miel. Departamento de salud pública. Facultad de Agronomia. Universidad de Rio Cuarto. Argentina. Denholm, I. & Rowland, M.W. (1992). Tactics for managing pesticide resistance in Arthropods: Theory and Practice. Annual Review of Entomology. 37: Díez P. y Calderón V. (2002). Empleo de antibióticos en veterinaria. España Disponible en: Domínguez Rodríguez Lucas y Moreno M. A., (2001, Diciembre). Utilización de antimicrobianos en producción animal y otras alternativas. En: Departamento de Patología Animal, Facultad de Veterinaria Universidad Complutense de Madrid. España. Disponible en: 103

109 Elliot CT, McCaughey WJ, Crooks SR, McEvoy JD, Kennedy DG. (1995). Residues of clenbuterol in cattle receiving therapeutic doses: implications for differentiating between legal and illegal use. Vet Q; 17: EMEA (The European agency for the evaluation of medicinal products). (, Noviembre). Pirsue Información del producto. Europa. Disponible en: EMEA (The European agency for the evaluation of medicinal products). (2007). Consultas LMR. Europa. Disponible en: Errecalde J. (1996). Antimicrobianos en leche: Su importancia en Salud Pública. Boehringer Ingelheim S.A. Buenos Aires, Argentina. Disponible en: Errecalde Jorge O. (2004). Uso de antimicrobianos en animales de consumo, desarrollo de resistencias, su incidencia en salud publica. En: FAO Producción y Sanidad Animal. Italia. Disponible en: Errecalde, J; Echeverría, J; Mestorino, N; Colantonio, M; Azcurra, Barragán. (Junio de 1998) Farmacocinetica de un preparado de ivermectina al 1% P/P luego de su administración sc en bovinos. VIII Jornada Nacional y VIII Latinoamericana de Farmacología Veterinaria. Santa Fé. Argentina. Errecalde.; G. Prieto.; I. Puelles.; H. Garcia Ovando. (2000, Julio) Disposición plasmática de amikacina en cabras, aplicada por vía intramuscular. En: scielo (Scientific Electronic Library on line). Chile. Disponible en: Escudero E, Carceles CM, Díaz MS, Sutra JF, Galtier P, Alvinerie M. (Diciembre, 1999). Pharmacokinetics of moxidectin and doramectin in goats. Resource Veterinary Science; 67: Esguerra J.T., Luengo CJ, (2004). Aplicación de cloprostenol dextrógiro y carbetocina y su repercusión en los parámetros reproductivos en la laguna, coah. En: Asociación Mexicana de medicos veterinarios especialistas en Bovinos, XVIII Congreso Buiatria Mexico. Disponible en: F.W. (Fármaco web), Pontificia Universidad Javeriana. (2000, Agosto). Tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, y otros antibacterianos. En: Departamento ciencias fisiológicas, clases interactivas. Colombia. Disponible en: Fábregas. X, Junio 1995, Ias Jornadas sobre control de Residuos en carnes. Analítica e inspección. Madrid. 104

110 FAO. (1997) Residues of some veterinary drugs in animals and foods, Cyfluthrin, Danofloxacin, Dihydrostreptomycin/estreptomicina, Fluazuron, Flumeuine, Moxidectin, Spiramycin, Estreptomicina. En: Deposito Documentos FAO. Italia. Disponible en: FAO. (2000, Julio). 22ª Conferencia regional de la FAO para Europa, Inocuidad y calidad de los alimentos en relación con los piensos. En: Deposito Documentos FAO. Italia. Disponible en: FAO/OMS. (1995). Codex Alimentarius. Residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos. Volumen 3. Segunda Edición. Roma. Ferguson, E. (1996). Imidocarb: Absorption, distribution, metabolism and excretion in cattle following a single subcutaneous injection of Imizol. Unpublished report No. S R from Corning Hazleton (Europe). Submitted to WHO by Mallinckrodt, Harefield, Uxbridge, Middlesex, United Kingdom. Finol Vaccariello Guido A., (1997). Farmacologia Endocrina. En: Trabajos farmacologia, monografias.com. Latinoamerica. Disponible en: Geary, T.G.; Thompson, D.P. & Klein, R.D. (1999). Mechanism-based screening: discovery of the next generation of anthelmintics depends upon more basic research. Australia. International Journal for Parasitology; 29: Gimeno, E.J. y col. (1997). Programa de control de residuos. CALIBA (Cámara Argentina de Laboratorios independientes, Bromatológicos). Argentina. Giraldo S. Luis Fernando. (). Residuos de Medicamentos en leche y tiempos de retiro. En: Revista Despertar Lechero Colanta. Edición Nº 26. Gleixner A. (1998). Probenecid markedly reduces urinary excretion of ethinylestradiol and trimethoprim slightly reduces urinary excretion of clenbuterol. Food Addit Contamin; 15: Huertas Hidalgo Olga. (2004). Estudio comparativo y evaluación de diferentes técnicas cromatograficas en el análisis de residuos de corticoesteroides en muestras biológicas. En: Departamento de Toxicología y Farmacología, Facultad de Veterinaria Universidad Complutense de Madrid. España. Disponible en: Intervet (, Noviembre). Ficha técnica Conceptal, Crestar.Colombia. Disponible en: Knappstein Karin, Suhren Gertraud, Walte Hans-Georg. (2004, Enero). Prevention of antibiotic residues. Appropriate management of antibiotic treatment of cows in automatic milking systems. Alemania. Disponible en: 105

111 Kunz, S.E. & Kemp, D.H. (1994). Insecticides and acaricides: resistance and environmental impact. Revue Scientifique et Technique, Office International des Epizooties; 13: Límites máximos de residuos de medicamentos veterinarios en los alimentos de origen animal (, septiembre). España. Disponible en: Lince Marin Luis Alejandro. (2007). Pasantia Profesional Little Creek Dairy. Texas. Estados Unidos. Madigan M.T., J.M. Martinko and J. Parker, Brock. (2003). Biology of Microorganisms. 10 th Edition, Prentice Hall. USA. Marquez Lara Dildo. (2003, Septiembre). Resistencia a los antihelmínticos: origen, desarrollo y control. En: Archivos Revista Corpoica. Nº 1, Vol 4. Colombia. Disponible en: Martín. J, Junio 1997, IIas Jornadas sobre control de Residuos en carnes. Analítica e Inspección. Madrid. Merial Laboratorios. (2007). Ficha técnica Ectoline pour-on. Argentina. Disponible en: ar.merial.com Merial Laboratorios. (, Noviembre). The Merck Veterinary Manual. Pharmacokinetics Salicylanilides and Substituted Phenols. En: Pharmacology, Antihelmintics, Pharmacokinetics. Disponible en: Mestorino N. etal (1993). Veterinary Research commun 17; Morales Gustavo; Pino Luz A.; Sandoval Espartaco; Jiménez Delia. (2005, Mayo) Helmintosis gastrointestinal de los bovinos en Venezuela. En: Publicaciones Revista Digital CENIAP (Centro Nacional de Investigaciones Agropecuarias), Nº 8. Venezuela. Disponible en: NOAH (National office of animal health). (, Noviembre). Withdrawal periods for animal medicines. Reino Unido. Disponible en: Ocampo L. (2000). Farmacología Veterinaria. 2ª. Ed. Mc Graw Hill; Mexico. Ortiz, M. y Franco, B.R. (2005, Noviembre). Experiencia de un programa estratégico de control en Boophilus microplus y Amblyomma cajennense, empleando inhibidores de crecimiento (Fluazurón), ivermectina y baños convencionales en bovinos naturalmente infectados. México. Congreso Biotecnología 2005 Habana. Parra, M.H, Peláez, S.L., Segura, C.F., Arcos, J.C., Londoño, A., Díaz, E. y Vanegas, M.A. (1999). Manejo integrado de garrapatas en bovinos. Cuba. Serie modular para la capacitación en tecnologías agropecuarias, 2:

112 Prescott Jhon F., Baggot J. Desmond, Walker Robert D. (1995). Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. 3a. ed. Iowa State University Press / Ames; Iowa. Priego Ceron Victor Manuel. (2007, Marzo). Controlados los casos de intoxicación por clenbuterol en la zona oriente: Comunicado Nezahualcóyotl, México. Provet Laboratorios. (, Noviembre). Ficha técnica leva-15, Coccigan. Colombia. Disponible en: Rantala M et al. (2002 Agosto). Efficacy and pharmacokinetics of enrofloxacin and flunixin meglumine for treatment of cows with experimentally induced Escherichia coli mastitis. Journal of Veterinary Pharmacology Ther; 25(4): Reding J., Sahin A., Schlatter J., Naegeli H. (1997). Dexamethasone and flumethasone residues in milk of intramuscularly dosed cows. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 20 (3), Residuos de medicamentos veterinarios. (, Abril). Mexico. Disponible en: Riddles, P.W. & Nolan, J. (1986). Prospects for the management of arthropod resistance to pesticides. In: "Parasitology. Quo Vadit? Proceedings 6th International Congress of Parasitology, Brisbane, (Howell, M.J., ed.). Australian. Academy of Sciences, Camberra: San Martín, Betty (2001, Diciembre). Residuos químicos en los alimentos de origen animal: un análisis global de la situación mundial y nacional. En: Tecno Vet (Revista electronica) Año 7, N 3. Chile. Disponible en: Sánchez García Ana, García Hernandez Manuela, Luna Franco Julia, Moyano Perea Gema Maria, Villanueva Rojas Maria Jose, Muñoz Cardador Elvira. (2001, Septiembre). Riesgos de residuos en leche debido a tratamientos indebidos. España. Disponible en: Sanchez Guillermo, (1994, Noviembre). 1er. Seminario Residualidad de antibióticos en alimentos de origen animal. Memorias. Bogotá. Sauer M.J., Pickett R.J.H. Determination of clenbuterol in bovine urine by enzyme immunoassay following concentration and clean-up by immnunoaffinity chromatography, Anal. Chim. Acta, 275, 269 (1993). Schelling GT (1984). Monensin mode of action in the rumen. Journal Animal. Science. 58: Schering Plough. (, Noviembre). Ficha técnica Celosil. Mexico. Disponible en: 107

113 Schering Plough. (, Noviembre). Ficha técnica Imizol. Material Publicitario. Colombia. Schneider, M. Valle, F. Woehrle, and B. Boisrame. (2004). Pharmacokinetics of Marbofloxacin in lactating cows after repeated intramuscular administrations and pharmacodynamics against mastitis isolated strains. Journal of Dairy Science. 87: Scorneaux B, Shryock TR. (1999).Intracellular accumulation, subcellular distribution, and afflux of tilmicosin in bovine mammary, blood, and lungcells. Journal of Dairy Science. 82 (6): Scott, E.W. and Armour, J. (1991). Effect of development of resistance to benzimidazoles, salicylanilides and ivermectin on the pathogenicity and survival of Haemonchus contortus. Serrano Lacides. (, Noviembre). Biodisponibilidad de los antimicrobianos en los nuevos sistemas de producción. En: APAVIC. (Asociación Peruana de avicultura) presentaciones. Peru. Disponible en: SICE. (Sistema de Información sobre Comercio Exterior). (2007). Comunidades Europeas - Medidas que afectan a la carne y los productos cárnicos (hormonas) Reclamación del Canadá. Disponible en: Sillence MN, Mathews ML, Badran TW, Pegg GG. (2000). Effects of clenbuterol on growth in underfed cattle. Journal Agriculture Resource; 51: Smith, W.D. (1999). Prospects for vaccines of helminth parasites of grazing ruminants. Australia. International Journal for Parasitology; 29: Stoffel B, Meyer HHD. (1993). Effects of the b-adrenergic agonist clenbuterol in cows: lipid metabolism, milk production, pharmacokinetics, and residues. Australia. Journal Animal Science; 71: Suarez Fernando. (2007). Grupo de regulación y control de medicamentos veterinarios. ICA (Instituto Colombiano Agropecuario). Colombia. Sumano, H.S. y Ocampo, L. (1997). Farmacología Veterinaria. Segunda Edición. McGraw-Hill Interamericana, Healthcare Group, México, D.F. Thornsberry, C., Burton, P. J., Yee, Y.C., Watts, J. L. and Yancey, R. J. (1997). The activity of a combination of penicillin and novobiocin against bovine mastitis pathogens: development of a disk diffusion test. Journal Dairy Science. 80: Toral Aguilera Ramon. Laboratorios Virbac. (2007, Abril). Ficha técnica Cloxa coli. Mexico. Disponible en: 108

114 Van Dresser, W.R.and J.R. Wilcke. (1990). Drug residues in foood animals. Special report. JAVMA. (Journal Association Veterinary Medical American) Vol 194, Nº 12 June 15. Veterinary Record.Vol p Zoo Laboratorios. (, Noviembre). Ficha técnica Estro-zoo. Colombia. Disponible en: 109

115 ANEXOS ANEXO A. Requisitos exigidos por el ICA a laboratorios de medicamentos veterinarios al referenciar los tiempos de retiro. 110

116 ANEXO B. Prueba utilizada para la detección de antimicrobianos en leche prueba SNAP (Lince, 2007) ANEXO C. Muestra de leche para la prueba. (Lince, 2007) 111

117 ANEXO D. Calentamiento a 47ºC de la muestra de leche. (Lince, 2007) ANEXO E. Agregado de la muestra de leche al SNAP para la lectura. (Lince, 2007) 112

118 ANEXO F. Activación de la muestra. (Lince, 2007) 113

119 ANEXO G. Lectura de resultados. (Lince, 2007) ANEXO H. Interpretación de resultados. (Lince, 2007) 114