360 de vitalidad. Una tecnología exclusiva que abre nuevas posibilidades de tratamiento de TCRR. Bibliografía

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1 Bibliografía 1 2a 2b Gambro internal data NMO 11 R. Bellomo et al. A pilot study of high adsorption haemofiltration in human septic shock, Artificial Kidney & Dialysis (27) Gambro internal data CLT 33 HF 42 HF 43 HCES_HOS5536_ Gambro Industries TCRR para pacientes con bajo peso corporal Anticoagulación con citrato 3 4 Gambro internal data E 37 O.Martin, B.Allaouchiche, G.Capelier, C.Patry. Une nouvelle membrane préhéparinée pour hémofiltration continue en réanimation Journal de la Société de réanimation de langue française, Jan 29 Vol.18 Suppl.1 p.s1 S198 oxiris y septex 5 6 Gambro internal data HF 46 T. Rimmelé, A. Assadi, M.Cattenoz, O. Desebbe, C. Lambert, E. Boselli, J. Goudable, J. Etienne, D. Chassard, G. Bricca, B. Allaouchiche. High volume haemofiltration with a new haemofiltration membrane having enhanced adsorption properties in septic pigs. Nephrol Dial Transplant (28) 1 of 7 36 de vitalidad Hemoperfusión y TPE 7 N. Moachon et al. Influence of the charge of low molecular weight proteins on their efficacy of filtration and/or adsorption on dialysis membranes with different intrinsic properties, Biomaterials 22; 23(2): J. Chanard, New insights in dialysis membrane biocompatibility: relevance of adsorption properties and heparin binding, Nephrol Dialysis Transplant 23;18(2): J. Chanard, Biocompatibility of haemodialysis membranes: the role of adsorption, Nephrologie 23; 24(7): Internal data HF 43, CBAS TM Compendium, Carmeda, rev 2, May 2 Una tecnología exclusiva que abre nuevas posibilidades de tratamiento de TCRR El sistema PrismafleX exeed y el set oxiris Hospal, S.A. C/Nápoles, 249, 1º BARCELONA (España) Tel.: Fax: Leading the way

2 Adsorción de endotoxinas El set oxiris : una generación de membranas nuevas y exclusivas para TCRR Adsorción de citoquinas TCRR con oxiris Hemocompatibilidad Gambro establece un nuevo punto de referencia en la evolución de la TCRR El set oxiris es una novedosa y funcional membrana de TCRR, disponible únicamente para Prismaflex. Sus propiedades exclusivas permiten la adsorción de moléculas implicadas Cascada de la sepsis, como endotoxinas, y también anafilotoxinas y citoquinas. El recubrimiento previo con heparina* reduce la trombogenicidad de la membrana, un efecto deseado para pacientes con una coagulación que presenta riesgos. * El set oxiris presenta una superficie tratada con polietilenimina (PEI), un polímero catiónico que activa la heparina permanente en la cascada de la sepsis, como las endotoxinas, así como el recubrimiento. La sepsis: un problema importante en las UCI La sepsis es una afección compleja, multifactorial y de rápida evolución que se caracteriza por una reacción corporal excesiva Las endotoxinas activan los factores de complemento y de coagulación, Corte transversal de membrana a la infección. Normalmente, la respuesta inmune corporal a la que provocan el shock séptico y el infección se limita al lugar de la infección. En el caso de la sepsis, fallo multiorgánico. El fallo renal la respuesta inmune desencadena una importante reacción agudo es frecuente en pacientes con sistémica en cadena que activa la respuesta inflamatoria y la cascada de coagulación, lo que provoca finalmente múltiples sepsis debido a la redistribución de líquidos, hipoperfusión y nefrotoxinas Una tecnología única de membranas daños y fallos orgánicos y, en el peor de los casos, la muerte. en circulación, muchas de las cuales se Debido a su incidencia que crece continuamente, la sepsis sigue liberan después de un daño celular. siendo un factor de riesgo importante para los pacientes de las UCI. Hemocompatibilidad mejorada: recubrimiento con heparina Las endotoxinas, por ejemplo, los lipopolisacáridos liberados por las bacterias Gram negativas, se encuentran entre las principales sustancias que pueden desencadenar la sepsis al activar la respuesta inmune a las infecciones bacterianas Gram negativas. La presencia de endotoxinas en el flujo sanguíneo provoca la Adsorción e inhibición de endotoxinas de activación en la fase de contacto: tratamiento de superficie con PEI* de peso molecular alto liberación de citoquinas, como: Interleuquina-1 Interleuquina-6 Tratamiento renal por difusión y convección eficaces + adsorción de citoquinas: grosor y microestructura de la membrana TNF-alpha

3 Múltiples ventajas del set oxiris que se ven de inmediato El tratamiento específico de la superficie de la membrana oxiris con un polímero policatiónico 1 proporciona capacidades de adsorción de endotoxinas Adsorción de proteínas con bajo peso molecular (citoquinas y anafilotoxinas): una conocida característica de la tecnología de membrana AN69, mejorada a través de la mayor superficie de la membrana oxiris La generación de bradiquinina, que aumenta la hipotensión, es un problema importante en pacientes sépticos. Las cargas de superficie modificadas de la membrana oxiris impiden la activación en la fase de contacto en la TCRR 3 El recubrimiento permanente con heparina en la superficie de la membrana oxiris mejora la hemocompatibilidad, un efecto deseado en pacientes con una coagulación que presenta riesgos 4 Persistencia de la actividad anticoagulante durante el tratamiento gracias a la conservación de las propiedades bioactivas intrínsecas de la heparina: la afinidad de la heparina con la antitrombina III es reversible 5 Más información sobre resultados científicos in vivo y ex vivo obtenidos con el set oxiris El tratamiento de superficie específico de la membrana oxiris con un polímero policatiónico 1 proporciona capacidades de adsorción de endotoxinas Adsorción de endotoxinas Ref. 1: Experimento in vitro Capacidad de adsorción elevada La adsorción de endotoxinas es una característica intrínseca de la membrana oxiris. La adsorción se debe sólo al tratamiento con PEI de la superficie de la membrana (interacción entre grupos de aminas de PEI y grupos de fosfatos de lípidos A). Condiciones in vitro experimentales Solución salina (NaCl 9 g/l) y sangre bovina (6 g/l de proteínas, Hct 32%) Volumen de solución salina o sangre: 5 ml Velocidad del flujo sanguíneo o de solución salina: 15 ml/min (circuito cerrado) Flujo de ultrafiltración: 2 l/h (recirculación) Endotoxina de E. Coli (O55:B5) Concentración inicial: 1 UE */ml en solución salina, 4 UE/ml en sangre Duración de la prueba: 1 o 4 h. Resultados Medio Solución salina Sangre bovina 1 4 * UE = Unidad de endotoxina Concentración inicial de endotoxinas adsorción Capacidad de (UE * /ml) (UE/dispositivo) 3 13 Adsorción de LPS en la membrana oxiris en comparación con las membranas estándar AN69 ST Endotoxina E.C. 55B5, sangre bovina LPS (%) Adsorción de LPS en circuito cerrado oxiris, 5 ml, sangre bovina Endotoxina (UE/ml) Inicio = membrana oxiris = membrana estándar AN69 ST Según la ecuación Langmuir, la capacidad de adsorción está directamente relacionada con la concentración inicial de endotoxinas. Por lo tanto, los datos indicados anteriormente deben considerarse únicamente a título informativo.

4 2 2 Adsorción de proteínas con bajo peso molecular (citoquinas y anafilotoxinas): una conocida característica de la tecnología de membrana AN69, mejorada a través de la mayor superficie de la membrana oxiris Adsorción de proteínas con bajo peso molecular (documentación de referencia 7, 8, 9, 1, 2a y experimentos): Por su microestructura (gel homogéneo) y especial composición (presencia de grupos sulfónicos), la Condiciones in vitro experimentales (ref. 2b) Plasma humano con citrato Volumen de plasma: 5 ml Flujo de plasma: 15 ml/min (circuito cerrado) Adsorción de citoquinas Ref. 2b: Experimentos in vitro (consulte también la Ref. 6) Nivel de TNF alpha (pg/5 ml) TNF alpha Nivel de IL-1 ra (pg/5 ml) IL-1 ra membrana AN69 presenta unas capacidades de adsorción exclusivas para un gran número de proteínas con bajo peso molecular, como las anafilotoxinas del complemento (C3a y C5a), las citoquinas pro y antiinflamatorias (TNFalpha, II1ra, II1b, II8, etc.) y el factor D. Estudios anteriores realizados con membranas precursoras (AN69 y AN69 ST) de la misma familia han demostrado que la adsorción de proteínas con bajo peso molecular se lleva a cabo en el conjunto de membranas sin que la modificación de la superficie tenga un impacto significativo. Un estudio realizado durante el desarrollo de la membrana oxiris ha demostrado que el tratamiento de la superficie de la membrana no tiene un impacto Flujo de ultrafiltración: 2 l/h (recirculación) Concentraciones de citoquinas (consulte la tabla) Duración de la prueba: 4 h Adsorción: proceso no reversible Debido a los fuertes enlaces iónicos entre los grupos sulfónicos de la membrana y los grupos de aminoácidos básicos de proteínas, la adsorción es un elemento no reversible. No es posible la desorción de la membrana a la sangre en circulación una vez realizada la adsorción. In vitro sólo se ha observado una desorción parcial cuando se utiliza una solución hipertónica. negativo en la capacidad de adsorción. IL-1 beta IL-1 Nivel de IL-1 beta (pg/5 ml) Nivel de IL-1 (pg/5 ml) Resultados: Adsorción de la membrana oxiris según la concentración inicial de citoquinas Citoquina TNF alpha Il1 Il1 ra Il1 Concentración inicial (pg/ml) Capacidad de adsorción (ng/dispositivo) * Cinética de adsorción de citoquinas in vitro. Membrana PSHF Gold Baxter = línea continua Membrana AN69 M1 = línea de puntos. Membrana oxiris = línea de rayas Il6 18 * Cantidad adsorbida en la membrana oxiris al final de la prueba. Para TNFalpha e Il1 la saturación se obtiene después de 3 horas en estas condiciones experimentales. 135

5 3 4 La generación de bradiquinina, que aumenta la hipotensión, es un problema importante en pacientes sépticos. Las cargas de superficie modificadas de la membrana oxiris impiden la activación en la fase de contacto en la TCRR 3 Sin activación en la fase de contacto Ref. 3: Experimento in vitro Generación de calicreína El recubrimiento permanente con heparina de la superficie de la membrana oxiris mejora la hemocompatibilidad, un efecto deseado en pacientes con una coagulación que presenta riesgos 4 Vida útil sin anticoagulación sistémica Ref. 4: Datos in vivo La vida media útil del filtro permite un tratamiento adecuado cuando la membrana se utiliza sin heparinización sistémica: una solución alternativa sencilla y segura, por Condiciones in vivo 25 pacientes (19 H/6 M, edad 67 ± 15 años, peso 83 ± 19 kg, IGS2 = 63 ± 18, SOFA = 14 ± 4) realizaron una CVVH con la membrana oxiris y el equipo Prismaflex, sin el uso de heparina en la circulación extracorpórea 5 = AN69 ejemplo, a la anticoagulación con citrato, en caso de que existan contraindicaciones. Dosis de hemofiltración: 35 ml/kg/h con 5% de pre-dilución pre y 5% de post-dilución 4 = AN69 Velocidad del flujo sanguíneo: ajustada para U.K.K.L 3 2 = oxiris = oxiris Poblaciones obtener una fracción de filtración de un máximo del 15% Vida útil media del set (intercuartiles) (h) 1 Todos los tratamientos (n = 83) 19,83 (9,92 38,42) Sin anticoagulante en el circuito (n = 49) Con anticoagulación sistémica del paciente(n = 34) 15,37 ** (7,92 38,42) 26, ** (17,32 42,42) Pacientes sin riesgo de hemorragia * (n = 32) 19,83 # (15,58 37,) La activación en la fase de contacto se evalúa in vitro mediante la medición del nivel de generación de calicreína (marcador de activación en la fase de contacto) tras el contacto de la membrana con plasma humano diluido. Pacientes con riesgo de hemorragia * (n = 34) 3,75 # (14,75 6,5) * Riesgo de hemorragia definido como tasa de protrombina 4%, o recuento de plaquetas 5 g/l o fibrinógeno 1 g/l, ** NS (p =,61 test log-rango), # NS (p =,19 test log-rango) Nota: Devolución de la sangre al paciente en un 66% de los casos. No se han observado acontecimientos adversos graves relacionados con el producto. El uso de esta membrana previamente heparinizada puede ser una solución alternativa sencilla y segura no sólo a la heparinización del circuito para pacientes con alto riesgo de hemorragias sino también a la anticoagulación con citrato si ésta está contraindicada

6 5 5 Persistencia de la actividad anticoagulante durante el tratamiento gracias a la conservación de las propiedades bioactivas intrínsecas de la heparina: la afinidad de la heparina con la antitrombina III es reversible 5 Actividad anticoagulante Ref. 5: Actividad de heparina mantenida durante el tratamiento AT III 1 T AT III AT III 2 AT III T 3 TAT 4 TAT T Comparación de la adsorción ATIII de la membrana oxiris frente a AN69 ST Afinidad de la membrana oxiris con ATIII: Experimento de adsorción realizado con la membrana oxiris y la membrana AN69 ST (referencia sin recubrimiento de heparina) - Uso de ATIII biotinilado para análisis. 2.5 Valor relativo Heparina AT III = Antitrombina III = Membrana oxiris = Membrana ST ATIII (μg/ml) T = Trombina = Heparina Formación de TAT por la membrana oxiris frente a AN69 ST Membrana Formación del complejo TAT mediante heparinizado y reversibilidad: Prueba de generación de TAT tras un periodo de contacto entre membrana y ATIII y luego trombina. (AN69 ST sin heparina utilizada como referencia). Dos sesiones realizadas consecutivamente para demostrar la continuidad de la acción. Heparinizado: modo de acción Las moléculas de heparina están enlazadas a la PEI 3 Ejecución 1 3 Ejecución 2 1 El sitio activo de la molécula de heparina se enlaza a la antitrombina (AT). ATIII cambia la estructura debido a la interacción de la heparina. 2 La antitrombina se enlaza a la trombina (T): se forma un complejo AT-Tneutro. 3 La trombina pierde su capacidad de catalizar la Los sitios de enlace de la heparina están disponibles de nuevo para enlazar la antitrombina, lo que es específico de la membrana oxiris. Los pasos 1-3 son iguales al proceso habitual de heparinización sistémica en el flujo sanguíneo. TAT formada (ng/ml) Trombina (U/ml) = Membrana oxiris TAT formada (ng/ml) Trombina (U/ml) conversión de fibrinógeno en fibrina. = Membrana ST 4 El complejo T-AT neutro se separa de la molécula de heparina. Los datos in vitro con la membrana oxiris demuestran este modo de acción 5. Estos datos muestran claramente la afinidad del recubrimiento de heparina con ATIII. El mecanismo de acción se demuestra mediante la formación reversible del complejo TAT.

7 Ref. 6: Estudio en animales Condiciones in vivo experimentales Modelo porcino 35 kg Inyección de Pseudomonas aeruginosa Estabilización 1 h 2 grupos (2 x 1) 1 grupo tratado por hemofiltración con el dispositivo Resultados En este estudio (modelo porcino de shock séptico), el uso de esta nueva membrana de hemofiltración con propiedades de adsorción perfeccionadas, mejora el estado hemodinámico del modelo porcino de P. aeruginosa de shock séptico. Estos resultados se deben probablemente a una adsorción eficaz de endotoxinas y citoquinas en la misma membrana. M1 actual (membrana AN69 no tratada), 1 m², 6 h 1 grupo tratado con oxiris (superficie tratada, membrana previamente heparinizada), 1 m², 6 h Presión arterial media mantenida en 65 mmhg por infusión continua de cristaloides y coloides Medicación con epinefrina Datos in vivo sobre la sepsis Mejora de los parámetros hemodinámicos con la membrana oxiris Parámetros hemodinámicos y bioquímicos FC (latidos/min) Membrana AN69 (n = 1) 138 ± 2 Membrana oxiris (n = 1) 148 ± 16 PAM (mmhg) 64 ± 6 59 ± 8,13 Valor P,23 PAPS (mmhg) 39 ± 9 3 ± 8,29 PAPM (mmhg) 34 ± 8 24 ± 7,8 PECP (mmhg) 12 ± 3 11 ± 4,53 GC (l/min) 6,9 ± 4,8 5,5 ± 2,8,44 RAS (dyn/s/cm 5 ) 672 ± ± 346,34 RAP (dyn/s/cm 5 ) 325 ± ± 148,24 Epinefrina (mg) 3,27 ± 3,2 2,11 ± 1,5,27 Cristaloides (ml) 7587 ± ± 1588,26 Hidroxietilalmidón (ml) 1912 ± ± 32,27 ph 7,1 ±,7 7,2 ±,11,26 Lactato (mmol/l) 14,11 ± 3,36 9,61 ± 4,47,2 Promedio ± desviación estándar de parámetros bioquímicos y hemodinámicos después de una sesión de HVHF de 6 horas, en T6 FC: Frecuencia cardiaca. PAM: Presión arterial media. PAPS: Presión arterial pulmonar sistólica. PAPM: Presión arterial pulmonar media. PECP: Presión de enclavamiento capilar pulmonar. GC: Gasto cardíaco. RAS: Resistencia arterial sistémica. RAP: Resistencias arteriales pulmonares. Estadísticas: Prueba t de Student

8 Observaciones Set PrismafleX oxiris : directrices de uso 1 Mejora de los parámetros hemodinámicos Reducción de la cantidad de intervención clínica necesaria para mantener los niveles de PAM y PECP deseados Se reducen los requisitos de líquidos de expansión, la acidosis láctica y la hipertensión arterial pulmonar en el grupo de membranas oxiris en comparación con el grupo de AN69 al final del experimento 2 Parámetros inmunológicos: Reducción significativa del nivel de endotoxinas después de 1 h de HVHF en el grupo de membranas oxiris (Tabla 1) No hay diferencias en los niveles de citoquinas en la sangre excepto para IL-ß, que era ligeramente inferior en el grupo de membranas oxiris en T6 (Tabla 2). El set oxiris está destinado a utilizarse exclusivamente con la unidad de control Prismaflex (equipada con software versión 4. o posterior) en gestión continua de líquidos y terapias de reemplazo renal. El sistema está indicado para los pacientes con insuficiencia renal aguda, hiperhidratación o ambas. Para aprovechar al máximo las funciones de oxiris, el set debe lavarse con una solución salina heparinizada antes de su uso. Parámetros inmunológicos Nivel más bajo de suero de endotoxinas después de 1 hora con el set oxiris T T1 T6 Mb AN69 (n = 1) 3,98 ± 3,31 11,7 ± 1,64 2,96 ± 2,75 Tabla 1: Promedio ± desviación estándar de niveles de endotoxinas de suero (UE/ml) Mb oxiris (n = 1) 4,26 ± 7,68 1,91 ± 1,19 a 2,26 ± 2,39 Aunque previamente heparinizada, la membrana oxiris posee capacidades de adsorción de heparina residual. Se recomienda utilizar una solución de lavado heparinizada (heparinizada con 5. IU de heparina sin fraccionar por litro) para saturar la membrana; en caso contrario, podría verse afectada la vida útil del set. En caso de riesgo de hemorragia, lave con solución salina tras completar el lavado para eliminar toda la heparina residual no enlazada del circuito. Contraindicación: pacientes alérgicos a la heparina o con trombocitopenia inducida por la heparina. T: Inicio de HVHF. T1: Tiempo después de 1 h de HVHF. T6: Tiempo después de 6 h de HVHF. Estadísticas: ANOVA para mediciones repetidas seguidas por una prueba post Duncan. P =,14 para el factor de tiempo. P =,64 para el tipo de membrana. Utilizando una prueba post Duncan, se encontró una diferencia significativa entre los grupos de T1 (P =,35) a. Nivel más bajo de citoquinas (IL-1) después de 6 horas con el set oxiris Citoquinas Mb AN69 (n = 1) Mb oxiris (n = 1) T IL-1ß ( ) ( ),3 IL-1ra ( ) ( ),3 TNF alpha 192 (67 826) 1247 ( ),8 IL-6 ( ) ( ),3 T6 IL-1ß 23 (126 35) 98 (49 25),4 IL-1ra 1434 ( ) 1254 (83 149),5 TNF alpha 28 (174 49) 227 (139 32),6 IL-6 14 (77 412) 66 (6 244),2 Tabla 2: Niveles de citoquinas (pg/ml) en T y T6. Los valores se expresan como valores medios (rango de intercuartiles) T: Inicio de HVHF. T6: Tiempo después de 6 h de HVHF. Estadísticas: Prueba Mann-Whitney. Valor P El set oxiris se puede utilizar en cualquier modalidad de TCRR Configuración durante evaluación clínica Modalidad de tratamiento Objetivo de dosis de reemplazo Distribución del flujo Bomba previa de sangre Dilución previa de la dosis restante 3% CVVH pre/post 35 ml/h/kg 1 ml/h/kg Velocidad del flujo sanguíneo Ajustada para obtener una fracción de filtración de menos del 15% (teniendo en cuenta sólo el componente de post-dilución restante) Otra configuración posible Modalidad de tratamiento Objetivo combinado de dosis de reemplazo y de líquido de diálisis Distribución del flujo CVVHDF 35 ml/h/kg Bomba previa de sangre 1 ml/h/kg Post-dilución 5% de la dosis restante Líquido de diálisis 5% de la dosis restante Velocidad del flujo sanguíneo Ajustada para obtener una fracción de filtración de menos del 15% (teniendo en cuenta sólo el componente post-dilución)