Clínica y diagnóstico de la Diabetes tipo 2

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1 Clínica y diagnóstico de la Diabetes tipo 2 Dra. Cristina P. Grosso Médica Especialista en Nutrición, Especializada en Diabetes Servicio de Endocrinología y Nutrición y Comité de Hipertensión del Hospital Prof. Dr. Bernardo A. Houssay. Buenos Aires, Argentina. FEPREVA, Fundación para el Estudio, la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Vascular Aterosclerótica. Objetivos Reconocer aspectos clínicos de la diabetes Establecer grupos de riesgo para detección de diabetes Diagnosticar glucemia alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa y diabetes Abreviaturas GAA: glucemia alterada en ayunas GP: glucemia plasmática GPA: glucemia plasmática en ayunas HbA1c: hemoglobina A1c POTG: prueba oral de tolerancia a la glucosa TAG: tolerancia anormal a la glucosa Contenidos Clínica... 2 Detección... 3 Diabetes tipo Diabetes tipo Hiperglucemia Intermedia o Prediabetes... 6 Glucemia alterada en ayunas... 7 Intolerancia a la glucosa... 8 Cuáles son los niveles normales de glucosa?... 8 Diagnóstico... 9 Glucemia plasmática en ayunas (GPA)... 9 Prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG)... 9 Hemoglobina A1c (HbA1c) Pros y Contras de diagnosticar diabetes utilizando la HbA1c Prevención de la Diabetes tipo Conclusión Bibliografía... 17

2 Clínica 2 La diabetes está asociada con aumento del riesgo para varias complicaciones serias y muchas veces con riesgo vital. El buen control metabólico puede disminuir dicho riesgo. Sin embargo, se debe tener en cuenta que muchos pacientes desconocen padecer esta enfermedad hasta la aparición de las complicaciones. La diabetes tipo 1 suele diagnosticarse en etapas tempranas debido a la agudeza de los síntomas; en cambio en los pacientes con diabetes tipo 2 la sintomatología diagnóstica muchas veces se relaciona con la presencia de complicaciones crónicas ya instaladas. Los síntomas de hiperglucemia severa incluyen poliuria, polidipsia, pérdida de peso, astenia, a veces polifagia y alteraciones visuales. Las alteraciones en la curva de crecimiento en los niños pueden ser signos de hiperglucemia. Las consecuencias de la hiperglucemia severa pueden desencadenar una cetoacidosis o un síndrome hiperosmolar no cetósico. Las complicaciones a largo plazo incluyen retinopatía con ceguera potencial, nefropatía con insuficiencia renal, neuropatía periférica con el riesgo de desarrollar úlceras y requerir amputaciones, neuropatía autonómica con síntomas gastrointestinales, genitourinarios, cardiovasculares y disfunción sexual. Los pacientes con diabetes tienen una alta incidencia de enfermedad vascular arterioesclerótica tanto periférica, como cardiaca, cerebral y renal. Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular El 65% de las muertes por enfermedad cardiovascular y cerebrovascular corresponde a pacientes con diabetes. Los adultos con diabetes tienen un riesgo 2 a 4 veces mayor para padecer enfermedad tanto cardiovascular como cerebrovascular. Hipertensión arterial La hipertensión arterial y las anormalidades en los lípidos suelen acompañar a esta enfermedad. El 73% de los adultos con diabetes tienen tensiones arteriales iguales o mayores a 130/80 mmhg o utilizan antihipertensivos. La hipertensión arterial es dos veces más prevalente en las personas con diabetes. Enfermedad renal La diabetes es la causa subyacente del 44% de nuevos casos de nefropatía. Aproximadamente el 10 al 20% de las personas con diabetes mueren por daño renal. La nefropatía diabética se encuentra entre las dos primeras causas de ingreso a diálisis en los países occidentales. Neuropatía Entre el 60 al 70% de pacientes con diabetes padecen neuropatía con diferentes grados de severidad. Incluye alteraciones de la sensibilidad o dolor en miembros inferiores o superiores, alteraciones digestivas, síndrome del túnel carpiano, mononeuropatías y polineuropatías. Amputaciones Más del 60% de las amputaciones no traumáticas de miembros inferiores ocurren en pacientes con diabetes. Disfunción sexual Los hombres con diabetes tienen 2 veces más probabilidades de disfunción eréctil y las mujeres con diabetes tipo 1 el doble de probabilidades de disfunción sexual respecto de las personas que no padecen diabetes.

3 Retinopatía Se estima que 2.5 millones de personas en el mundo padecen retinopatía diabética y ésta es la mayor causa de ceguera en los adultos en los países industrializados. En la Tabla 1 se resumen los síntomas de ambos tipos de diabetes. Tabla 1 Síntomas más frecuentes en pacientes con diabetes Diabetes tipo 1 Poliuria Polifagia Polidipsia Pérdida de peso inusual Astenia marcada Irritabilidad Diabetes tipo 2 Cualesquiera de los síntomas de diabetes tipo 1 Infecciones frecuentes y recurrentes en especial respiratorias, urinarias y dermatológicas Alteraciones visuales Alteración en la cicatrización de las heridas Alteraciones en la sensibilidad o parestesias en miembros superiores o inferiores Los pacientes con diabetes tipo 2 son frecuentemente asintomáticos 3 Detección La detección temprana de la Diabetes es una estrategia que permitiría disminuir la morbimortalidad causada por dicha enfermedad. La diabetes tipo 2 tiene una fase preclínica prolongada asintomática. Al momento del diagnóstico aproximadamente la mitad de los pacientes poseen complicaciones. La retinopatía oscila entre el 20% y el 40%. Dado que el desarrollo de la retinopatía depende de la antigüedad de la diabetes, se ha estimado que la diabetes tipo 2 comienza aproximadamente 12 años antes que el diagnóstico clínico. Además la proporción de pacientes con diabetes no diagnosticados oscila entre el 30% y el 90%. La detección de diabetes tipo 2 tiene implicancias importantes en la salud individual, la práctica clínica y las políticas de salud pública. Si bien existe evidencia considerable que demuestra los beneficios del buen control glucémico, lipídico y de la tensión arterial en los pacientes con diabetes tipo 2, aún se desconoce el beneficio potencial del diagnóstico temprano de la diabetes. Existe evidencia indirecta que demuestra que la detección temprana es beneficiosa dado que aquellas personas diagnosticadas como diabéticas por estrategias de detección evolucionan más favorablemente comparadas con aquellas que se presentan espontáneamente con diabetes. La glucemia plasmática en ayunas (GPA) permite estimar la posibilidad de complicaciones de la diabetes. Un análisis realizado por el UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study) demostró que la presencia de complicaciones se relacionó con la glucemia en ayunas. Aquellos que presentaban glucemias <140 mg/dl (<7,6 mmol/l) presentaban tasas de complicaciones crónicas significativamente menores que los que presentaban glucemias >180 mg/dl (>10,0 mmol/l). Estos hallazgos demuestran beneficio al realizar intervenciones tempranas en la historia natural de la diabetes, consistente con la realización de la detección de esta enfermedad. Además la detección también identifica a aquellos individuos con glucemias no diagnósticas de diabetes que se beneficiarían con intervenciones que permitan prevenir o retrasar el desarrollo de la enfermedad.

4 4 Los programas de detección utilizan la medición de glucemia plasmática, preferentemente en ayunas. Para el diagnóstico debe realizarse una GPA o una Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa (POTG), en aquellos individuos con glucemias en ayunas entre 100 y 126 mg/dl (5,6 y 7,0 mmol/l). La POTG es la medición de la glucemia 120 minutos post carga con 75 gramos de glucosa diluidos en 375 ml de agua que debe ingerirse en menos de 5 minutos. Los individuos considerados en riesgo que presenten pruebas de detección negativas deberán repetirla después de 3 a 5 años, y anualmente los que tienen factores de riesgo adicionales como hipertensión, dislipemia, hiperglucemias no diabéticas, entre otros. Estas personas deberían recibir consejo para cambios de hábitos de vida para disminuir el riesgo para desarrollar diabetes. Las pruebas de detección deben ser realizadas en todos aquellos individuos con alto riesgo para padecer diabetes (Tabla 2). Si las pruebas de detección son normales, deberían repetirse cada 3 años (Figura 1), dado que existen pocas probabilidades de desarrollar complicaciones de diabetes durante ese lapso. La detección deberá realizarse a edades más tempranas o con mayor frecuencia en individuos con sobrepeso u otros factores de riesgo para diabetes tipo 2. Figura 1 Detección de Diabetes Individuos con alto riesgo Detección GPA - POTG Negativa Positiva Repetir cada 3 años Pruebas diagnósticas GPA confirmatoria - POTG Confirma glucemias elevadas Diabetes Clasificación del tipo de diabetes Identificación de la etapa Existen diferentes estrategias para la detección de diabetes no diagnosticada. La elección se basa en la sensibilidad (proporción de personas con diabetes con pruebas de detección positiva) y especificidad (proporción de personas sin diabetes con pruebas de detección negativa). La mayoría de las estrategias de detección incluyen la evaluación del riesgo y la medición de la glucemia plasmática, realizadas de manera secuencial o simultánea. Cuando los estudios de detección son positivos, deberían ser seguidos de las pruebas correspondientes para realizar el diagnóstico). Las estrategias combinadas de detección poseen una sensibilidad y una especificidad del 75% y del 25% respectivamente.

5 Existen diferencias entre las pruebas de detección y las pruebas diagnósticas. Ambas utilizan las mismas pruebas clínicas. Cuando un individuo presenta signos y síntomas de la enfermedad se realizan pruebas diagnósticas, y dichas pruebas no representan detección. 5 El propósito de la detección es identificar a los individuos asintomáticos que pueden padecer diabetes o prediabetes. Una vez que las pruebas de detección son positivas deben realizarse pruebas diagnósticas adicionales para establecer el diagnóstico definitivo de la enfermedad. Estas deberían incluir GPA o POTG confirmatorias. Tabla 2 Detección de Diabetes en adultos Cada 3 años: Mayores de 45 años, en especial con IMC >25 Kg/m 2 Anualmente Menores de 45 años, con IMC >25 Kg/m 2, o menos si presentan obesidad abdominal, y factores de riesgo adicionales: Familiares en primer grado con diabetes Procedencia rural y urbanización reciente Antecedentes obstétricos de diabetes gestacional o hijos macrosómicos (peso al nacer > 4000g) Vasculopatía central o periférica Hipertensión arterial Nivel de Triglicéridos > 250 mg/dl (2,82 mmol/l) o nivel de colesterol HDL < 35 mg/dl (0,90 mmol/l) Antecedentes previos de intolerancia a la glucosa, glucemia alterada en ayunas o HbA1c 5,7% Sedentarismo Población étnica de riesgo (afro-americanos, latinos, americanos nativos, americanos asiáticos, habitantes de islas del Pacífico) Poliquistosis ovárica Otras condiciones clínicas relacionadas con insulinorresistencia (obesidad severa, acantosis nigricans) Diagnóstico de síndrome metabólico IMC: índice de masa corporal; HbA1c: Hemoglobina A1c Modificado de Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2012;(35):S11-63 y de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud 2008, Gobierno de España. Diabetes tipo 1 Los pacientes con diabetes tipo 1 se presentan en general con síntomas agudos de la enfermedad (Tabla 1) y niveles de glucosa en sangre muy elevados. Debido al inicio agudo de los síntomas, la mayor parte de los casos de diabetes tipo 1 son detectados precozmente. En la actualidad no se recomienda la detección de autoanticuerpos relacionados con diabetes tipo 1 en la población general. Las razones incluyen que: No se han establecido fehacientemente los puntos de corte de algunos marcadores de autoinmunidad No hay consenso acerca de los pasos a seguir una vez que se han obtenido resultados positivos en las pruebas de detección de autoanticuerpos La incidencia de diabetes tipo 1 es baja y la detección en niños sanos sólo identificará un número bajo de casos ( 0,5%) no diagnosticados por la sintomatología clínica Diabetes tipo 2 La diabetes tipo 2 permanece frecuentemente no diagnosticada hasta que aparecen las complicaciones de la misma y aproximadamente el 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 desconocen su condición. Los individuos con alto riesgo para padecer esta enfermedad deben

6 realizar pruebas de detección. Pueden utilizarse la GPA o la glucemia 2 horas post carga en la POTG. En este último caso pueden identificarse individuos con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) que presentan además mayor riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Notablemente, estas dos pruebas podrían no detectar a los mismos individuos. Es importante destacar que, si bien ha sido demostrada la eficacia de intervenir en prevención primaria de diabetes tipo 2 en pacientes con TAG, se desconoce si en los pacientes con glucemia alterada en ayunas (GAA) la eficacia es similar. La GPA es una prueba más conveniente para los pacientes, es más reproducible, menos costosa y más sencilla que la POTG, por lo cual es recomendada como la prueba inicial para detección. La POTG debe ser considerada en pacientes con GAA para definir mejor el riesgo de diabetes. 6 La incidencia de diabetes tipo 2 en adolescentes se ha incrementado dramáticamente en la última década. Es por eso que deben realizarse pruebas de detección en los niños y jóvenes con mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2. En la tabla 3 se detallan los criterios de detección para esta población. Tabla 3 Detección de Diabetes en niños y adolescentes asintomáticos Sobrepeso ü Índice de Masa Corporal para género y edad en percentilo >85 ü Peso para altura en percentilo >85 o ü Peso para altura >120% dl ideal Asociado a dos de los siguientes factores: Antecedentes de diabetes tipo 2 en familiares de primero y segundo grado Etnias de riesgo (americanos nativos, afro-americanos, latinos, americanos asiáticos, habitantes de islas del pacífico) Presencia de signos de insulinorresistencia o condiciones asociadas (hipertensión, dislipemia, acantosis nigricans, poliquistosis ovárica, bajo peso para edad gestacional) Antecedentes de diabetes o diabetes gestacional en la madre La detección debería realizarse a partir de los 10 años de edad o al inicio de la pubertad si la misma es anterior. Frecuencia cada 3 años. Modificado de Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2012;(35):S11-63 Hiperglucemia Intermedia o Prediabetes La Hiperglucemia Intermedia o Prediabetes es una condición que aumenta el riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardio y cerebrovascular. Estos individuos presentan valores de glucemia superiores a los normales pero no lo suficiente para ser diagnosticados como diabéticos. Algunos expertos prefieren el término disglucemia o alteración en la regulación de la glucosa. En Estados Unidos el 33,8% de los individuos entre 40 y 74 años presentan GAA y el 15,4% TAG. También en Estados Unidos 1 de cada 6 adolescentes entre 12 y 19 años padecen prediabetes. La progresión a la diabetes no es inevitable, y se ha demostrado que aquellos individuos que pierden peso y aumentan su actividad física pueden prevenir o enlentecer, e incluso revertir, los valores

7 de glucemia alterados al rango normal. Si bien la diabetes está precedida por un estado de hiperglucemia intermedia o prediabetes, sólo el 7 al 12% de los individuos en esta situación clínica evolucionan a diabetes. La hiperglucemia intermedia o estado prediabético se refiere a dos entidades: GAA y TAG. Tanto la Asociación Americana de Diabetes (ADA) como la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Federación Internacional de Diabetes (IDF) establecen categorías de estadios hiperglucémicos entre la normalidad y el diagnóstico de diabetes, los cuales son diagnosticados mediante la glucemia en ayunas o la glucemia 2 horas post POTG. Estas organizaciones difieren en la cifra de glucemia en ayunas que consideran normal (Tabla 4). 7 Tabla 4 Criterios para el diagnóstico de trastornos de la regulación de la glucosa no diabéticos Diagnóstico Glucemia en ayunas (mg/dl) (mmol/l) Glucemia 2 horas post POTG (mg/dl) (mmol/l) Regulación normal < 110* < 140 (< 6,1) (< 7,8) Glucemia alterada en ayunas (6,1 6,9) No aplica Intolerancia a la glucosa No aplica (7,8 11) OMS -IDF * La Asociación Americana de Diabetes considera glucemia alterada en ayunas a las glucemias basales entre 100 y 125 mg/dl (5,6 y 6,9 mmol/l) Glucemia alterada en ayunas Las dificultades para determinar un punto de corte de la GAA se deben a que la glucemia es una variable continua sin un umbral franco de alteración. No debe ser considerada como una entidad clínica por sí misma, sino como un factor de riesgo para desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular. La GAA se define según la OMS y la IDF como las glucemias en ayunas entre 110 y 125 mg/dl. Se estima una prevalencia 5% (OMS-IDF) la cual aumenta con la edad. La decisión de este punto de corte se basa en la falta de evidencia consistente y específica que demuestre que bajar el punto de corte disminuya la progresión a diabetes, la mortalidad por dicha causa, la enfermedad cardiovascular y las complicaciones microvasculares. Las personas con GPA < 100 mg/dl tienen menor riesgo cardiovascular, pero solamente la mitad del riesgo para desarrollar diabetes, comparadas con aquellas por encima del valor de corte de la OMS. Con los criterios de la ADA (glucemias en ayunas entre 100 y 125 mg/dl), la prevalencia de diabetes tipo 2 es 3 o 4 veces mayor. Estos pacientes tienen un riesgo 5 veces mayor para desarrollar diabetes. El riesgo para enfermedad cardiovascular o cerebrovascular es mayor (RR 1,19) así como el riesgo para mortalidad (RR 1,28). En las etapas precoces de la GAA se produce una disminución progresiva de la sensibilidad hepática a la insulina, a la cual se agrega disfunción y disminución de la masa de células beta. También existe alteración en la secreción de GLP-1 y secreción elevada de glucagon. Para la ADA la GAA tiene la sensibilidad y especificidad suficientes para incluir a las personas con ITG, considerando innecesaria la POTG. Sin embargo la OMS y la IDF recomiendan realizar POTG a todas las personas con GAA, para diferenciar el diagnóstico de ITG o diabetes. Esto se debe a que las personas con ITG probablemente se encuentran en una etapa más avanzada de disglucemia y, por lo tanto, tienen mayor riesgo para enfermedad cardiovascular (la glucemia a las 2 horas post carga en la POTG es mejor predictor del riesgo cardiovascular en los estados prediabéticos), constituyendo un grupo en el que se podría prevenir o retrasar la aparición de diabetes. Todavía

8 no está claro si esta posibilidad se puede extrapolar a las personas con GAA. La presencia de GAA y TAG confiere a la persona un riesgo todavía mayor para desarrollar diabetes. La Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD), si bien considera el punto de corte en 110 mg/dl, plantea que se deben considerar tres situaciones en las que éste se podría descender a 100 mg/dl: a) Género: la prevalencia de diabetes y de GAA es mayor en hombres que en mujeres, y la prevalencia de TAG es mayor en mujeres que en hombres. b) Individuos con elementos del síndrome metabólico. c) Pacientes con enfermedad cardiovascular. El Grupo de Expertos de la Sociedad Argentina de Diabetes y de la Sociedad de Diabetología y Nutrición del Uruguay recomienda el punto de corte de glucemia de ayuno en 110 mg/dl y define la Categoría de Alto Riesgo para Diabetes con glucemias entre 110 mg/dl y 125 mg/dl. Intolerancia a la glucosa La TAG se define por glucemias 2 horas post POTG entre 140 y 199 mg/dl. Es más frecuente en mujeres y su prevalencia oscila en el 10%, aumentando con la edad y variando en función de la etnia. La TAG se asocia con mayor riesgo para diabetes que la GAA; este riesgo es 6 veces mayor que para los individuos con glucemias en ayunas normales (RR 6,02) y hasta 12 veces si se asocian la GAA y la TAG (RR 12,21). Este riesgo se puede reducir hasta en un 50% con intervenciones dirigidas a cambiar los hábitos de vida y hasta un 62% con medicamentos, por lo cual ha cobrado importancia la identificación de estos individuos para involucrarlos en programas de prevención primaria de diabetes. La TAG también implica mayor riesgo para mortalidad cardiovascular (RR 1,48) y total (RR 1,66). 8 Cuáles son los niveles normales de glucosa? Los niveles actuales diagnósticos para definir diabetes están basados especialmente en el aumento de riesgo para complicaciones microvasculares (fundamentalmente retinopatía). Los niveles de glucemia para definir un aumento en la mortalidad y en las enfermedades cardiovasculares no están claros. Tampoco existen suficientes datos para definir los niveles de glucemia normales. En 1999 la OMS estableció la GPA normal en niveles <110 mg/dl (<6,1 mmol/l). En 2003 la ADA disminuyó estos niveles a <100 mg/dl (<5,6 mmol/l). La dificultad para definir la normalidad se debe a que los puntos de corte para diagnóstico deben ser establecidos sobre una variable continua. Más aun, otros factores como edad, género y etnia son relevantes para definir la normalidad. El límite superior normal es definido usualmente como la media más 2 desvíos estándar de los niveles presentes en una población sana. No existe un nivel de glucemia a partir del cual se vea claramente incrementado el riesgo para desarrollar diabetes; de hecho, en un estudio realizado en hombres israelíes el riesgo para desarrollar diabetes aumentó progresivamente con glucemias en ayunas 86 mg/dl (4,8 mmol/l), comparados con aquellos cuyas glucemia en ayunas era <81 mg/dl (4,5 mmol/l). Si bien aun no existe una respuesta definitiva para el nivel normal de glucosa en ayunas, es claro que el riesgo es menor para los niveles más bajos. Por este motivo la OMS recomienda que no existendo datos suficientes para definir con precisión los niveles normales de glucemia, el término normoglucemia debería ser utilizado para los niveles de glucemia asociados con menor riesgo para desarrollar diabetes o enfermedad cardiovascular. Para la OMS el punto de corte para GPA y GAA debería permanecer en 110 mg/dl (6,1 mmol/l). Esta decisión se basa en la preocupación acerca del incremento significativo de la prevalencia de GAA que ocurriría con el descenso del punto de corte y el impacto en los individuos y los sistemas de salud. No existe evidencia de beneficio definido como disminución del riesgo o de la

9 progresión a diabetes, o si las personas con puntos de corte menores presentan un perfil de riesgo cardiovascular más favorable. Debemos recordar que las recomendaciones de la ADA están dirigidas a los profesionales de un país, en tanto que las recomendaciones de la OMS son globales. Diagnóstico 9 Cuando las pruebas de detección son positivas deben realizarse las pruebas diagnósticas correspondientes. Las mismas pueden ser una GPA confirmatoria (glucemias 126 mg/dl o 7,0 mmol/l) o una POTG Internacionalmente se aceptan como criterios diagnósticos los adoptados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la ADA. Se recomienda la GPA, la POTG y la hemoglobina A1c (HbA1c) como pruebas diagnósticas de diabetes en niños y adultos fuera del embarazo. Por ahora no se recomienda el uso la fructosamina, el péptico C y la insulinemia como pruebas diagnósticas, dado que los valores de dichas determinaciones generalmente son normales en la diabetes de reciente diagnóstico. Los criterios diagnósticos de diabetes en adultos fuera del embarazo se observan en la Tabla 5. Glucemia plasmática en ayunas (GPA) Es el método recomendado para realizar diagnóstico y para estudios poblacionales. Es preciso, de bajo costo, reproducible y de fácil aplicación. Si bien en los estados postprandiales la glucemia total es aproximadamente un 11% mayor, ambas determinaciones son prácticamente iguales. Prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) La misma se realiza acorde a los criterios de la OMS. Está indicada en aquellas personas que poseen glucemias anormales pero cuyos valores no son diagnósticos de diabetes. Tabla 5 Criterios diagnósticos de diabetes Signos y síntomas de diabetes con glucemia casual 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). Se define como glucemia casual a la obtenida en cualquier momento del día. Los síntomas de diabetes incluyen poliuria, polidipsia y pérdida de peso inexplicable o Glucemia plasmática en ayunas 126 mg/dl ( 7,0 mmol/l). Se define en ayunas a la falta de ingesta calórica durante las 8 horas previas o Glucemia 2 horas post carga durante la prueba oral de tolerancia la glucosa (POTG) 200 mg/dl ( 11,1 mmol/l). La POTG debe realizarse según los criterios de la OMS o HbA1c 6,5%. La determinación debería realizarse en un laboratorio que utilice métodos certificados y estandarizados En ausencia de hiperglucemia inequívoca, estas últimas tres pruebas deberían repetirse para confirmar el diagnóstico Modificado de Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2012;35:S11-S63

10 10 La prueba oral de tolerancia a la glucosa (POTG) debe realizarse bajo las siguientes condiciones: Carga con 75 gramos de glucosa disuelta en 375 ml de agua, con ayuno previo de 8 a 14 horas Preparación previa con ingesta de al menos 150 gramos de hidratos de carbono (3 días previos; en individuos delgados o en personas con dietas restrictivas, 7 días previos) Evitar cambios en la actividad física habitual durante los tres días precedentes En reposo, sin fumar ni ingerir estimulantes Post stress agudo se debe esperar al menos 6 semanas Para realizar el diagnóstico de diabetes es suficiente la glucemia de los 120 minutos posteriores a la carga, pero pueden ser necesarias determinaciones en otros tiempos de la prueba. En la Tabla 6 se observan los valores diagnósticos de glucemia normal y de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono a las 2 horas postcarga. Tabla 6 Diagnóstico de las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono a las 2 horas post carga en la Prueba Oral de Tolerancia a la Glucosa Normal 140 mg/dl (7,8 mmol/l) Intolerancia a la glucosa > 140 mg/dl y < 199 mg/dl (7,8 y 11,1 mmol/l) Diabetes 200 mg/dl (11,1 mmol/l) Modificado de Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO/IDF Consultation La ADA no recomienda su uso en la práctica habitual, a diferencia de la OMS que la propone para el diagnóstico de la diabetes asintomática. La POTG es poco reproducible, costosa e incómoda; sin embargo se debe tener en cuenta algunas consideraciones: Con la GPA el 30% de la población con diabetes queda sin diagnosticar, cifra que aumenta con la edad y en las mujeres El diagnóstico con la glucemia 2 horas post POTG se relaciona con mayor morbimortalidad cardiovascular y complicaciones microvasculares de la diabetes La ITG sólo puede ser diagnosticada mediante POTG Por lo antedicho, se recomienda el uso de POTG en los siguientes casos: Sospecha de diabetes por la presencia de complicaciones microvasculares, macrovasculares síntomas, resultados contradictorios o dudosos, y glucemias en ayunas normales. En pacientes con GAA ( mg/dl) repetidas o TAG para confirmar el diagnóstico de diabetes, especialmente poblaciones de mayor edad y mujeres. Para realizar reestadificación post parto de mujeres que han padecido diabetes gestacional. Hemoglobina A1c (HbA1c) La HbA1c refleja el promedio de las glucemias de los últimos 2 a 3 meses y puede realizarse sin ayuno previo. Se recomienda para el control de la diabetes. Se ha planteado utilizarla para el diagnóstico de diabetes en pacientes con GAA. El nivel 6,5% fue planteado como punto de corte más apropiado para diagnóstico de diabetes, ya que identifica a los individuos en riesgo para retinopatía, aún cuando un nivel inferior no divide en forma absoluta entre individuos con glucemias normales o diabetes. Existen por lo tanto cuatro maneras de diagnosticar diabetes y cada una de ellas debe ser confirmada en días subsiguientes excepto que los síntomas y signos sean inequívocos de la presencia de hiperglucemia. Si bien la POTG es más sensible y modestamente más específica que

11 la GPA para el diagnóstico de diabetes, dado que la misma es poco reproducible, se prefiere la GPA debido a que es fácil de realizar, más aceptada por los pacientes y de menor costo. Sin embargo, destacamos que la mayor parte de los individuos que son diagnosticados como portadores de diabetes a través de una POTG y no por GPA tendrán hemoglobinas glicosiladas menores de 7,0%. En ausencia de hiperglucemia y de signos y síntomas inequívocos de diabetes, estas pruebas deben ser confirmadas. Pros y Contras de diagnosticar diabetes utilizando la HbA1c En el año 2008, un Comité Internacional de Expertos convocado por la ADA, la EASD y la IDF, evaluó los medios para el diagnóstico de diabetes (en hombres y mujeres no gestantes), con una particular atención en la HbA1c como posible herramienta alternativa o eventualmente superior a las habituales. En las Tablas 7 y 8 se resumen los puntos a favor y en contra de diagnosticar diabetes con HbA1c. En 2011 una conferencia de la OMS revisó la evidencia de la relación entre la HbA1c y la incidencia y prevalencia de complicaciones microvasculares. Teniendo en cuenta esta relación y el avance reciente de la tecnología, los miembros acordaron en la utilización de la HbA1c para diagnosticar diabetes, siempre que se provean las condiciones apropiadas (ensayos estandarizados, bajo coeficiente de variabilidad). Concluyen que no existe suficiente evidencia para realizar una recomendación formal de la interpretación de los niveles de HbA1c < 6,5%. 11 Tabla 7 Argumentos a favor para diagnosticar diabetes utilizando la determinación de HbA1c Representa la hiperglucemia crónica, la cual no está representada por la glucemia en ayunas Las complicaciones microangiopáticas se asocian más fuertemente con la HbA1c que con la glucemia en ayunas Se relaciona mejor con la enfermedad cardiovascular No es afectada por perturbaciones agudas Posee mayor estabilidad preanalítica Su variabilidad analítica y su estandarización no son inferiores a la glucemia en ayunas La variabilidad biológica es menor que la glucemia en ayunas y postcarga Puede captar la susceptibilidad individual a la glicosilación proteica Puede ser utilizada concomitantemente para diagnóstico e inicio del monitoreo diabetológico La valoración de la diabetes con HbA1c no es necesariamente mayor que la valoración con glucosa Diabetes Care 2011;34:S184-S190

12 Tabla 8 Argumentos en contra para diagnosticar diabetes utilizando la determinación de HbA1c La diabetes se define clínicamente por hiperglucemia y no por glicosilación proteica La HbA1c es un pobre marcador de anormalidades fisiopatológicas importantes, características de la diabetes La glucemia postcarga y la intolerancia son mejores predictores de enfermedad cardiovascular No se requiere ayuno para identificar perturbaciones del metabolismo de la glucosa La estandarización de la determinación de HbA1c es pobre En muchos individuos la HbA1c es poco fidedigna y no puede utilizarse La HbA1c posee diferencias importantes entre grupos étnicos, las cuales son poco comprendidas La variabilidad de la glucemia en diferentes días podría develar alteraciones en el metabolismo de la glucosa La susceptibilidad individual para la glicosilación proteica no es relevante para el diagnóstico de diabetes La determinación de HbA1c es más onerosa La HbA1c posee variaciones no relacionadas solamente con niveles glucémicos Se desconocen los cambios de la HbA1c durante el desarrollo de diabetes Los niveles de HbA1c entre 6,0% y 6,5% no predicen diabetes tan efectivamente como la glucemia en ayunas y postcarga La sensibilidad de la HbA1c para detectar diabetes definida por POTG es < 50%, por lo que gran parte de los pacientes con diabetes permanecerían sin diagnóstico Los niveles de HbA1c que predicen la presencia de retinopatía, nefropatía y otras complicaciones no se encuentran bien establecidas No existen estudios de prevención de diabetes que hayan seleccionado a la población incluida basados en HbA1c El uso de la HbA1c podría retrasar el diagnóstico en aproximadamente el 60% de los casos incidentes Diabetes Care 2011;34:S184-S Actividades 1. Paciente de 45 años, masculino, que refiere presentar desde hace 2 meses astenia, poliuria, polifagia y pérdida de 5 Kg de peso, sin cambios recientes en el estilo de vida. Sin antecedentes patológicos previos. Se realiza en este momento una glucemia sin el ayuno adecuado que fue de 220 mg%. En este caso: a. Solicita nueva glucemia con ayuno de 8 horas para poder realizar diagnóstico b. Solicita prueba de tolerancia a la glucosa c. Solicita dos glucemias en ayunas para confirmar el diagnóstico d. Este dato es suficiente para confirmar el diagnóstico de diabetes e. Solicita cetonuria para confirmar el diagnóstico de diabetes 2. Qué conducta toma ante un paciente de 50 años, masculino, hipertenso, obeso y dislipémico, con una glucemia en ayunas de 132 mg%? a. Diagnostica diabetes b. Solicita una prueba de tolerancia a la glucosa c. Diagnostica intolerancia a la glucosa d. Repite la glucemia en ayunas e. Solicita una HbA1c 3. La POTG: a. Debe realizarse después de someter al paciente a un plan alimentario pobre en H de C b. Es diagnóstica de intolerancia a la glucosa cuando a los 120 min. la glucemia es de 140 a 200 mg% (7,8 a 11,0 mmol/l) c. Es diagnóstica de intolerancia a la glucosa cuando a los 60 minutos post carga la glucemia es de 140 a 200 mg% (7,8 a 11,0 mmol/l) d. Es diagnóstica de DBT cuando a los 60 minutos post carga la glucemia es de 140 a 200 mg% (7,8 a 11,0 mmol/l) e. Es diagnóstica de DBT cuando a los 60 minutos post carga la glucemia es > 200 mg% (7,8 a 11,0 mmol/l)

13 13 4. Señale la opción correcta: a. Se considera que el riesgo de enfermedad cardiovascular comienza cuando se diagnostica la diabetes b. Se considera glucemia en ayunas alterada cuando se encuentra entre 100 y 125 mg% (5,6 y 6,9 mmol/l) c. Se considera intolerancia a la glucosa cuando la glucemia se encuentra entre 140 y 199 mg% (7,8 y 11,0 mmol/l) a los 90 minutos de una prueba de tolerancia d. La microalbuminuria solamente está presente cuando el paciente tiene deterioro de la función renal e. Debe realizarse glucemia en ayunas para detección de diabetes gestacional a toda embarazada entre las semanas 31 a 33 de gestación El diagnóstico de Diabetes Gestacional es uno de los aspectos sobre el cual aún hay discrepancias entre los criterios de la OMS, la ADA y los de grupos de expertos, incluidos los de la Sociedad Argentina de Diabetes (SAD). El valor predictivo ha sido validado principalmente con relación a la morbimortalidad perinatal. Se recomienda realizar detección de Diabetes Gestacional en toda embarazada que curse las semanas 24 a 26 de gestación. En Argentina se utilizan los criterios de la SAD: se realiza diagnóstico de diabetes gestacional si la glucemia en ayunas es >100 mg/dl (5,8 mmol/l) en dos determinaciones con un intervalo de una semana. Si la glucemia es <100 mg/dl (5,8 mmol/l), debe realizarse una POTG con una carga de 75 g de glucosa en 375 ml de agua, como propone la OMS, tanto para detección como para diagnóstico. Se considera portadora de diabetes gestacional a toda embarazada con glucemias 2 horas postcarga 140 mg/dl (7,8 mmol/l). En las embarazadas con valores cercanos a 140 mg/dl (7,8 mmol/l) post POTG, sin factores de riesgo, es aconsejable repetir el estudio con un intervalo de una semana, para evitar sobre diagnóstico. En las embarazadas con factores de riesgo para diabetes gestacional (Tabla 9) y resultado normal en la primera POTG es necesario repetirla entre las semanas 31 y 33 de gestación. Después de 6 semanas postparto se debe realizar la reestadificación de las pacientes para evaluar el estado del metabolismo hidrocarbonado usando la misma metodología y valores de la OMS. Tabla 9 Factores de riesgo para desarrollar diabetes gestacional Diabetes gestacional previa Obesidad materna Edad > 30 años Antecedentes familiares de diabetes tipo 2 Grupos étnicos de riesgo Antecedente de macrosomía fetal y mortalidad perinatal Poliquistosis ovárica Multiparidad Fuente Alvariñas J. Salzberg S. Ruiz M. Diabetes Mellitus. 4 Ed Prevención de la Diabetes tipo 2 Se ha demostrado que los individuos con riesgo elevado para el desarrollo de diabetes tipo 2 (los que presentan GAA, TAG o ambas), pueden disminuir este riesgo de manera significativa con diferentes intervenciones. Los programas de modificación de los hábitos de vida han demostrado ser muy efectivos, con una disminución del 58% después de 3 años. Algo similar, aunque en

14 diferente grado, se observa con el uso de algunos fármacos, como metformina, inhibidores de la α glicosidasa, orlistat y tiazolidinedionas. Los programas de prevención incluyen, inicialmente, el reconocimiento de los individuos con alto riesgo para el desarrollo de diabetes (Tabla 10). La historia natural de la diabetes tipo 2 incluye un período previo de TAG y GAA (Figura 2), momento en el cual se puede actuar para prevenir el desarrollo de la enfermedad. 14 Tabla 10 Factores de riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 Glucemia alterada en ayunas, intolerancia a la glucosa o HbA1c 5,7% Edad mayor de 45 años Historia familiar de diabetes Antecedentes de enfermedad cardiovascular Exceso de peso y otras condiciones clínicas asociadas con insulinorresistencia Sedentarismo Nivel de colesterol HDL disminuido y de triglicéridos aumentado Hipertensión arterial Grupos étnicos de riesgo Mujeres con antecedentes de diabetes gestacional o poliquistosis ovárica Fuente: Diabetes Care 2012;35:S11-S63 Varios estudios clínicos han demostrado una importante reducción en la tasa de conversión a diabetes tipo 2 (Tabla 11). Figura 2 Historia natural de la diabetes tipo 2 Normo glucemia Prediabetes Diabetes Glucosa Diagnóstico Glucemia postprandial Glucemia en ayunas Insulina Insulinorresistencia Secreción de insulina Función inadecuada de la célula beta Disminución de la función de la célula beta Cambios microvasculares Cambios macrovasculares Diabetes Care 1992; 15:815

15 15 Tabla 11 Estudios de prevención de diabetes tipo 2 Estudio n Características Intervención Años DaQing Intolerantes DaQing 2 DPS Intolerantes TRIPOD Diabetes gestacional STOP- NIDDM Intolerantes DPP DPPOS 7 XENDOS DREAM GAA Intolerantes Intolerantes Obesos GAA Intolerantes 1 Diabetes Care 1997;20:537 2 Lancet 2008;371: Diabetes 2002;51: Lancet 2002;359: Lancet 2009;374: Diabetes Care 2004;27:155 Ejercicio Ejercicio + dieta Grupo control Ejercicio Ejercicio + dieta Grupo control Cambios de hábitos Control Troglitazona Placebo Acarbosa Placebo Descenso de peso + ejercicio Metformina Placebo Descenso de peso + ejercicio Metformina Placebo Orlistat Placebo Rosiglitazona Placebo ,2 2,5 3,9 2, N Engl J Med 2001;344: N Engl J Med 2002;346:393 9 Lancet 2006;368: Disminución riesgo (%) En conclusión En base a los resultados de los estudios clínicos y el riesgo para progresión de hiperglucemia intermedia o prediabetes a diabetes, las persona con HbA1c entre 5,7% y 6,4%, GAA o TAG, deberían realizar cambios de los hábitos de vida con los siguientes objetivos: Disminución de al menos 7% del peso inicial Desarrollo de actividad física moderada al menos 150 minutos por semana Si bien la metformina es menos efectiva que los cambios de hábitos para prevención del desarrollo de diabetes, la ADA considera su utilización en los que tienen HbA1c entre 5,7% y 6,4%, GAA o TAG y muy alto riesgo para desarrollar la enfermedad: Antecedentes de diabetes gestacional IMC 35 Kg/m 2 < 60 años El efecto sobre morbimortalidad cardiovascular no ha podido demostrarse de manera concluyente, debido a la duración de los estudios. Actividades. Caso Clínico de Integración Paciente masculino, de 63 años que concurre a la consulta para control de infarto de miocardio no complicado diagnosticado hace 4 meses. Durante la internación presentó glucemias entre 106 y 223 mg/dl (5,9 y 12,4 mmol/l). Al alta sus glucemias se encontraban dentro de los límites normales. Tiene como antecedente hipertensión arterial y dislipemia. Padre fallecido de muerte súbita a los 48 años y una hermana con diabetes gestacional en su segundo embarazo. Una rutina

16 de laboratorio mostró una glucemia de 112 mg/dl (6,2 mmol/l). Además trae algunos automonitoreos glucémicos con valores entre 94 y 126 mg/dl (5,2 y 7,0 mmol/l). Qué estudio realizaría? a. Glucemia en ayunas b. Hemoglobina glicosilada c. Péptido C d. POTG e. Automonitoreos glucémicos Se realizó una POTG que mostró una glucemia en ayunas de 112 mg/dl (6,2 mmol/l) y glucemia 2 horas postcarga de 215 mg/dl (11,9 mmol/l) l. El paciente trajo lhba1c 6,4%. Señale la respuesta correcta. a. El paciente presenta GAA b. El paciente presenta TAG c. El paciente presenta diabetes tipo 2 d. Los automonitoreos glucémicos alterados son diagnósticos de diabetes tipo 2 e. Como no tiene antecedentes familiares de diabetes tipo 2 y los automonitoreos son < 126 mg dl (7,0 mmol l) se lo cita en 3 años para realizar nuevos estudios Conclusión Con el creciente aumento de la edad de la población, así como la obesidad y el sedentarismo, se prevé que la prevalencia de diabetes aumentará dramáticamente en las próximas décadas, con el costo resultante de las complicaciones y la mortalidad prematura. En la mayor parte de las sociedades la diabetes es la principal causa de ceguera, insuficiencia renal y amputaciones no traumáticas. La hiperglucemia crónica, incluso en ausencia de síntomas, llevará tarde o temprano al desarrollo de complicaciones con la consecuente carga social y económica. Los mecanismos por los cuales la diabetes lleva a las complicaciones son complejos y se relacionan con los efectos tóxicos que la hiperglucemia produce en los órganos blanco. Dado que la diabetes es un problema de salud pública tanto en países desarrollados como en desarrollo, y que suele coexistir con otros factores de riesgo como hipertensión y dislipemia, la prevención, el diagnóstico y tratamiento precoz deberían considerarse una de las prioridades en la mayoría de los países. 16 Actividades. Clave de respuestas 1. d) Este dato es suficiente para confirmar el diagnóstico de diabetes 2. d) Repite la glucemia en ayunas 3. b) Es diagnóstica de intolerancia a la glucosa cuando a los 120 min. la glucemia es de 140 a 200 mg% (7,8 a 11,0 mmol/l) 4. b) Se considera glucemia en ayunas alterada cuando se encuentra entre 100 y 125 mg% (5,6 y 6,9 mmol/l)

17 17 Caso Clínico de Integración Realizaría una POTG La respuesta correcta es El paciente presenta diabetes tipo 2 Bibliografía American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Disponible en Últmo acceso 27 de enero 2012 Bonora E; Tuomilehto J. The Pros and Cons of Diagnosing Diabetes with A1c. Diabetes Care 2011;34:S184- S190 Colagiuri S, Cull CA, Holman RR. Are lower fasting plasma glucose levels at diagnosis of type 2 diabetes associated with improved outcomes? UKPDS 61. Diabetes Care 2002; 25: Grupo de Expertos de la Sociedad Argentina de Diabetes y de la Sociedad de Diabetología y Nutrición del Uruguay. Convergencias, divergencias, variabilidad, puntos de corte e indicación de la glucemia de ayuno, la hemoglobina glucosilada e insulinemia. Jornadas Rioplatenses, 24 y 25 de abril de 2010 Colonia, República Oriental del Uruguay. Disponible en Último acceso 5 de marzo de Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia. Report of a WHO/IDF Consultation Disponible en Último acceso 15 de febrero de 2012 Diabetes Atlas. Extracto. Segunda Edición Federación Internacional de Diabetes. Disponible en Último acceso 28 de enero 2012 Global Guideline for Type 2 Diabetes. Impreso en Agosto de 2005 por Paperland printers, Bélgica. Internacional Diabetes Federation Disponible en Último acceso 26 de enero de 2012 Guías ALAD para el Diagnóstico y Manejo de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en la Evidencia. Rev. Asoc. Latinoam. Diab Disponible en Último acceso 28 de enero de 2012 Guías de práctica clínica en el Sistema Nacional de Salud Ministerio de Sanidad y Consumo. Gobierno de España. Disponible en Último acceso 15 de febrero de 2012 Position Statement. Standards of Medical Care in Diabetes American Diabetes Association. Diabetes Care 2012;35:S11-S63 Ruiz, M. Diabetes Mellitus. Cuarta Edición. Editorial Akadia Capítulos 2 y 3 The Expert Committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003; 26: Use of Glycated Haemoglobin (HbA1c) in the Diagnosis of Diabetes Mellitus. Abbreviated Report of WHO Consultation. Disponible en Último acceso 16 de febrero de 2012 World Health Organization. Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Geneva: WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance. 1999:1-59. Disponible en Último acceso 28 de enero de 2012 World Health Organization. Screening for Type 2 Diabetes. Report of a World Health Organization and International Diabetes Federation meeting. WHO/NMH/MNC/03.1 Geneva: WHO Department of Noncommunicable Disease Management, Disponible en en/screening_mnc03.pdf. Último acceso 28 de enero de 2012 World Health Organization. Diabetes. Disponible en Último acceso 26 de enero de 2012