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1 ISSN DOCUMENTOS DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico (PICSI y SpermSlow ) en tratamientos de reproducción asistida Hyaluronic Acid-Binding Sperm Selection (PICSI and SpermSlow ) in Assisted Reproduction Treatments Informe de Respuesta Rápida N 326 Ciudad de Buenos Aires / Argentina / info@iecs.org.ar / Febrero de 2014

2 El Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS) es una institución independiente, sin fines de lucro, formada por un grupo de profesionales provenientes de las ciencias médicas y de las ciencias sociales dedicados a la investigación, educación y cooperación técnica para las organizaciones y los sistemas de salud. Su propósito es mejorar la eficiencia, equidad, calidad y sustentabilidad de las políticas y servicios de salud. Autores Dr. Demián Glujovsky Dr. Agustín Ciapponi Dr. Andrés Pichón-Riviere Dr. Federico Augustovski Dr. Sebastián García Martí Dra. Andrea Alcaraz Dr. Ariel Bardach Dra. Analía López Financiamiento: esta evaluación fue realizada gracias a los aportes de entidades públicas, organizaciones no gubernamentales y empresas de medicina prepaga para el desarrollo de documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Conflicto de interés: los autores han indicado que no tienen conflicto de interés en relación a los contenidos de este documento. Informe de Respuesta Rápida: este modelo de informe constituye una respuesta rápida a una solicitud de información. La búsqueda de información se focaliza principalmente en fuentes secundarias (Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias, revisiones sistemáticas y meta-análisis, guías de práctica clínica, políticas de cobertura) y los principales estudios originales. No implica necesariamente una revisión exhaustiva del tema, ni una búsqueda sistemática de estudios primarios, ni la elaboración propia de datos. Esta evaluación fue realizada en base a la mejor evidencia disponible al momento de su elaboración. No reemplaza la responsabilidad individual de los profesionales de la salud en tomar las decisiones apropiadas a la circunstancias del paciente individual, en consulta con el mismo paciente o sus familiares y responsables de su cuidado. Este documento fue realizado a pedido de las instituciones sanitarias de Latinoamérica que forman parte del consorcio de evaluación de tecnologías de IECS. Informe de Respuesta Rápida Nº 326 Selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico (PICSI y SpermSlow ) en tratamientos de reproducción asistida Fecha de realización: Febrero de 2014 ISSN Copias de este informe pueden obtenerse del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria, Ciudad de Buenos Aires, Argentina. Tel./Fax: (+54-11) / info@iecs.org.ar IECS Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria. Derechos reservados. Este documento puede ser libremente utilizado solo para fines académicos. Su reproducción por o para organizaciones comerciales solo puede realizarse con la autorización expresa y por escrito del Instituto.

3 DEPARTAMENTO DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Y ECONOMÍA DE LA SALUD Dirección Dr. Andrés Pichón-Riviere Dr. Federico Augustovski Coordinación Dr. Sebastián García Martí Dra. Andrea Alcaraz Investigadores Dr. Ariel Bardach Dra. Viviana Brito Dr. Agustín Ciapponi Lic. Daniel Comandé Dr. Demián Glujovsky Dr. Lucas Gonzalez Dra. Analía López Dra. Cecilia Mengarelli Dra. Virginia Meza Dr. Martín Oubiña Dr. Alejandro Regueiro Dra. Lucila Rey Ares Dra. Marina Romano Dra. Anastasia Secco Dra. Natalie Soto Lic. Daniela Moraes Morelli Lic. María Urtasun Lanza Para Citar este informe: Glujovsky D, Ciapponi A, Pichón-Riviere A, Augustovski F, García Martí S, Alcaraz A, Bardach A, López A. Selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico (PICSI y SpermSlow ) en tratamientos de reproducción asistida. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, Informe de Respuesta Rápida N 326, Buenos Aires, Argentina. Febrero Disponible en Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 3

4 RESUMEN Selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico (PICSI y SpermSlow ) en tratamientos de reproducción asistida Introducción Se estima que una de cada seis parejas no logrará un embarazo exitoso luego de un año de búsqueda. En Argentina se realizan aproximadamente 10 mil tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad por año. En los tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad, la selección de espermatozoides en algunos casos se realiza en forma espontánea (FIV convencional), en otros la realiza el embriólogo mediante el uso del microscopio (ICSI -inyección intracitoplasmática de espermatozoideo IMSI -inyección intracitoplasmática de espermatozoides seleccionados morfológicamente-), y en otros se lleva a cabo mediante el uso diversas técnicas bioquímicas. Entre ellas se encuentra el PICSI (del inglés, physiologic ICSI) y el SpermSlow, dos tecnologías similares para seleccionar espermatozoides en función de si se unen o no a ácido hialurónico (AH) in vitro. Cuando los espermatozoides están maduros tienen alta densidad de receptores para AH. La presencia de estos receptores les permite unirse al AH que se encuentra entre las células del cúmulus y en la zona pelúcida del ovocito. Por otra parte, aquellos espermatozoides que no están maduros suelen tener mayores tasas de fragmentación del ADN espermático y de algunos tipos de anomalías cromosómicas. Es por esto que se propone utilizar métodos de selección espermática in vitro utilizando unión a AH, asumiendo así que dichos espermatozoides podrían estar en mejores condiciones para mejorar las tasas de éxito de los tratamientos de reproducción asistida. Tecnología Los métodos de selección espermática in vitro utilizando unión a AH se utilizan antes de realizar un ICSI con el objetivo de identificar a los espermatozoides que tienen la capacidad de unirse a AH. En el caso del PICSI, se trata de una placa de cultivo con microgotas de hidrogel de AH adosados al fondo de la placa. Luego se deja allí una gota con espermatozoides en cultivo, y algunos de ellos se adhieren por su cabeza al fondo de la placa. El embriólogo debe luego seleccionar algunos de los espermatozoides adheridos para luego inyectarlos dentro de los ovocitos mediante un ICSI convencional. En el caso del SpermSlow, una gota de muestra de espermatozoides ya procesada se coloca en una placa junto a otra gota de SpermSlow con AH. Los espermatozoides se unen al AH y quedan en la unión de ambas gotas, con la cola moviéndose lentamente. Luego el embriólogo elige al espermatozoide para hacer ICSI. Objetivo Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de métodos de selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico en tratamientos de reproducción asistida. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 4

5 Métodos Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. Resultados Se encontraron cuatro ECAs que evaluaron el uso de métodos de selección de espermatozoides por unión de AH. No se encontraron evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica ni políticas de cobertura que mencionen esta tecnología. En un ECA en 2013 se aleatorizaron 802 pacientes a realizar PICSI o sólo ICSI convencional, estratificando en función de la tasa de unión basal de los espermatozoides a AH. En el estrato donde la unión basal a AH era <65%, se encontraron menores tasas de aborto en el grupo PICSI (RR 0,22; IC 95% 0,05 0,96), pero no hubo diferencias en tasas de embarazo. No se encontraron diferencias en tasas de embarazo ni aborto cuando la tasa de unión basal a AH era >65%. En otro ECA donde se comparó PICSI versus ICSI convencional, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en tasas de embarazo ni de aborto. En 2012, un ECA se comparó PICSI versus SpermSlow. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en tasas de embarazo ni de aborto entre ambos métodos. En 2012, un ECA donde se aleatorizaron ovocitos provenientes de cada una de las pacientes a ser inyectados con espermatozoides seleccionados con técnica utilizando AH (SpermSlow ) o en forma convencional para ICSI, las tasas de fertilización y clivaje al día 3 fueron significativamente menores en el subgrupo de SpermSlow que tenía fallas reiteradas en tratamientos previos. Conclusiones La evidencia disponible sobre el uso de métodos de selección espermática in vitro en función de su unión al AH es escasa. Los pocos ensayos clínicos disponibles no muestran beneficios clínicamente relevantes en los diferentes resultados evaluados. Sólo un estudio sugiere la posibilidad que en un subgrupo de pacientes, cuyas muestras tengan baja unión a AH, podrían tener algún beneficio en cuanto a las tasas de aborto espontáneo. De todos modos, la evidencia es aún insuficiente y no concluyente. Un único estudio que comparó ambas técnicas, no reportó diferencias entre ambas. Las guías de práctica clínicas no hacen mención a estas tecnologías y no se encontraron políticas de cobertura que las incorporen. Se requieren de más estudios para conocer mejor el potencial beneficio que podría tener esta tecnología. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 5

6 ABSTRACT Hyaluronic Acid-Binding Sperm Selection (PICSI and SpermSlow ) in Assisted Reproduction Treatments Introduction It is estimated that one every six couples will not achieve a successful pregnancy after one year of attempts. In Argentina, approximately 10 thousand assisted reproductive technology procedures are performed per year. In assisted reproductive technology procedures, sperm selection is carried out spontaneously in some cases (IVF without ICSI), and in others, it is carried out by an embryologist using a microscope (ICSI, Intracytoplasmatic Sperm Injection or IMSI, Intracytoplasmatic Morphologically Selected Sperm Injection), and in others, using several biochemical techniques. They include PICSI ( Physiologic ICSI) and SpermSlow, two similar technologies used to select sperm cells based on their binding or non binding to hyaluronic acid (HA) in vitro. When sperm cells are mature, they have high-density HA receptors. The presence of these receptors allows them to bind to the HA found in the cumulus cells and in the oocyte pellucid zone. In contrast, those immature sperm cells usually have higher rates of sperm DNA fragmentation and some types of chromosomal abnormalities. That is why the use of in vitro HA-binding sperm selection methods is proposed assuming that these sperm cells might be in better conditions to improve the rate of success in assisted reproduction treatments. Technology In vitro HA-binding sperm selection methods are used prior to ICSI in order to identify those sperm cells with better HA-binding capacity. In the case of PICSI, it consists in a culture dish with HA hydrogel microdrops attached to the bottom of the dish. Then, a drop of culture sperm cells is placed there and some of them bind by their head to the dish bottom. Next, the embryologist should choose some of the bound sperm cells in order to inject them into the oocytes by conventional ICSI. In the case of SpermSlow, an already processed sperm cell sample drop is placed in a dish next to another drop of SpermSlow with HA. Sperm cells bind to HA and they remain bound in the union of both drops with their tails slowly moving. Then, the embryologist chooses the sperm cell in order to perform ICSI. Purpose To assess the available evidence on the efficacy, safety and issues related with coverage policies on the use of hyaluronic acid-binding sperm selection methods in assisted reproduction treatments. Methods A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 6

7 and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessments (HTA) and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CP) of other health systems when available. Results Four RCTs assessing the use of HA-binding sperm cell selection methods have been found. No health technology assessments, clinical practice guidelines or coverage policies mentioning this technology have been found. A 2013 RCT randomized 802 patients to PICSI or conventional ICSI alone, making a classification based on the baseline sperm cell rate of HA binding. The class where baseline HA-binding was <65% showed lower rates of abortion in the PICSI group (RR 0.22; 95%CI ), but there were no differences in the rates of pregnancy. There were no differences in the rates of pregnancy or abortion when the baseline HA-binding rates were >65%. Another RCT comparing PICSI versus conventional ICSI, no statistically significant differences were found in the rates of pregnancy or abortion. In 2012, an RCT COMPARED PICSI versus SpermSlow. No statistically significant differences were found in the rates of pregnancy or abortion between both methods. In 2012, one RCT randomizing the oocytes from each of the patients to be injected with sperm cells selected with a HA-binding technology (SpermSlow ) or a conventional ICSI technology, the rates of fertilization and cleavage at day 3 were significantly lower in the SpermSlow group which had repeated failures in previous treatments. Conclusions The evidence available on the use of in vitro sperm selection methods based on HA-binding is poor. The few clinical trials available do not show clinically relevant benefits for the different results assessed. Only one trial suggests the chance that one subgroup of patients, whose samples have low HA-binding, might have some benefit in terms of rates of miscarriage. Anyway, the evidence is still poor and non conclusive. Only one trial compared both technologies, it did not report differences between them. The clinical practice guidelines do not mention these technologies and no coverage policies including them were found. More studies are required to better understand the potential benefit that this technology might have. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 7

8 RESUMO Seleção espermática utilizando união através de ácido hialurônico (PICSI y SpermSlow ) nos tratamentos de reprodução assistida. Introdução Estima-se que um em cada seis casais não conseguirá uma gestação exitosa depois de um ano de busca. Na Argentina realizam-se aproximadamente 10 mil tratamentos de reprodução assistida de alta complexidade ao ano. Nos tratamentos de reprodução assistida de alta complexidade, a seleção de espermatozoides em alguns casos realiza-se de maneira espontânea (FIV convencional), em outros a realiza o embriologista mediante o uso do microscópio (ICSI injeção intracitoplasmática de espermatozoide ou IMSI injeção intracitoplasmática de espermatozoides morfologicamente selecionados), e outros se realizam através do uso de diversas técnicas bioquímicas. Entre elas encontra-se o PICSI (do inglês, physiologic ICSI) e o SpermSlow, duas tecnologias similares para selecionar espermatozoides em função de se unem ou ao ácido hialurônico (AH) in vitro. Quando os espermatozoides estão maduros têm alta densidade de receptores para o AH. A presença desses receptores permite unir-se ao AH que se encontra entre as células do cúmulos e na zona pelúcida do ovócito. Por outra parte, aqueles espermatozoides que não estão maduros costumam ter maiores taxas de fragmentação do DNA espermático e de alguns tipos de anomalias cromossômicas. Por isso se propõe utilizar métodos de seleção espermática in vitro utilizando a união ao AH, assumindo assim que tais espermatozoides poderiam estar em melhores condições para melhorar as taxas de êxitos nos tratamentos de reprodução assistida. Tecnologia Os métodos de seleção espermática in vitro utilizando a união ao AH utilizam-se antes de realizar um ICSI com o objetivo de identificar os espermatozoides que têm a capacidade de unir-se ao AH. No caso do PICSI, trata-se de uma placa de cultivo com microgotas de hidrogel de AH grudados no fundo da placa. Depois se coloca nesta placa uma gota com espermatozoides em cultivo, e alguns deles aderem-se pela cabeça ao fundo da placa. No caso do SpermSlow, uma gota da amostra de espermatozoides já processada é colocada em uma placa junto a outra gota de SpermSlow com AH. Os espermatozoides unem-se ao AH e ficam na união de ambas as gotas, com a cauda movendo-se lentamente. Em seguida o embriologista elege o espermatozoide para fazer o ICSI. Objetivo Avaliar a evidencia disponível sobre a eficácia, segurança e aspectos relacionados às políticas de cobertura do uso de métodos de seleção espermática utilizando a união ao ácido hialurônico Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 8

9 em tratamentos de reprodução assistida. Métodos Realizou-se uma busca nas principais bases de dados bibliográficas (incluindo Medline, Cochrane e CRD), em buscadores genéricos de Internet, agências de avaliação de tecnologias em saúde e financiadores de saúde. Se priorizou a inclusão de revisões sistemáticas (RS), ensaios clínicos aleatorizados (ECAs), avaliações de tecnologias em saúde (ETS) e econômicas, guias de prática clínica (GPC) e políticas de cobertura de outros sistemas de saúde quando disponíveis. Resultados Encontraram-se quatro ECAs que avaliaram o uso de métodos de seleção de espermatozoides por união de AH. Não se encontraram avaliações de tecnologias em saúde, guias de prática clínica, nem políticas de cobertura que mencionem esta tecnologia. Num ECA de 2013 aleatorizaram-se 802 pacientes a realizar PICSI ou somente ICSI convencional, estratificando em função da taxa de união basal dos espermatozoides ao AH. No estrato onde a união basal ao AH era <65% se encontraram menores taxas de aborto no grupo PICSI (RR 0,22; IC95% 0,05 a 0,96), mas houveram diferenças nas taxas de gravidez. Não se encontraram diferenças nas taxas de gestação nem aborto quando a taxa de união basal ao AH era >65%. Em outro ECA donde se comparou PICSI versus ICSI convencional, não se observaram diferenças estatisticamente significativas em taxas de gestação nem de aborto. Em 2012, um ECA comparou-se PICSI versus SpermSlow. Não se encontraram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de gestação nem de aborto entre ambos os métodos. Em 2012, um ECA onde aleatorizaram-se ovócitos provenientes de cada uma das pacientes a ser injetados com espermatozoides selecionados com técnica utilizando AH (SpermSlow ) ou em forma convencional para ICSI, as taxas de fertilização e clivagem no dia 3 foram significativamente menores no grupo de SpermSlow que tinha falhas reiteradas em tratamentos prévios. Conclusões A evidência disponível sobre o uso de métodos de seleção espermática in vitro em função de sua união ao AH é escassa. Os poucos ensaios clínicos disponíveis não mostram benefícios clinicamente relevantes nos diferentes resultados avaliados. Somente um estudo sugere a possibilidade que num subgrupo de pacientes, cujas amostras tenham baixa união ao AH, poderiam ter algum benefício quanto às taxas de aborto espontâneo. De todo modo, a evidência é ainda insuficiente e não conclusiva. Um único estudo que comparou ambas as técnicas, não reportou diferenças entre as mesmas. Las guías de práctica clínicas no hacen mención a estas tecnologías y no se encontraron Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 9

10 políticas de cobertura que las incorporen. Se requieren de más estudios para conocer mejor el potencial beneficio que podría tener esta tecnología. Os guias de prática clínica não fazem menção a essas tecnologias e não se encontraram políticas de cobertura que as incorporem. Requerem-se mais estudos para conhecer melhor o benefício potencial que ess tecnologia poderia ter.. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 10

11 1. CONTEXTO CLÍNICO Se estima que una de cada seis parejas que no use método anticonceptivo va a requerir de un tratamiento de reproducción asistida luego de un año de búsqueda de embarazo. La Organización Mundial de la Salud estima que existen aproximadamente un millón y medio de parejas con este trastorno en Argentina, y entre 50 y 80 millones en todo el mundo. En Argentina además se realizan aproximadamente tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad (fecundación in vitro -FIV-) por año. En Latino América se calculan casi 100 tratamientos por cada millón de habitantes. Finalmente, se estima que hasta la actualidad nacieron más de 3 millones niños por técnicas de este tipo en todo el mundo. En los tratamientos de reproducción asistida de alta complejidad, la selección de espermatozoides constituye un paso importante. 1 En función de las características del espermograma, esta selección se realiza en forma espontánea (en FIV convencional) o la realiza el embriólogo mediante técnicas que pueden ir desde la utilización de un microscopio como en el ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoide) u otras tecnologías para evaluar la morfología (por ejemplo, IMSI), hasta diversas técnicas bioquímicas que permiten una selección en función de otras características del espermatozoide. Entre ellas se encuentra el PICSI (del inglés, physiologic ICSI) y el SpermSlow, dos tecnologías similares para seleccionar espermatozoides en función de si se unen o no a ácido hialurónico (AH) in vitro. Cuando los espermatozoides están maduros y han completado el proceso espermiogenético de remodelamiento de la membrana plasmática, la extrusión citoplasmática y la madurez nuclear, tienen alta densidad de receptores para AH. 23 Y entre aquellos que se unen a AH in vitro, se observó mayor frecuencia de marcadores bioquímicos de desarrollo espermático. 2 La presencia de estos receptores les permite unirse al AH que se encuentra entre las células del cúmulus y en la zona pelúcida del ovocito. Por otra parte, aquellos espermatozoides que no están maduros suelen tener mayores tasas de fragmentación del ADN espermático y de algunos tipos de anomalías cromosómicas. 4 En relación a esto es que se propone utilizar métodos de selección espermática in vitro utilizando unión a AH, asumiendo así que dichos espermatozoides podrían estar en mejores condiciones, así pudiendo mejorar las tasas de éxito de los tratamientos de reproducción asistida. 2. LA TECNOLOGÍA Los métodos de selección espermática in vitro utilizando unión a AH son variantes de una misma tecnología que se utiliza antes de realizar un ICSI con el objetivo de identificar a los espermatozoides que tienen la capacidad de unirse a AH. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 11

12 En el caso del PICSI, se trata de una placa de cultivo plástica con microgotas de hidrogel de AH adosados al fondo de la placa (PICSI Sperm Selection Device; MidAtlantic Diagnostic Origio). Se coloca una gota con los espermatozoides allí, luego de haber preparado la muestra (usualmente mediante swim-up). Tras dejarla en cultivo 5 minutos, algunos de ellos se adhieren por su cabeza al fondo de la placa, con la cola moviéndose en forma vigorosa. El embriólogo debe luego seleccionar algunos de los espermatozoides adheridos para luego inyectarlos dentro de los ovocitos mediante un ICSI convencional. 5 En el caso del SpermSlow, una gota de muestra de espermatozoides ya procesada se coloca en una placa junto a otra gota de SpermSlow. Los espermatozoides se unen al AH y quedan en la unión de ambas gotas, con la cola moviéndose lentamente. Luego el embriólogo debe luego seleccionar algunos de los espermatozoides unidos a AH para luego inyectarlos dentro de los ovocitos mediante un ICSI convencional. 5 Estos métodos no pueden utilizarse adecuadamente cuando la muestra presenta una baja concentración o movilidad OBJETIVO Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de métodos de selección espermática utilizando unión a ácido hialurónico en tratamientos de reproducción asistida. 4. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (MEDLINE, Cochrane, CRD, DARE, NHS EED), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: Phisiological ICSI[tiab] OR PICSI[tiab] OR ((Sperm Injections, Intracytoplasmic[Mesh] OR Intracytoplasmic Sperm[tiab]) AND (hyaluronic acid[tiab] OR Hyaluronic Acid[Mesh])). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas, meta-análisis, estudios clínicos aleatorizados y controlados, guías de práctica clínica, evaluaciones de tecnologías sanitarias, evaluaciones económicas y políticas de cobertura de otros sistemas de salud, cuando estaban disponibles. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 12

13 5. RESULTADOS Se encontraron 4 ECAs que evaluaron el uso de métodos de selección de espermatozoides por unión de AH. No se encontraron evaluaciones de tecnologías sanitarias ni guías de práctica clínicas que menciones esta tecnología. Worrilow y col publicaron un ECA en 2013 donde aleatorizaron 802 pacientes a realizar PICSI o sólo ICSI convencional, estratificando en función de la tasa de unión de los espermatozoides a AH pre y post-preparación con swim up. 7 En el estrato donde la unión a AH era <65%, se encontraron menores tasas de aborto en el grupo PICSI tanto en los que tenían baja unión a AH antes (RR 0,22; IC 95% 0,05 0,96) o después de la preparación de la muestra (0% vs 18,5%; p<0,01). No se encontraron diferencias en tasas de embarazo (PICSI 50,8% vs ICSI 37,9%, p=ns), aunque el estudio fue interrumpido por cuestiones financieras. Tampoco se encontraron diferencias en ninguno de los resultados cuando la tasa de unión a AH era >65%. En 2013, Majumdar y col publicaron un ECA donde aleatorizaron 156 pacientes con infertilidad sin causa aparente a realizar PICSI versus ICSI convencional. 8 No se observaron diferencias estadísticamente significativas en tasas de embarazo ni de aborto. Parmegiani y col publicaron en 2012 un ECA donde aleatorizaron 100 pacientes y se compararon dos técnicas diferentes de selección por AH, PICSI versus SpermSlow. 5 Se incluyeron muestras de semen con al menos 1 millón de espermatozoides por mililitro y una movilidad de al menos el 5%. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos métodos en tasas de embarazo, aborto ni en calidad embrionaria. En 2012, Choe y col publicaron un ECA donde se aleatorizaron ovocitos provenientes de cada una de las pacientes a ser inyectados con espermatozoides seleccionados con técnica utilizando HA (SpermSlow ) o en forma convencional para ICSI. 9 Se realizó en pacientes con parámetros de semen normales y con antecedentes de tasas de fertilización <20% con FIV o fallas reiteradas de implantación. La tasa de clivaje al día 3 fue menor en el grupo SpermSlow (56% vs 69,6%, p=0,04), aunque la llegada a blastocisto no tuvo diferencias estadísticamente significativas. En el subgrupo con falla reiteradas, las tasas de fertilización y clivaje al día 3 fueron significativamente menores en el grupo de SpermSlow. 6. CONCLUSIONES La evidencia disponible sobre el uso de métodos de selección espermática in vitro en función de su unión al AH es escasa. Los pocos ensayos clínicos disponibles no muestras beneficios en los diferentes resultados evaluados. Sólo un estudio deja el interrogante sobre la posible existencia de un subgrupo de pacientes, cuyas muestras tengan baja unión a AH, que podrían Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 13

14 tener algún beneficio en cuanto a las tasas de aborto espontáneo. De todos modos, la evidencia es aún insuficiente. Tampoco se observaron diferencias entre ambas metodologías evaluadas. Las guías de práctica clínicas no hacen mención a estas tecnologías y no se encontró cobertura de las mismas. Se requieren de más estudios para obtener resultados más concluyentes sobre el potencial beneficio que podría tener esta tecnología. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 14

15 7. BIBLIOGRAFÍA 1. Zini A, Boman JM, Belzile E, Ciampi A. Sperm DNA damage is associated with an increased risk of pregnancy loss after IVF and ICSI: systematic review and meta analysis. Hum Reprod. 2008;23(12): Available at: Huszar G, Ozenci CC, Cayli S, Zavaczki Z, Hansch E, Vigue L. Hyaluronic acid binding by human sperm indicates cellular maturity, viability, and unreacted acrosomal status. Fertil. Steril. 2003;79 Suppl 3: Available at: Accessed January 22, Cayli S, Jakab A, Ovari L, et al. Biochemical markers of sperm function: male fertility and sperm selection for ICSI. Reprod. Biomed. Online. 7(4): Available at: Accessed January 22, Jakab A, Sakkas D, Delpiano E, et al. Intracytoplasmic sperm injection: a novel selection method for sperm with normal frequency of chromosomal aneuploidies. Fertil. Steril. 2005;84(6): Available at: Accessed January 22, Parmegiani L, Cognigni GE, Bernardi S, et al. Comparison of two ready to use systems designed for sperm hyaluronic acid binding selection before intracytoplasmic sperm injection: PICSI vs. Sperm Slow: a prospective, randomized trial. Fertil. Steril. 2012;98(3): Available at: Accessed January 23, Sakkas D. Novel technologies for selecting the best sperm for in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Fertil. Steril. 2013;99(4): Available at: Accessed January 23, Worrilow KC, Eid S, Woodhouse D, et al. Use of hyaluronan in the selection of sperm for intracytoplasmic sperm injection (ICSI): significant improvement in clinical outcomes multicenter, double blinded and randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2013;28(2): Available at: stract. Accessed January 23, Majumdar G, Majumdar A. A prospective randomized study to evaluate the effect of hyaluronic acid sperm selection on the intracytoplasmic sperm injection outcome of patients with unexplained infertility having normal semen parameters. J. Assist. Reprod. Genet. 2013;30(11): Available at: Accessed January 24, Choe SA, Tae JC, Shin MY, et al. Application of sperm selection using hyaluronic acid binding in intracytoplasmic sperm injection cycles: a sibling oocyte study. J. Korean Med. Sci. 2012;27(12): Available at: stract. Documentos de Evaluación de Tecnologías Sanitarias pág. 15