Fisiopatología de la hipertensión arterial

Transcripción

1 M Ó D U L O I Introducción a la hipertensión arterial T E M A 2 V. Lahera Julià En los últimos años es bien conocido que la interacción entre los factores ambientales (entre los que destacan el estilo de vida, la alimentación o el sedentarismo) y los factores genéticos es una de las causas principales para el desarrollo de alteraciones patológicas relacionadas con el campo cardiovascular. La hipertensión arterial, la obesidad, la diabetes y la dislipidemia, ya sea de forma independiente o en su conjunto, son factores esenciales para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. 1

2 La obesidad y el síndrome metabólico tienen una importante carga de susceptibilidad genética, pero su interacción con la dieta, con la inactividad física y con el estrés desempeña un papel importante en su desarrollo. La base fisiopatológica de la obesidad y del síndrome metabólico se encuentra en la resistencia a la insulina, siendo también una de las principales causas para el desarrollo de la denominada dislipemia aterogénica (caracterizada por triglicéridos elevados, c-hdl bajo y LDL con partículas pequeñas y densas elevado) y del estado protrombótico y proinflamatorio. Pero, además, la resistencia a la insulina tiene un papel básico en el desarrollo de prehipertensión y en su evolución a hipertensión. La disfunción del sistema nervioso simpático subyace en la aparición de síndrome metabólico y de obesidad. Si se tienen en cuenta los factores de riesgo clásicos que determinan las cifras de presión arterial media, hay dos elementos esenciales: el gasto cardiaco y la resistencia vascular sistémica total. En el caso de la hipertensión arterial, un aumento del gasto cardiaco es secundario a un aumento del volumen circulatorio (generalmente debido a una reducción de la excreción de sodio y a un aumento del fluido extracelular), a un incremento del volumen circulatorio y a una elevación de la actividad miocárdica (asciende la actividad adrenérgica). Por otro lado, el aumento de la resistencia vascular sistémica total va a depender, a su vez, de dos alteraciones: 1) el aumento de vasoconstrictores (elevación de la estimulación adrenérgica, de la angiotensina II, de la endotelina-1 y de factores constrictores dependientes del endotelio principalmente el tromboxano A 2 -; 2) y/o de la disminución de factores vasodilatadores (reducción del óxido nítrico, de la prostaciclina y del factor hiperpolarizante derivado del endotelio). 2

3 En la fisiopatología de la hipertensión arterial no se puede obviar la importancia que tienen las alteraciones de la función renal, ya sean estructurales, funcionales o las relacionadas con la sensibilidad a la sal. Dentro de las alteraciones funcionales del riñón, destacan aquellas referidas a los trastornos que se producen en el mecanismo de presión y natriuresis. Las principales alteraciones estructurales asociadas con el desarrollo de hipertensión guardan relación con la disminución en el número de las nefronas y con su heterogeneidad. Respecto a la sensibilidad a la sal, tienen un papel esencial los factores genéticos. En conjunto, estos tres tipos de alteraciones provocan una reducción en el filtrado glomerular, una disminución en la excreción de sodio y un aumento en el fluido extracelular, todo lo cual va a dar lugar a un aumento del volumen circulatorio, que será responsable del incremento cardiaco (un factor determinante del aumento de la presión arterial). Otro de los aspectos fundamentales en la fisiopatología y desarrollo de la hipertensión arterial es la hiperactividad de dos sistemas hormonales/humorales que favorecen el mantenimiento de dicha hipertensión. En concreto, se trata del sistema nervioso simpático (SNS) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que mantienen entre sí una estrecha cooperación y vinculación, potenciándose mutuamente. Ambos sistemas son responsables de una serie de alteraciones funcionales que van a mantener las cifras de PA. A nivel renal, la acción del SNS y del SRAA va a provocar, fundamentalmente, una retención de fluido a través de diversos mecanismos: disminución de la filtración glomerular y de la excreción de sodio, y aumento del fluido extracelular y de la actividad de los nervios renales. A nivel vascular, la acción de estos dos sistemas hormonales se concreta en un fenómeno de vasoconstricción. Finalmente, sobre el corazón ambos sistemas provocan, básicamente, un aumento del gasto cardiaco (elevación de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica). En conjunto, estos dos sistemas, actuando sobre estos tres órganos diana de la presión arterial (riñón, vasos y corazón), van a contribuir al mantenimiento de las cifras elevadas de presión arterial. 3

4 El riñón, los vasos y el corazón son los órganos diana principales sobre los que interviene la HTA, aunque también actúa negativamente sobre el cerebro y sobre la retina. El sistema que más sufre, desde un punto de vista hemodinámico, las consecuencias de la HTA es el arterial. Padece una serie de alteraciones caracterizadas por el remodelado de la estructura de la pared vascular, la aparición de fibrosis, la disfunción endotelial o la inflamación. Todas ellas van a ser responsables, en mayor o menor medida, del desarrollo de aterogénesis. Por su parte, el riñón que padece cifras de presión arterial elevadas va a sufrir una hipertensión glomerular, hiperfiltración, inflamación, fibrosis y, como consecuencia, se inducirá un fenómeno de insuficiencia renal. De otro lado, el miocardio sometido a una sobrecarga de presión arterial va a desarrollar una hipertrofia ventricular izquierda, fibrosis, inflamación, apoptosis y, por lo tanto, se facilitará la aparición de insuficiencia cardiaca. Como consecuencia de las alteraciones vasculares relacionadas con el mantenimiento de la hipertensión existen dos órganos que van a sufrir, específicamente, las cifras de presión arterial elevadas de manera crónica: el cerebro (lo que se asocia a una mayor susceptibilidad de padecer accidentes cerebrovasculares o accidentes isquémicos transitorios) y, en determinados casos (y sobre todo en conjunción con otros factores de riesgo, como la diabetes), la retina (retinopatía). La pared vascular sometida a altas presiones arteriales va a experimentar numerosas alteraciones. El estrés hemodinámico va a desempeñar un papel importante en este contexto (la propia presión elevada que ejerce la sangre al circular por el sistema arterial). También debe tenerse en cuenta una activación neurohumoral, que está caracterizada por una activación del propio SNS, del SRA, de la endotelina-1, de factores de crecimiento y de factores fibróticos. Tanto el estrés hemodinámico como la respuesta neurohumoral que acompañan a la HTA van a ser responsables del crecimiento de células musculares lisas y de fibroblastos en la pared arterial, pero también serán responsables de los procesos de fibrosis y de apoptosis. En conjunto, estos tres procesos, junto con los mecanismos que los han provocado, van a constituir la base del denominado remodelado de la pared arterial que sucede en la HTA. 4

5 Existen distintos tipos de remodelado que se asocian al proceso hipertensivo. Puede haber un remodelado hipertrófico, que se caracteriza por la no modificación del diámetro externo de la arteria, por el aumento en el grosor de la pared y por la disminución de la luz; por otra parte, el remodelado eutrófico se caracteriza por una disminución del diámetro externo del vaso arterial, por un aumento del grosor de la pared y por un descenso en el diámetro de la luz arterial. Las consecuencias que se derivan del remodelado vascular varían dependiendo del tipo de remodelado que se produzca en las arterias. Las arterias elásticas grandes y medianas (>500 µm) van a sufrir, fundamentalmente, un remodelado hipertrófico, con una disminución en la distensibilidad. Las arterias medianas y pequeñas (elásticas-musculares) sufren un tipo de remodelado mixto (hipertrófico-eutrófico), mostrando una disminución en la distensibilidad y un incremento en la resistencia. Finalmente, las arterias de resistencia (las más pequeñas, <150 µm) son objeto de un remodelado eutrófico, que provoca un característico aumento de la resistencia periférica total al flujo sanguíneo. En este sentido, es especialmente importante el papel que tiene el proceso de rarefacción precapilar, con la desaparición de redes capilares en situaciones de hipertensión mantenida. Este proceso va a contribuir a que el sistema circulatorio pierda espacio (se encoja su capacidad) y a colaborar en el mantenimiento de altas cifras de PA. 5

6 Se han identificado numerosos estímulos y señales intracelulares que son responsables del proceso de hipertrofia celular, que desempeña un rol importante en el proceso de remodelado. Entre la colección de estímulos identificados, destacan el propio estiramiento mecánico (el efecto dinámico de la hipertensión sobre las células de la pared arterial) y toda una serie de factores humorales, entre los que se distinguen la angiotensina II, la activación de los receptores noradrenérgicos, la endotelina-1, los factores de crecimiento (como el TGF-beta), el FAS, las integrinas, etc. Hay, además, una maraña de señales intracelulares, algunas de ellas relacionadas específicamente con un aumento de la concentración de calcio, otras asociadas con un aumento de las denominadas Mek-quinasas y otras relacionadas con la activación de las llamadas Erk-quinasas o con Jak-quinasas. Todas estas señales van a tener un punto en común, como es la activación de ciertos factores de transcripción, cuyo papel es estimular la transcripción nuclear de aquellos genes relacionados con la hipertrofia. Este proceso guarda una estrecha relación con la fisiopatología de la hipertensión arterial. La mayoría de estas señales (como el estrés mecánico, la angiotensina II, la activación simpática o la endotelina) están activadas en la hipertensión arterial. La alteración estructural de la pared vascular en la hipertensión está muy bien regulada, siendo responsable de toda una serie de modificaciones de señales intracelulares de gran importancia. Dentro de las alteraciones funcionales relacionadas con la HTA, resaltan aquellas que se producen a nivel endotelial. El endotelio vascular es el principal órgano de regulación de prácticamente todas las funciones que relacionan la pared vascular y la sangre circulante. El endotelio, en condiciones normales, regula el tono vasomotor, previene la adhesión de plaquetas y monocitos, regula la proliferación y migración de células de músculo liso vascular y ejerce una función de barrera para moléculas y sustancias externas. En presencia de factores de riesgo cardiovascular (como HTA, dislipidemia, diabetes y/o síndrome metabólico) se produce una disfunción endotelial, por lo que deja de tener gran parte de su papel regulador y protector. De hecho, en situaciones de disfunción endotelial predomina la vasoconstricción, el aumento de la adhesión de plaquetas y monocitos (base para el desarrollo aterosclerótico), el crecimiento celular y el depósito de lípidos. La disfunción endotelial es, por tanto, esencial para el desarrollo de la enfermedad vascular. 6

7 Existen una serie de factores involucrados en la disfunción endotelial producida por la HTA. Lo cierto es que los principales factores que regulan la función endotelial se hallan alterados en presencia de hipertensión arterial. En concreto, la HTA se asocia a una reducción en la expresión de la óxido nítrico-sintasa (la enzima que produce de manera constitutiva y fisiológica el óxido nítrico) y a un aumento del llamado ADMA (el inhibidor endógeno de la óxido nítrico-sintasa, por lo que se está contribuyendo también a la reducción en la disponibilidad del óxido nítrico). Pero, por otro lado, la HTA también se relaciona con un aumento en la producción de aniones superóxidos, que son los que degradan el óxido nítrico (formando peroxinitrito). Todo ello provoca una disminución de la disponibilidad de óxido nitrico y de GMP cíclico en las células musculares lisas, posibilitando una disminución de la relajación endotelial, un menor control del crecimiento y una reducción de las acciones antitrombóticas del endotelio. Pero la hipertensión también se asocia con un aumento de la producción de endotelina-1 (porque se produce una estimulación de la enzima convertidora de endotelina), estimula la producción de tromboxano y disminuye la producción de prostaciclina. Las consecuencias son evidentes: existe más contracción, más crecimiento celular y más acciones protrombóticas. Por lo tanto, la hipertensión ejerce una serie de modificaciones en el endotelio vascular que no solamente están relacionadas con el mantenimiento del tono vasomotor y con la regulación de la resistencia periférica, sino que también se correlacionan con todas las funciones del endotelio y, por lo tanto, con una serie de alteraciones que pueden desencadenar la aparición y progresión de enfermedad aterotrombótica. Desde el punto de vista funcional y desde el punto de vista del mantenimiento de la hipertensión, el desequilibrio entre factores relajantes (óxido nítrico, factor hiperpolarizante y prostaciclina) y factores constrictores (fundamentalmente, el SRA, el SNS, la endotelina-1 y el tromboxano A 2 ) va a favorecer el desarrollo de un tono vasomotor más marcado y, de esta manera, se registrará un aumento de la resistencia arterial periférica (que es uno de los factores multiplicadores de las cifras de PA elevadas). Este desequilibrio colabora en el mantenimiento de la HTA. 7

8 En los últimos años el estrés oxidativo ha pasado a ser uno de los mecanismos más importantes en el desarrollo de alteraciones cardiovasculares. La hipertensión arterial se asocia al estrés oxidativo, aumentando la producción de especies reactivas de oxígeno. La HTA favorece la actividad y la acción de aquellas fuentes de especies reactivas de oxígeno más importantes, como la NAD(P)H oxidasa, la xantina oxidasa, la COX 1-2, el desacoplamiento de la enos y el desacoplamiento de la respiración mitocondrial. Estos efectos provocarán un aumento de la producción de aniones superóxido, que es el factor principal implicado en la degradación de óxido nítrico. Pero, además, la HTA actúa sobre la defensa antioxidante, principalmente sobre la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa, el glutation SHPx y la GSHReductasa, es decir, interviene negativamente sobre aquellas enzimas encargadas de proteger el organismo frente al estrés oxidativo. De esta forma, en situaciones de hipertensión arterial se induce una mayor actividad de aquellas enzimas encargadas de producir anión superóxido y una menor actividad de las enzimas responsables de defender al organismo del exceso de anión superóxido. Se trata, por lo tanto, de una situación proclive al padecimiento de estrés oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno tienen una extraordinaria importancia en los procesos de crecimiento, remodelado y apoptosis vascular. La hipertensión, pero también la hiperglucemia, la dislipemia, un conjunto de factores humorales (trombina, noradrenalina, angiotensina II, etc.), los factores inflamatorios o los factores de crecimiento, desencadenan la hiperactividad de los principales mecanismos implicados en la proliferación de especies reactivas de oxígeno (ERO). La relevancia de las especies reactivas de oxígeno es extraordinaria en la hipertensión y en situaciones de riesgo cardiovascular, y dan lugar a una gran cantidad de señales intracelulares (entre todas ellas van a regular los tres procesos fundamentales que participan en las alteraciones vasculares y miocárdicas). Las ERO van a ser responsables de que haya más crecimiento (proliferación o hipertrofia), apoptosis (muerte celular programada) y fibrosis. Con todo, también se identifican una serie de vías compensatorias que van a favorecer la supervivencia. La hipertensión arterial es una situación en la que las ERO desempeñan un papel clave en el remodelado vascular y en todos los procesos y mecanismos que van a dar lugar a las alteraciones estructurales relacionadas con dicha situación. 8

9 Al profundizar aún más en las alteraciones funcionales relacionadas con la HTA, resulta especialmente significativa la asociación entre hipertensión arterial e inflamación. Este proceso inflamatorio inducido por la HTA no sólo afecta a los vasos, sino que también repercute negativamente sobre el corazón (miocardio) y el riñón. En una situación de hipertensión hay una activación de linfocitos T y de macrófagos en los tres órganos diana, produciendo citoquinas mensajero (como el TNF-alfa, la IL-1 beta, el INF-gamma y la IL-6). Son citoquinas que tienen una doble acción: por un lado, actúan en el hígado, promoviendo la producción y liberación de factores y marcadores inflamatorios (PCT y Asa); por otro, actúan sobre el endotelio vascular, la pared vascular y sobre los órganos diana para producir una sobreexpresión de moléculas de adhesión de leucocitos y monocitos (ICAM-1, VCAM-1, selectinas), lo que favorecerá la sobreexpresión de leucocitos y monocitos (aumento de la infiltración leucocitaria). Y a mayor presencia de células leucocitarias infiltradas, mayor será el proceso inflamatorio. Esta evolución patológica conduce, irremediablemente, a la aparición de un proceso aterogénico y va a tener un papel relevante en el desarrollo de daño orgánico (en el miocardio y en el riñón). El proceso inflamatorio asociado a la hipertensión arterial es realmente importante. En estos momentos, existen numerosos datos que evidencian la estrecha vinculación que se establece entre HTA e inflamación. En un trabajo del año 2001, se demuestra que la prevalencia de HTA está en relación con los niveles existentes de la proteína C reactiva, que es el principal marcador de la inflamación. Así, a medida que los cuartiles de PCR van aumentando, se incrementa también de forma progresiva la prevalencia de hipertensión en la población analizada. 9

10 Hay otros estudios que respaldan esta evidencia, y no sólo utilizando un marcador como la PCR, sino a partir de ciertas citoquinas mensajero (IL-1 beta e IL-6). Existe una correlación entre las cifras de presión arterial y las concentraciones plasmáticas de estas dos interleucinas, lo que significa que, a medida que las cifras de PA son más elevadas, se incrementa el nivel existente de estas citoquinas proinflamatorias. Por lo tanto, la hipertensión también es un estado proinflamatorio. La HTA favorece la presencia de inflamación, de disfunción endotelial y de estrés oxidativo, que son los pilares de la aterosclerosis y de la enfermedad vascular. Además, existe una importante interrelación entre estos tres factores (inflamación, disfunción del endotelio y estrés oxidativo), por lo que se puede deducir que la disfunción endotelial es causa de estrés oxidativo y, a su vez, la inflamación y la disfunción endotelial se potencian mutuamente, así como sucede entre la inflamación y el estrés oxidativo. Por eso, resulta obvio que la HTA, favoreciendo y potenciando la presencia de estos tres procesos, es capaz de inducir y fomentar el proceso aterogénico. 10

11 Partiendo de estas evidencias, desde hace algunos años se está estudiando en profundidad cuáles son los mecanismos de aceleración del proceso aterosclerótico en la hipertensión. Tal como se ha demostrado, la hipertensión acelera este proceso patológico desde todos los estadios: desde el comienzo del proceso aterosclerótico (favoreciendo el desarrollo de la disfunción endotelial), hasta cuando se detecta una lesión precoz (promoviendo una lesión intraparietal rica en células inflamatorias), en la formación de placa fibrosa, en la creación de un estado protrombótico y en el proceso de inestabilización de la placa aterosa. Lógicamente, en esta inestabilización de la placa, y en la posible rotura de la cápsula fibrosa, tiene un papel importante el efecto hemodinámico de las cifras tensionales elevadas. Resulta relativamente sencillo comprender cómo una presión arterial elevada puede facilitar una rotura de placa: hay un estrés dinámico. Pero la propia presión arterial elevada también induce destacados efectos sobre las células endoteliales. Por un lado, la presión dentro de un vaso crea una tensión circunferencial (un aumento de la PA sobre la célula endotelial va a producir un estiramiento). Por otra parte, la circulación en el vaso produce un estrés de rozamiento sobre las células endoteliales, ocasionando una desviación tangencial. 11

12 Pero los efectos no se quedan ahí. Las fuerzas hemodinámicas (esta presión transmural, el aumento de flujo) se corresponden con una serie de modificaciones de la expresión génica de las células endoteliales. Es decir, no sólo se produce una cierta deformación de las células endoteliales, sino que este efecto se acompaña de modificaciones de la expresión de determinados genes. Paradójicamente, estos efectos van a coincidir con muchos factores que se encuentran activados e incrementados en situaciones de disfunción endotelial e inflamación. Es en este punto donde se halla el nexo de unión entre hipertensión, disfunción endotelial e inflamación. En estudios in vitro se ha comprobado que el aumento de la fuerza de fricción tangencial sobre las células endoteliales incrementa la expresión de enos, COX-2, moléculas de adhesión, proteína quimiotáctica de monocitos (que produce infiltración leucocitaria), factores de crecimiento y factores de transcripción especialmente importantes. Por su parte, el aumento de presión transmural, que provoca distensión parietal, se acompaña de una mayor producción de pre-pro endotelina (el precursor de la endotelina), de ICAM-1 y MCP-1, de PAI-1 (factor antifibrinolítico y proinflamatorio), de NADPH oxidasa y de xantina oxidasa. El propio estrés dinámico provocado en la pared arterial por las altas cifras de tensión arterial se transforma en modificaciones de la expresión génica de aquellos factores relacionados con el desarrollo de enfermedad vascular y con el proceso aterogénico. 12

13 Pero, aparte de los vasos arteriales, existen otros órganos diana de la HTA. El propio miocardio sufre de una manera significativa la sobrecarga hemodinámica inducida por las cifras tensionales altas. La hipertrofia cardiaca es, sin duda, la alteración principal que va a experimentar el miocardio expuesto a HTA. Las principales alteraciones que va a sufrir el miocardio son de contractilidad; en situaciones de hipertensión, se observan modificaciones de las proteínas contráctiles del miocardio, documentándose dificultades tanto en la contracción como en la relajación. Pero también se producen alteraciones en la bioenergética miocárdica. En casos de HTA, se documentan modificaciones en enzimas responsables de la producción de energía (glicólisis aerobia y la betaoxidación de ácido grasos). Junto a estos cambios, en el corazón se aprecian también otras alteraciones similares a las que se producen en los vasos arteriales sometidos a cifras tensionales elevadas. Por ejemplo, se detecta crecimiento de cardiomiocitos, aumento de fibrosis, mayor presencia de apoptosis, un mayor nivel de inflamación y más oxidación. Son procesos similares a los que se producen a nivel vascular, pero en otro órgano diana. Todas éstas son alteraciones que van a dar lugar a la progresión de la hipertrofia cardiaca. En muchos casos, la evolución natural de la hipertrofia cardiaca es el establecimiento de una insuficiencia cardiaca. La hipertensión sola es suficiente para producir hipertrofia ventricular izquierda, pero si está acompañada de otros factores de riesgo (como obesidad, diabetes, dislipemia o tabaquismo) va a ser más factible la aparición de una insuficiencia cardiaca. Ya se desarrolle una disfunción sistólica o diastólica, la consecuencia inmediata es que se irá produciendo una alteración de la funcionalidad del miocardio. El proceso que se establece desde la instauración de la HTA hasta el desarrollo de insuficiencia cardiaca es lento, y puede llevar varias décadas: desde una estructura y función ventricular izquierda normal, pasando por el remodelado ventricular y la disfunción VI subclínica, hasta llegar a la insuficiencia cardiaca declarada. Sin embargo, una vez establecida la insuficiencia cardiaca, la aparición de algún episodio es cuestión de meses. 13

14 El riñón es otro de los órganos diana de la HTA. Entre las principales consecuencias renales de la hipertensión arterial, resalta el efecto deletéreo que produce en las nefronas. Si la presión arterial elevada se transmite sin capacidad de ser amortiguada a través de la arteriola aferente al ovillo glomerular, se va a producir un aumento de la presión y se desencadenará una hipertensión glomerular. Como consecuencia del aumento de la presión intraglomerular, se elevará la tasa de filtración glomerular y un aumento de la proteinuria. Asimismo, estas alteraciones funcionales están acompañadas de una serie de modificaciones estructurales, que van a participar de manera importante en el daño renal asociado a la HTA. Se documentan cambios en la membrana basal glomerular, se produce una expansión de la matriz mesangial, aparece glomerulosclerosis y surge fibrosis túbulo-intersticial. Todo ello es consecuencia del aumento de las cifras de presión arterial, repercutiendo directamente en los ovillos glomerulares de todas las nefronas. 14

15 La hipertensión acompañada de otros factores de riesgo cardiovasculares, como la diabetes, va a ser una causa principal que desencadena los procesos y mecanismos que dan lugar a la insuficiencia renal. Tanto la HTA como la diabetes provocan una significativa reducción en el número de nefronas (efecto negativo que es aún mayor si se combinan ambos trastornos). Si hay menos nefronas, y además existe HTA, se produce una hipertensión glomerular. Poco a poco, esto supondrá una pérdida progresiva de la superficie de filtración: a menos nefronas, menos superficie neta de filtración. Por lo tanto, existirá una situación de hiperfiltración en cada una de las nefronas. De esta manera, se induce un proceso de deterioro glomerular y una progresión del daño renal. Por otro lado, la hipertensión glomerular va a ser uno de los factores que favorece la filtración de proteínas, siendo éste uno de los trastornos que más va a acelerar y promover el daño renal. Si este cuadro se acompaña de una situación de hiperlipidemia (lo cual es relativamente frecuente en hipertensos y en personas con daño renal), se va a potenciar aún más el daño microvascular y, por lo tanto, el daño renal. Igualmente, no hay que olvidar la importancia que tienen las citoquinas y el proceso inflamatorio. Tanto las citoquinas como los factores de crecimiento van a promover alteraciones funcionales, van a aumentar y acumular monocitos y macrófagos y, en definitiva, van a favorecer el proceso fibrogénico (todo ello relacionado con la progresión de la enfermedad renal). 15

16 Cuando coinciden dos factores de riesgo (como la HTA y la diabetes mellitus), se posibilita un deterioro y un daño grave en la retina, produciéndose una retinopatía. Por un lado, la hipertensión es responsable de un aumento de resistencia arteriolar a nivel ocular; cuando se produce una elevación de resistencias periféricas en pacientes hipertensos, no sólo afecta a la vasculatura sistémica, sino que también interviene en el ojo. El aumento de la resistencia arteriolar en la HTA, que eleva la presión arterial ocular, va a ser responsable de la aparición de edema y de procesos de rarefacción (de pérdida de redes precapilares), todo lo cual va a desembocar en una menor capacidad de aporte de oxígeno al tejido y va a ser uno de los factores relacionados con la hipertensión que favorezca el desarrollo de retinopatía. Pero, por otra parte, también hay una serie de efectos humorales asociados a la HTA. La existencia de cifras tensionales elevadas no sólo se asocia con hiperactividad del SRA, menos disponibilidad de óxido nítrico y aumento de especies reactivas de oxígeno, sino que también ocasiona un aumento de factores inflamatorios (citoquinas y VEGF [factor de crecimiento vascular endotelial]). El VEGF es uno de los factores que está especialmente exacerbado en situaciones de diabetes, al igual que el resto de factores humorales. Y a este panorama se le deben sumar otras muchas alteraciones típicas que suelen describirse en una situación de diabetes no controlada, es decir, factores relacionados con la autoxidación de la glucosa, especies glicosiladas avanzadas, el aumento de la vía del poliol y de la vía de la hexosamina, alteraciones todas ellas que, per se, producen un importante daño vascular y que, sobre todo, estimulan factores humorales relacionados con la hipertensión. Todo ello, en conjunto, va a favorecer la aparición de retinopatía o de una retinopatía diabética o hipertensiva. 16