DISPLASIAS ESQUELÉTICAS

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1 DISPLASIAS ESQUELÉTICAS Irene Vico Zúñiga, M Paz Carrillo Badillo, M Setefilla López Criado INTRODUCCIÓN Las displasias esqueléticas corresponden a un extenso y heterogéneo grupo de alteraciones en la formación y crecimiento de los huesos y cartílagos. Son sumamente variables en lo que concierne a su expresión fenotípica, la etiología, la evolución natural, el patrón hereditario y el pronóstico. La identificación del riesgo de padecer una displasia esquelética no es difícil, ya que el fémur se mide regularmente en las ecografías rutinarias, pero el problema adquiere complejidad a la hora de realizar el diagnóstico diferencial de las múltiples entidades que conforman el síndrome del feto con fémur corto. El objetivo principal debe ser establecer la letalidad asociada al diagnóstico. EPIDEMIOLOGÍA. Aunque cada tipo de displasia esquelética es rara, la prevalencia global se estima en torno al 2,4 por cada nacidos vivos. Durante el embarazo, es algo mayor de 7,5 por cada gestantes examinadas. En nuestro medio constituyen el 6,4% de las anomalías congénitas mayores y contribuyen con un 4,8% de la mortalidad atribuible a malformaciones. La clasificación es compleja y ha ido cambiando según se ha ido conociendo más a este grupo de enfermedades. Los defectos óseos constitucionales se clasifican en: - Osteocondrodisplasias (33 grupos) ocurre de forma tardía y determina un compromiso esquelético generalizado. Las mas frecuentes son: o Grupo de acondroplasia: Acondroplasia, homocigota: letal Heterocigota: más frecuente de las compatibles con la vida Displasia tanatofórica (letal más frecuentes) Hipocondroplasia

2 o Displasias con costillas cortas: Síndrome de costilla corta-polidactilia, (letal) Displasia torácica asfixiante o Grupo de las diastrofias: Displasia diastrófica, Acondrogénesis 1B o Colagenopatías de tipo II: Acondrogénesis (letal) o Displasias con disminución de la densidad ósea: Osteogénesis imperfecta I-IV (tipo II: letal más frecuentes) - Disostosis genéticamente determinadas (3 grupos) malformación esquelética, generalmente única, que ocurre durante la blastogénesis En cuanto a la etiología, los genes más frecuentemente afectados son aquellos responsables de la síntesis del receptor del factor de crecimiento fibroblástico 3 (RFGF-3) y de la colágeno-sintetasa tipo 1 y tipo 2 (Col-1 y Col- 2). Las mutaciones pueden ocurrir de forma esporádica o heredarse en forma autosómica dominante (ej. acondroplasia) o recesiva (ej. acondrogénesis tipo I). Esto permite hacer, en algunos casos, una confirmación del diagnóstico mediante técnicas invasivas. EVALUACION ECOGRÁFICA La valoración del feto con sospecha de displasia esquelética debe incluir un análisis exhaustivo de los huesos largos, el cráneo y cara, tórax, columna vertebral, manos y pies, líquido amniótico y presencia de hidrops fetal. Evaluación de los huesos largos La evaluación ecográfica de los huesos fetales incluye su presencia o ausencia, longitud, tipo de acortamiento, curvatura y mineralización ósea. Estas variables pueden verse a partir de las 14 semanas gestacionales (SG). En general, el único hueso largo que se mide de forma rutinaria es el fémur, aunque se recomienda la comprobación sistemática de la presencia de todas las extremidades, y cada vez se tiende más a incluir la longitud humeral en la biometría fetal.

3 El fémur corto se define a aquel cuya longitud sea menor del percentil 5 (P 5 ) o que esté por debajo de dos desviaciones estándar de la media (DEM) para la edad gestacional. Por esto, es fundamental hacer el diagnóstico diferencial entre un fémur corto verdadero con un error al haber medido el húmero en vez del fémur, un feto pequeño constitucional, un crecimiento intrauterino retardado, una aneuploidia o, lo que es más frecuente, una mala datación de la gestación. Los parámetros que nos ayudarán a confirmar la edad gestacional serán aquellos que permanecen usualmente intactos, como son la longitud del pie, el Tabla 1. DIAGNÓSTICO CERTERO DE FÉMUR CORTO 1º. Si EG segura Fémur corto = LF < P5. Sospecha D.E. si: LF<P1 LF < 3-4 DEM = Acortamiento mayor del 20% = valor medio x 0,8 2º. Si EG desconocida Comprobar proporciones normales: LF / Longitud pie = 1 (D.E. < 0,85) LF / Circunferencia cardiaca = 0,5 LF / Cerebelo = 1,5 EG= Edad Gestacional, LF: longitud fémur, DEM: desviación estándar de la media, D.E.: Displasia Esquelética diámetro cerebelar o la circunferencia cardiaca (Tabla 1). Una vez establecida la magnitud del acortamiento del fémur, hay que establecer el patrón de acortamiento, para lo que debemos medir todos los huesos largos (cada fémur, humero, radio, cúbito, tibia y peroné) y compararlos con su medida estándar para esa edad gestacional. Hay cuatro categorías: - Rizomélico: acortamiento a expensas de la porción proximal de la extremidad (fémur, húmero) - Mesomélico: acortamiento del segmento medial ( cubito, radio, tibia, peroné) - Acromélico: acortamiento del segmento distal (manos, pies) - Micromélico: acortamiento de todos los segmentos de la extremidad. Debemos pensar en una displasia esquelética si: - La longitud del fémur es menor del P 5 o 2 DEM. - El cociente fémur/pie es menor que 1. - El cociente fémur/ circunferencia abdominal es menor de 0,16.

4 - Peor pronóstico cuanto más precoz sea el diagnóstico. En el transcurso de la evaluación ecográfica hay que identificar también si los huesos largos presentan una hipercurvatura, como el fémur en auricular de teléfono en las displasias campomélicas y tanatofórica de tipo I o el fémur sigmoide característico de la acondroplasia y, así mismo, la apariencia de fracturas, como ocurre en la osteogénesis imperfecta tipo II y la acondrogénesis. La ausencia de sombra acústica, las fracturas y la hiporrefringencia, sugieren hipomineralización. Evaluación del cráneo y la cara Las alteraciones más comunes en cráneo son la macrocefalia y el cráneo en forma de hoja de trébol asociado a una fusión prematura de las suturas. La hipomineralización permite ver las estructuras intracraneales con una nitidez mayor de lo normal, y puede inducir deformaciones en la forma solo con la presión del transductor. También pueden observase en la clavícula, que normalmente tiene un tamaño normal o grande. En cuanto a la cara, en corte sagital se puede visualizar una prominencia frontal muy evidente en algunos casos, así como la depresión del puente facial. También hay que buscar en el examen un posible telorismo, labio leporino o micrognatia. Evaluación del tórax La presencia de un tórax hipoplásico o estrecho se acompaña casi siempre de hipoplasia pulmonar, por lo que es uno de los determinantes a la hora de la letalidad del cuadro. El pronóstico se ensombrece aun más si se acompaña de micromelia grave. Se debe evaluar la morfología de las costillas, del corazón y la medida de la circunferencia torácica. Se asocian a hipoplasia pulmonar: - Circunferencia torácica inferior al percentil 5 para la edad gestacional. - Circunferencia torácica/circunferencia abdominal menor de 0,75. - Cardiomegalia relativa.

5 Evaluación de la columna vertebral Cuando examinamos la columna vertebral en una sospecha de displasia esquelética hay que valorar principalmente la mineralización ósea (sobretodo a nivel lumbar), las anomalías en la morfología de los cuerpos vertebrales, como la platispodilia (apariencia aplastada) y las anomalías en la disposición de las vértebras, que pueden dar como resultado, por ejemplo, una hiperlordosis. Ante el hallazgo de una escoliosis hay que descartar otras causas, como espina bífida, defectos abdominales, bandas amnióticas, regresión caudal y hemivértebra. Evaluación de manos y pies Las deformidades más comunes de manos y pies incluyen alteraciones posturales como el pie equinovaro y desviaciones laterales de la mano; alteraciones en el número de dedos, como la polidactilia o la sindactilia y alteraciones en su longitud, como la braquidactilia. También se recomienda medir la longitud del pie. Habitualmente está conservada en las displasias esqueléticas, por lo que es útil si la edad gestacional es incierta. La relación longitud fémur/longitud pie se mantiene constante desde la semana 14, con un valor aproximado de 1. Debe considerarse anormal cuando sea menor de 0,85. Evaluación del volumen de líquido amniótico Normalmente encontramos un polihidramnios en las displasias esqueléticas, la mayoría de las ocasiones, consecuencia de un tórax hipoplásico. Por este motivo, siempre debe descartarse la presencia de una displasia esquelética al diagnosticar un fémur corto asociado a polihidramnios. TECNICAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES Técnicas de imagen Cuando existe una sospecha ecográfica, se pueden realizar otras técnicas de imagen que apoyen o complementen el diagnóstico, como son la ecografía en tres dimensiones, la resonancia magnética nuclear, rayos X o el TAC-3D. Ecografía 3D

6 Se está haciendo cada vez más útil en el diagnóstico de las displasias esqueléticas y de la hipoplasia pulmonar. Las estructuras de fetales de alta densidad, como el esqueleto, son especialmente susceptibles de ser obtenidas con ayuda de programas informáticos, así como las superficies faciales, manos y pies, que pueden facilitarnos la visualización de las alteraciones características de estos cuadros, antes mencionadas. No obstante, todavía no se dispone de bibliografía suficiente para que la ecografía 3D sea recomendada para el diagnóstico de las displasias óseas. Resonancia Magnética Nuclear (RNM) A partir de la semana 20, la RMN juega un papel importante como complemento al diagnóstico ecográfico, sobretodo para identificar y definir algunas anomalías, particularmente de columna vertebral, y no tiene efectos secundarios para el feto en desarrollo. También puede ser útil para hacer una autopsia virtual en familias que declinen la autopsia tradicional. Radiografía Las placas de rayos X tienen un papel limitado en el diagnóstico prenatal debido a que la superposición de los huesos maternos y fetales hace difícil su interpretación. Sin embargo, después del nacimiento, sí son definitivas a la hora de distinguir las características esqueléticas de la displasia. Tomografía computarizada tridimensional (3D-TAC) Con esta técnica se podrían obtener imágenes más detalladas de la estructura ósea fetal, pero la exposición a una radiación del rango de 3mGy hace que su uso se limite bastante. Puede ser útil en el estudio postnatal, en el contexto de una autopsia virtual, igual que se ha mencionado con la RMN. Técnicas invasivas Mediante la biopsia de vellosidades coriales, entre la semanas de gestación, o la amniocentesis, a partir de la semana 15, se puede obtener muestra de ADN fetal para estudios genéticos. Se pueden realizar análisis de mutaciones concretas en fetos con un riesgo conocido de displasia esquelética por un progenitor afectado (para enfermedades autosómicas dominantes), una madre portadora (para las enfermedades ligadas al cromosoma X) o padres identificados como portadores de una displasia esquelética autosómica recesiva.

7 Se han identificado aproximadamente el 50% de los defectos genéticos de las más de 350 displasias esqueléticas, y esto permite el diagnóstico precoz prenatal, el diagnóstico preimplantacional en familias de riesgo o la confirmación del diagnóstico de presunción ecográfico en gestaciones avanzadas. Normalmente suele hacerse en el mismo tiempo un cariotipo fetal. PRONÓSTICO FETAL Si a veces hacer un diagnóstico exacto de la displasia esquelética ante la que nos encontramos es difícil (la certeza diagnóstica es de un 50%), lo que no podemos dejar de intentar es establecer la letalidad del cuadro, determinada en gran parte por la hipoplasia pulmonar que produzca. La certeza pronóstica es superior al 90% en la mayor parte de los estudios publicados recientemente. Estos datos confirman las limitaciones del ultrasonido en el diagnóstico específico de una anomalía esquelética, pero validan su utilidad en la evaluación de la letalidad de la condición. Son de mal pronóstico: - Micromelia grave en las cuatro extremidades - Hipoplasia torácica: o <P5 medido en un corte de cuatro cámaras cardiacas. o Circunferencia torácica / Circunferencia abdominal < 0,6 0,79. - Polihidramnios - Relación fémur/abdomen < 0,16 - Hidrops fetalis Si se comparan diferentes métodos para predecir la hipoplasia pulmonar fetal, el volumen pulmonar y la relación circunferencia torácica / circunferencia abdominal, son los mejores, aunque los estudios de los que se dispone en este momento son sobre fetos con hernia diafragmática, por lo que no se pueden generalizar a esta población. La triada micromelia grave, hipoplasia torácica y polihidramnios es una de las más ominosas presentaciones de una displasia esquelética, como ocurre en la acondrogénesis o en la osteogénesis imperfecta tipo II. Sin embargo, la identificación de rizomelia sin hipoplasia torácica, resulta en el nacimiento una displasia esquelética compatible con la vida en la mayoría de los casos, como

8 por ejemplo en la acondroplasia heterocigota y en la osteogénesis imperfecta tipo I. MANEJO DEL PARTO Debe aconsejarse a la familia que el parto tenga lugar en un centro preparado para realizar los estudios diagnósticos postnatales oportunos, y que haya en todo momento una comunicación fluida entre obstetras, neonatólogos y los padres. El parto por cesárea está indicado en: - aquellos casos que cursan con macrocefalia y posible desproporción céfalo-pélvica, - cuando se sospeche una forma no letal de osteogénesis imperfecta - si existe aplasia radial, ya que se asocia con trombocitopenia fetal. Los casos clasificados como letales y susceptibles de ser resueltos por vía vaginal, no justifican una monitorización de la frecuencia cardiaca fetal durante el parto. ESTUDIOS POSTPARTO Debe ofrecerse la autopsia fetal para identificar la etiología de la displasia esquelética, especialmente si el diagnostico es incierto o si los resultados pueden influir en el futuro reproductivo de la pareja. Si aceptan, debe hacerse un examen externo e interno, radiografías y fotografías, y el examen histopatológico de huesos y la placenta. El hueso más útil es el fémur, ya que proporciona tejido óseo y cartilaginoso, así como dos centros de osificación. Tanto el hueso como el cartílago serán objeto de estudios histológicos y moleculares. La evaluación por un genetista experimentado es esencial para la obtención de un diagnóstico definitivo. CARACTERÍSTICAS DE LAS DISPLASIAS ESQUELÉTICAS MÁS FRECUENTES

9 En la tabla 2 se muestran las características más importantes de las displasias esqueléticas más frecuentes, de cara a orientar el diagnóstico ecográfico si se presenta la sospecha.

10 Tabla 2. Características de las displasias óseas más frecuentes Acondroplasia Displasia Parámetro heterocigota e tanatofórica Hipocondroplasia H. largos Rizomelia moderada tardía Rizomelia marcada. Fémur en auricular de teléfono (tipo I) Acondrogénesis Micromelia grave Osteogénesis imperfecta Tipo I longitud normal, Fc escasas. Tipo II Micromelia grave, fc frecuentes Cráneo y cara Macrocefalia moderada y puente nasal deprimido Macrocefalia grave. Hidrocefalia. Hoja trébol (tipo II) Macrocefalia. Micrognatia. Hipomineralización difícil visualizar Hipomineralización visible en tipo II Tórax Normal Hipoplásico Hipoplásico Normal Hipoplásico. Costillas en rosario Columna Hiperlordosis Platispodilia Hipomineralización lumbar Normal Normal. Deformidades. Manos y pies Braquidactilia Dedos redundantes Gran redundancia tejidos blandos Normal Normal Mineraliz. Normal Normal Disminuida Disminuida Disminuida Líquido amniótico Genética y patogenia Otros Normal o polihidramnios Herencia AD. Gen FGFR3, cromosoma 4p16.3 Homocigota: letal Polihidramnios constante Esporádica. Gen FGF3, cromosoma 4p16.3 Detección posible desde 12SG Polihidramnios casi constante Tipo II: más frecuente. Herencia AR gen Col-2. Tipo IB: gen transportador de sulfato (matriz extracelular), recurrencia del 25%, diagnostico molecular A veces higroma quístico. Normal Polihidramnios AD. Codifica prot. A-1 procolágeno (Col-1A) en cromosoma 7 y 17 Difícil diagnóstico prenatal AD: autosómica dominante, AR: autosómica recesiva, Fc: fractura, DD: diagnóstico diferencial DD: Acondrogénesis y D. tanatofórica

11 BIBLIOGRAFÍA Glanc P, Chitayat D. Prenatal diagnosis of the lethal skeletal dysplasias. UpToDate septiembre Gómez R., Schepeler S. Displasias esqueléticas. En: Medicina Fetal. Gratacós E, Gómez R, Nicolaides K, Romero R, Cabrero L. Editorial Panamenricana Cap. 50, pp: Khalil A, Pajkrt E, Chitty LS. Early prenatal diagnosis of skeletal anomalies. Prenat Diagn 2011; 31:115. Krakow D, Lachman RS, Rimoin DL. Guidelines for the prenatal diagnosis of fetal skeletal dysplasias. Genet Med 2009; 11:127 Schramm T, Gloning KP, Minderer S, et al. Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias. Ultrasound Obstet Gynecol 2009; 34:160. Yeh P, Saeed F, Paramasivam G, et al. Accuracy of prenatal diagnosis and prediction of lethality for fetal skeletal dysplasias. Prenat Diagn 2011; 31:515.