ESTIMULACIÓN SUAVE EN FECUNDACIÓN IN VITRO (FIV)

Transcripción

1 Reproducción ESTIMULACIÓN SUAVE EN FECUNDACIÓN IN VITRO (FIV) Mª Ángeles Calderón, Bárbara Romero, Luís Martínez, Juan Fontes, Rocio López-Jurado. La esterilidad se define como la incapacidad para concebir tras un año de relaciones sexuales sin uso de anticoncepción. Afecta aproximadamente a un 10-15% de las parejas en edad fértil, estimándose que en España unas parejas y en Andalucía unas en edad reproductiva pueden tener problemas para conseguir un embarazo. La introducción de las técnicas de reproducción asistida ha aumentado las posibilidades de tratamiento efectivo, convirtiéndose en una opción fundamental para las parejas estériles. REPRODUCCIÓN ASISTIDA Se define como reproducción asistida al empleo de tecnología altamente especializada que sustituye o complementa al contacto sexual para que la fecundación ocurra. No está indicada en todos los casos de esterilidad, ni constituye la solución a todos los problemas de la misma, pero permite la obtención de embarazo en casos considerados previamente como intratables y sus indicaciones y aceptación son cada vez mayores, por lo que se utiliza con mayor frecuencia. Su empleo ha permitido profundizar en el conocimiento de fenómenos naturales como la foliculogénesis, ovulación, fecundación, función del cuerpo lúteo, implantación, etcétera, y mejorar los métodos tradicionales de tratamiento. La demanda de tratamientos por esterilidad en los países desarrollados no ha dejado de crecer en las últimas décadas tal como lo evidencian los registros de las sociedades médicas del ámbito de la reproducción en países como EE.UU, Francia o España. El número de ciclos de Fecundación In Vitro (FIV) que se realizan anualmente a nivel mundial ha ido incrementandose constantemente. Así de acuerdo con el último Informe Mundial Colaborativo sobre FIV y técnicas afines disponible, las aspiraciones ovocitarias recogidas en dicho informe suponen un incremento del 41% 1

2 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 en relación al informe previo publicado dos años antes. En España, la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) estima que en 2006 se realizaron alrededor de 80,000 ciclos de tratamiento, FIV-ICSI, Inseminación Artificial Conyugal (IAC) y 6000 de Inseminación Artificial con semen de Donante (IAD), lo que supondría 1136 ciclos de FIV/ICSI y técnicas afines por millón de habitantes (2,4% de los recién nacidos en 2006) 1. Protocolos de estimulación ovárica convencional. Complicaciones. Para llevar a cabo las técnicas de reproducción asistida (FIV/ICSI e IU), es necesario el uso de un tratamiento de estimulación de la ovulación en la mujer con objeto de conseguir un desarrollo folicular múltiple que permita la obtención de un mayor número de ovocitos en estadíos madurativos apropiados para ser fecundados. Dicha estimulación se lleva a cabo administrando gonadotropinas exógenas (Hormona Folículo Estimulante: FSH) a altas dosis, lo cual no está exento de riesgos, tales como: 1.- Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO), que constituye la complicación más grave a la que nos tenemos que enfrentar en pacientes sometidas a tratamientos inductores de la ovulación y a Técnicas de Reproducción Asistida (TRA). Entre el 0,1 y 0,5% de las mujeres que se inducen la ovulación desarrollarán SHO 2. En el Registro SEF de 2006 la tasa de SHO en España ha sido inferior a la media europea, un 0,5% frente al 1% respectivamente. 2

3 Reproducción 2.- Aumento del riesgo de embarazo múltiple. La Transferencia Embrionaria (TE) de varios embriones tras un ciclo de FIV se asocia con una alta incidencia de embarazo múltiple 3. Así el último registro SEF de 2006 muestra una tasa de embarazos múltiples en España superior a la media. En estas pacientes, al compararlas con las gestaciones únicas, se observa una mayor incidencia de pre-eclampsia y más frecuencia de bajo peso y edad gestacional al nacer 4. a) Protocolo con Agonistas de la GnRH: A mediados de los años ochenta se desarrollaron protocolos de estimulación de la ovulación que se basaban en el trabajo pionero de Fleming 5 en 1982 utilizando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) para inducir la insensibilización de las células gonadotropas, antes de la administración exógena de Gonadotropinas a altas dosis. El régimen ha tenido mucho éxito y se ha convertido en el tratamiento estándar para la mayoría de los ciclos de reproducción asistida. Aunque muy efectivo, el tratamiento con agonistas de GnRH sin embargo tiene varios inconvenientes. En primer lugar, debe administrarse con antelación a la estimulación para evitar la fase de flare-up, que puede durar desde unos pocos días a una semana; segundo, cuando la insensibilización se obtiene, las concentraciones de estradiol en suero son muy bajas y los síntomas menopáusicos son frecuentes; y tercero, si no se usa una preparación depot, el agonista de la GnRH debe administrarse diariamente durante 2-4 semanas. b) Protocolo con antagonistas de la GnRH: Todo ello, ha llevado al desarrollo de protocolos que no presenten dichos inconvenientes, preconizandose el uso de los antagonistas de la GnRH. Estos proporcionan una inmediata supresión de la secreción de LH endógena sin provocar el flare-up que ocurre con los agonistas, por lo que se administran unos días antes de desencadenar la ovulación mediante gonadotrofina corionica humana (hcg). Con este protocolo de tratamiento parece ser que las complicaciones asociadas al uso de agonistas tales como la incidencia del síndrome de la hiperestimulación ovárica, así como la dosis acumulativa de gonadotropinas se reducen cuando se comparan ciclos con antagonistas con ciclos de agonista de la GnRH 6. Existen actualmente dos antagonistas de GnRH, cetrorelix y ganirelix en la práctica clínica habitual, habiéndose comprobado que son efectivos y seguros, estando disponibles para uso clínico en varios países, incluyendo la Unión Europea y USA. 3

4 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 Sin embargo, continúa viva la discusión sobre las tasas de embarazo que se obtienen tras tratamiento con los antagonistas de la GnRH en comparación con las obtenidas cuando se opta por el tratamiento con agonistas de la GnRH. Algunos autores han sugerido que se produce una reducción de la tasa de embarazo con el tratamiento de antagonistas frente al uso de agonistas 7. Trabajos publicados recientemente en relación a la eficacia clínica de los antagonistas medida en tasas de embarazo 8 concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la tasa de recién nacidos vivos. ESTIMULACIÓN SUAVE En los últimos años, la disponibilidad de los antagonistas de la GnRH ha facilitado el desarrollo de un nuevo protocolo de estimulación ovárica para FIV 3, que consiste en la administración de FSH exógena a dosis más bajas que en el protocolo convencional, iniciándose el tratamiento a partir de la mitad tardía de la fase folicular del ciclo (tiempo suficiente para estimular el crecimiento de los folículos dominantes). Se utilizan 150 UI/día de FSH a partir del 5º día del ciclo. Junto con las gonadotropinas, se usan antagonistas de la GnRH, evitando los síntomas asociados con la inhibición pituitaria. En relación con este protocolo de tratamiento han surgido múltiples polémicas, en cuanto a sus ventajas e inconvenientes. Inconvenientes: Las desventajas que se han relacionado con el protocolo de estimulación suave frente al convencional son: - Mayor número de cancelaciones de ciclos. - Disminución de la respuesta ovárica. - Menor número de embriones obtenidos, menor posibilidad de congelación y por tanto disminución de las posibilidades de embarazo. Ventajas: - Similares tasas de embarazo: Se han publicado a lo largo de los últimos años múltiples trabajos, como el estudio randomizado de Hohmann 9 que concluye que el índice de embarazo por ciclo de FIV tras el protocolo de estimulación suave es similar al protocolo largo con agonistas de la GnRH, 4

5 Reproducción con una disminución de los efectos secundarios tras la estimulación de la ovulación. Más recientemente, Heijnen 10 aporta los mismos resultados, combinando el protocolo de estimulación suave con la transferencia de un solo embrión. Este nuevo régimen se suele asociar con: - Menores efectos adversos colaterales, gestación múltiple y Síndrome de Hiperestimulación Ovárica 11. Las tasas embarazo por ciclo de FIV son similares al protocolo largo con agonistas de la GnRH 9 - Descenso del riesgo de embarazo múltiple y del coste total por pareja. Tras un año de tratamiento, el índice acumulado de nacimientos a término es similar en ambos procedimientos Dismunución total de la dosis de gonadotropinas utilizada así como del número total de días de tratamiento. Se ha observado una relación inversa entre el consumo total de gonadotropinas y las tasas de embarazo, apreciandose que, conforme aumenta este, la tasa de embarazos disminuye Mejores tasas de embriones de buena calidad: Aunque la morfología embrionaria es un método comúnmente usado para evaluar la calidad embrionaria, la introducción de métodos de hibridación fluorescente ha permitido el screening de aneuploidías cromosómicas 14. En la literatura se ha descrito un aumento de los índices de mosaicismo cromosómico en embriones, tras ciclos de FIV, explicado por un efecto en la segregación mitótica inducido por un exceso de gonadotropinas exógenas. Parece ser que la menor dosis acumulativa de gonadotropinas utilizadas en el protocolo de estimulación suave podría incidir en esta mejora de la calidad embrionaria. Existen numerosas publicaciones al respecto, así: - El estudio de Hohmann 9 concluye que la calidad embrionaria, determinada por la morfología, era mayor en el nuevo protocolo corto de estimulación ovárica; mientras que los índices de embarazo eran comparables al protocolo convencional. Los embarazos de las mujeres a las que se les aplicó el régimen en estudio, procedían de punciones/aspiraciones con 4 ovocitos o menos. - Por otro lado, el estudio de Baart de muestra una mejor calidad ovocitaria y embrionaria en estas pacientes, por lo que a pesar del menor número de ovocitos y embriones obtenidos al compararlo con el 5

6 Actualización Obstetricia y Ginecología 2010 protocolo convencional, ambos regímenes presentan un número similar de embriones genéticamente normales. - Un reciente metaanálisis de 2009 sobre el significado clínico de el bajo nº de ovocitos obtenidos tras estimulación suave, compara los resultados de tres estudios de características similares en cuanto a población seleccionada y protocolo de estudio, encontrando que las tasas de embarazo por transferencia en estimulación suave cuando el nº de ovocitos era menor de 6 eran superiores a las obtenidas tras estimulación convencional 16. A modo de resumen la revisión de V y col publicada en 2009, concluye que: o En lo referente a calidad embrionaria, los embriones obtenidos tras estimulación suave son mejores y con un menor nº de mosaicismos que los obtenidos tras estimulación convencional, es decir se obtienen menor nº de embriones pero de mejor calidad. o A nivel endometrial, parece que con menor dosis de gonadotropinas la respuesta es más fisiológica y esto podría ser la causa de que no se observen los efectos deletéreos que sobre la receptividad endometrial parecen tener los niveles elevados de estradiol el dia de la HCG. La tendencia actual hacia tratamientos de estimulación de la ovulación amigables (friendly treatment), tales como ciclo natural, uso de citrato de clomifeno e inhibidores de la aromatasa asociados a menor dosis de gonadotropinas, en distintos regímenes, con objeto de disminuir la cantidad total de gonadotropinas administradas y consecuentemente de sus efectos secundarios, no constituyen más que el intento de disminuir tanto el impacto psicológico y el estrés emocional (parece ser que tienen menores tasas de abandono del tratamiento), que este conlleva así como el menor coste económico, tanto por la menor cantidad de medicación utilizada como por la disminución del número de complicaciones (embarazo múltiple). En base a esta evidencia a favor de la estimulación suave acumulativa en la literatura reciente, nos planteamos en la Unidad de Reproducción del HUVN la realización de un estudio entre nuestras pacientes, que se materializó en forma de un proyecto de investigación cuyo objetivo sería evaluar los resultados de ciclos FIV-ICSI empleando un protocolo de estimulación ovárica de mínima dosis de FSH y antagonistas de la GnRH y compararlos con los resultados del protocolo 6

7 Reproducción convencional con altas dosis de FSH y AgnRH, que estamos llevando a cabo en la actualidad y cuyos resultados aún preliminares están pendientes de publicación. Si se confirman estos resultados preliminares, el uso del protocolo de estimulación suave en nuestra practica clínica podría estar justificado, sobre todo en determinados grupos de población como sería en mujeres jóvenes, buenas respondedoras y en aquellas con síndrome de ovarios poliquísticos con mayor riesgo de complicaciones tales como el SHO, que podrian beneficiarse del mismo. BIBLIOGRAFÍA 1. Registro SEF 2006 FIV/ICSI IAC/IAD. Revista Iberoamericana de Fertilidad y Reproducción Humana. Vol 26 Supl nº 2, Junio Delvigne A and Rozenberg S. Review of clinical course and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). Hum Reprod Update 2003; 9: Fauser BC and Devroey P. Why is the clinical acceptance of gonadotropin releasing hormone antagonist cotreatment during ovarian hyperestimulation for in vitro fertilization so slow? Fertil Steril 2005; 83(6): Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Langhoff Roos J and Andersen AN. Maternal risks and perinatal outcome in a Danish national cohort of 1005 twin pregnancies: the role of in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand 2005; 83: Fleming R, Adam AH, Barlow DH et al. A new systematic treatment for infertile women with abnormal hormone profiles. Br. J. of Obst. and Gynaecol. 1982; 89, Felberbaum R, Diedrich K. Gonadotrophin releasing hormone antagonists: will they replace the agonists? Reprod. Biomed. Online 2002; 6, Al Inany H, Aboulghar M. GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod 2002; 17(4): EB, Martini E, Berg IVB, Macklon NS, Galjaard RJH, Fauser BCJM, Opstal DV. Preimplantation genetic screening reveals a high incidence of aneuploidy and mosaicism in embryos from young women undergoing IVF. Hum Reprod 2006; 21(1): Kolibianakis P, Collins J, Tarlatzis BC et al. Among patiens treated for IVF witch gonadotropins and GnRH analogues, is the probability of live birth dependent of the type of analogue used? A systematic review and methaanalysis. Hum Reprod Update 2006;12: Hohmann FP, Macklon NS and Fauser BCJM. A randomized comparison of two ovarian stimulation protocols with gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in vitro fertilization commencing recombinant follicle stimulating hormone on cycle day 2 or 5 with the standard long GnRH agonist protocol. J Clin Endocrinol Metabol 2003; 88:

8 Actualización Obstetricia y Ginecología Heijnen EM, Eijkemans MJC, De Klerk C, Polinder S, Beckers NGM, Klinkert ER, Broekmans FJ, Passchier J, Te Velde ER, Macklon NS, Fauser BCJM. A mild treatment strategy for in vitro fertilisation: a randomised non inferiority trial. Lancet 2007; 369: Fauser BCJM, Devroey P, Yen SS, Gosden R, Crowley WJ Jr, Baird DT and Bouchard P. Minimal ovarian stimulation for IVF: appraisal of potential benefits and drawbacks. Hum Reprod 1999; 14: Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple bird resulting from ovariam stimulation for subfertility treatment. Lancet 2005;385: Barri P, Tur R, Martinez F. Pauta Suave de estimulación en Reproducción Humana. Revista Iberoamericana de Fertilidad. Vol 25. Supl 1. Mayo Thornhill AR, Die Smulders CE, Geraedts JP, Harper JC, Harton GL, Lavery SA, Montou C, Robinson MD, Schmutzler AG, Scriven PN, et al. ESHRE PGD Consortium `Best practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis (PGD) and preimplantation genetic screening (PGS). Hum Reprod 2005; 20: Baart EB, Martini E, Eijskemans MJ et al. Milder ovariam stimlations for in vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomiced controlled trial. Human Reprod 2007;22: Verberg M, Macklon N, Nargund G et al. Mild ovariam stimulation for IVF. Human Reprod Update 2009, Vol 15;