Bioinformática aplicada a la Biomedicina. Ignacio Marín Unidad de Bioinformática Instituto de Biomedicina de Valencia
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- Aurora Maidana Sosa
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1 Bioinformática aplicada a la Biomedicina Ignacio Marín Unidad de Bioinformática Instituto de Biomedicina de Valencia
2 INTRODUCCIÓN Las eras genómica y post-genómica
3 GENÓMICA: ejemplos Secuenciación de genomas completos Caracterización estructural de todos los genes de un organismo Análisis de variación genética a nivel global, abarcando todo el genoma Análisis de datos de expresión génica de todos los... genes de un organismo
4 PROTEÓMICA: ejemplos Análisis estructural proteínas caracterización de todos los tipos de proteínas que existen Caracterización de la variabilidad proteica (tipos de proteínas, cantidades, niveles de actividad) en diversos tipos celulares, momentos del desarrollo, etc. Interacciones proteína-proteína y coordinación de la función de diversas proteínas (el interactoma ) Localización subcelular
5 BIOINFORMÁTICA Informática aplicada a ordenar la ingente cantidad de datos generados por estudios genómicos y proteómicos o bien a extraer información útil de ellos con el fin de comprender el funcionamiento global de un sistema (circuito de genes, proceso celular complejo, desarrollo de un organismo,...)
6 BIOINFORMÁTICA: tres tipos de actividades Generación de bases de datos útiles para almacenar la información genómica o proteómica Generación de herramientas especializadas para extraer información de dichas bases de datos Generación de herramientas para facilitar la comprensión del significado de los datos
7 Cómo la genómica cambia la biología (un pequeño ejemplo) ANTES: AHORA: Un gen = Una tesis Un genoma = Una tesis Un gen = un proyecto de investigación Centenares de genomas = el background sobre el que se elabora un proyecto de investigación
8 PERO AÚN HAY MÁS: EL ESTILO GLOBAL DE LA INVESTIGACIÓN BIOLÓGICA ESTÁ CAMBIANDO! Existe una nueva forma de hacer biología...
9 Información preexistente LA BIOLOGÍA EN LA ERA PREGENÓMICA (1990) Alto nivel informativo Flujo lento Biología clásica, dirigida por hipótesis Conocimiento presente
10 Información preexistente LA BIOLOGÍA HOY (2004) Alto nivel informativo Flujo lento Bajo nivel informativo Flujo muy rápido Biología clásica, dirigida por hipótesis Secuenciación masiva Datos proteómicos masivos Análisis global de expresión... Conocimiento presente (caos parcial)
11 Merece la pena generar datos sin hipótesis de trabajo? Ingentes cantidades de información irrelevante Escaso control sobre la calidad de los datos obtenidos: muchos datos basura Sin hipótesis, qué es lo que estamos investigando? el especialista en genómica es a lo sumo un técnico de laboratorio Inducción (???)
12 Pero es que los datos masivos pueden ser muy útiles... Si son de calidad satisfactoria (muchos lo son) Si se puede comprender su significado (y no suele haber diferencia con otro tipos de datos, simplemente, HAY MÁS, lo que genera ciertos problemas metodológicos) ESPECIALMENTE: si se pueden INTEGRAR apropiadamente, combinando diversos tipos de información para proporcionar una visión unificada
13 Cambia el énfasis de lo que caracteriza una investigación de calidad GENÉTICA/ BIOLOGÍA MOLECULAR: encontrar formas ingeniosas de evitar el impacto de variables no deseadas GENÓMICA: encontrar formas ingeniosas de descifrar el significado de los datos cuando puedes incluir todas las variables
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15 EJEMPLO Un problema que se aborda de forma radicalmente diferente en el momento actual: DETERMINAR LA FUNCIÓN DE UN GEN A PARTIR DE SU SECUENCIA
16 FUNCIÓN? (1990: la época heroica)
17 AB062092h : NM_ : AC018928c : AB073163a : AC006918b : AB073156d : AB046433c : AF296829a : AL161509c : AF262042d : AB046433e : AF296826b : AB046435b : AB073166e : AB : AB073155d : AC : AC079028a : AF296828a : NM_ : AB046430a : AB046426b : AC069329a : AF296827a : AB046429a : NM_ : AB046428c : AB046428b : AC011621b : AB046428e : AC011621e : AB046428d : AC063973a : AB046436a : AF147259c : NM_ : AL161507a : AC069554a : AB046425a : AC069552a : AC006250a : NM_ : AC007197a : AC007918b : AB073158c : AB073157a : AC018660c : AC019012b : AL391731b : AL138643a : AC083859f : AB062092g : AB046430b : AF296827b : AC063973i : AB046436h : NM_ : AC020646a : AB062087b : AB062087a : AB046426a : AB024037a : AF104920a : AL161504d : AF147261b : AB073158b : AC069555a : AB073157b : AB073166d : AC004483b : AC006250c : AF272705b : AB : NM_ : AC006446a : AC006446b : AF : AC006446c : AC : 80 * 100 * 120 * 140 DAQEQPNNIGASDFPHNHNQRHG-IVPPPVQNNNFEIKSSLIAMVQGNKFH----GLPMEDPLDHLDEFE 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: 101 : 100 : 100 : - : - : 67 : 82 : 99 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : - : 66 Secuencias FUNCION? (2008) Fenotipos Estructuras Expresión Interacción
18 Una vez establecido que nos interesa generar datos masivamente, hemos de... Maximizar rendimiento en cuanto a tiempo y personal requeridos Minimizar costos (abaratamiento de las técnicas, miniaturización...) High-throughput technologies
19 El concepto de high throughput Secuenciación ayer: un científico habilidoso, equipamiento convencional para biología molecular, material radiactivo apropiado < 5 Kb/semana Secuenciación hoy: enviar muestras a una empresa especializada: 100 Mb/día (incremento: >100000x)
20 Datos en las eras genómica y post-genómica Tipos de datos Integración de los datos Perspectivas
21 Tipos de datos que caracterizan las eras genómica y post-genómica Derivados de la secuenciación masiva, especialmente de genomas completos Derivados de los análisis globales de expresión génica Disrupción masiva de genes Interactoma: interacción proteica/complejos proteicos Datos de estructuras proteicas Metabolómica
22 Información obtenida mediante secuenciación masiva Número de genes y proteínas Estructura del genoma: disposición de secuencias repetidas, disposición de genes, familias de genes, variantes de procesamiento de los genes, variación contenido GC, etc. Variación intraespecífica (sustitutido progresivamente por técnicas más simples) Diferencias entre especies: evolución de los genes y genomas
23 La era postgenómica Genómica comparativa Proteómica Genómica individual Secuencia final del genoma humano Biología de sistemas
24 Información obtenida mediante análisis masivo de expresión ( Transcriptómica ) Cambios en la expresión génica asociados a modificaciones del ambiente Variación de la expresión en distintos tipos celulares o momentos del desarrollo Modificaciones de la expresión causadas por mutaciones, patologías,...
25 Expresión en distintos tejidos de 427 genes ortólogos humanos y de ratón con alta correlación de expresión Su et al. (2002) PNAS 99:
26 Pupas y embriones de Drosophila tienen patrones de expresión relacionados, mientras que las larvas se parecen a los adultos Arbeitman et al. (2002) Science, 297:
27 Información obtenida mediante disrupción masiva de genes Caracterización de muchos/todos los genes implicados en un proceso concreto. Determinación de networks de acción génica. Tipos de genes implicados en ciertos aspectos del metabolismo, momentos del desarrollo, etc. Frecuencia general de inviables, estériles, u otros fenotipos de interés Relación letalidad/conservación evolutiva Relación letalidad/centralidad en networks
28 Genes implicados en la elección del sitio de gemación en S. cerevisiae 127 mutantes/4168 deficiencias Ni y Snyder (2001) Mol. Biol. Cell 12:
29 Información derivada del análisis de complejos proteicos/interacciones proteína-proteína Generación de grafos integrados del interactoma de una célula. Determinación de sus características (scale-free, small-world properties) Reconstrucción de funciones metabólicas Relación letalidad/centralidad en networks Diferenciación de la función de proteínas parálogas Comparaciones del interactoma de diversas especies: conservación y cambio de las funciones proteicas
30 Scale-free networks tienen hubs, unidades altamente conectadas, que confieren la posibilidad de conectar unidades distantes en pocos pasos ( small world ) Hubs Barabási y Oltvai (2004) Nat Rev Genet 5:
31 Una primera imagen del network de interacciones proteicas en S. cerevisiae Jeong et al. (2000) Nature 407:
32 Datos proporcionados por los análisis sistemáticos de estructuras proteicas Mejora en la comprensión del fenómeno de plegamiento proteico Número de plegamientos distintos en el mundo de las proteínas Parecido de proteínas cuya secuencia primaria es totalmente distinta Predicción de funciones. Reconocimiento de superficies de interacción Comprensión de porqué algunas regiones evolucionan rápidamente y otras no Diseño de fármacos
33 Claves de la resistencia del virus del SIDA. Los virus se vuelven resistentes a inhibidores de la retrotranscriptasa Cambios que confieren resistencia: rojo >50% de virus resistentes tienen una mutación en ese residuo de la RT; azul 10-25%; verde 3-10% amarillo: 1-3%; blanco <1% LAS ZONAS BLANCAS SON LAS REGIONES ESENCIALES PARA EL VIRUS DISEÑO DE DROGAS ESPECÍFICAS PARA ATACARLAS Maggio et al. (2002) Drug Discov. Today 24:
34 Metabolómica Metaboloma: conjunto cuantificado de moléculas de bajo peso molecular presentes en ciertas células o tejidos en un determinado estado fisiológico o del desarrollo El estudio del metaboloma permite comprender el impacto de la expresión génica, al analizar el estado final metabólico de la célula
35 Información proporcionada por la metabolómica Recontrucción de cambios metabólicos asociados a procesos celulares Hallazgo de marcadores de procesos celulares patológicos Efectos celulares de compuestos Reconstrucción de flujos metabólicos Reconstrucción de networks metabólicos
36 UNA VISIÓN GLOBAL DE LAS ERAS GENÓMICA Y POSTGENÓMICA Sumner et al. (2003) Phytochemistry 62:
37 Resulta evidente la necesidad de integración de los datos: volvemos a la Bioinformática
38 BIOINFORMÁTICA
39 AB062092h : NM_ : AC018928c : AB073163a : AC006918b : AB073156d : AB046433c : AF296829a : AL161509c : AF262042d : AB046433e : AF296826b : AB046435b : AB073166e : AB : AB073155d : AC : AC079028a : AF296828a : NM_ : AB046430a : AB046426b : AC069329a : AF296827a : AB046429a : NM_ : AB046428c : AB046428b : AC011621b : AB046428e : AC011621e : AB046428d : AC063973a : AB046436a : AF147259c : NM_ : AL161507a : AC069554a : AB046425a : AC069552a : AC006250a : NM_ : AC007197a : AC007918b : AB073158c : AB073157a : AC018660c : AC019012b : AL391731b : AL138643a : AC083859f : AB062092g : AB046430b : AF296827b : AC063973i : AB046436h : NM_ : AC020646a : AB062087b : AB062087a : AB046426a : AB024037a : AF104920a : AL161504d : AF147261b : AB073158b : AC069555a : AB073157b : AB073166d : AC004483b : AC006250c : AF272705b : AB : NM_ : AC006446a : AC006446b : AF : AC006446c : AC : 80 * 100 * 120 * 140 DAQEQPNNIGASDFPHNHNQRHG-IVPPPVQNNNFEIKSSLIAMVQGNKFH----GLPMEDPLDHLDEFE 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: 101 : 100 : 100 : - : - : 67 : 82 : 99 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : - : 66 Secuencias FUNCION? (2008) Fenotipos Estructuras Expresión Interacción
40 Los problemas de la bioinformática Despreciada como irrelevante por una parte de biólogos experimentales, (TODA LA BIOINFORMÁTICA ÚTIL = PUBMED + BLAST) FINANCIACIÓN? ATRACTIVO? Quienes saben informática no saben biología y viceversa Requiere una visión nueva de la biología, centrada en la integración de información heterogénea, no en la disección precisa de procesos. EXIGE POR TANTO APROXIMACIONES INTERDISCIPLINARES Enorme dispersión de la información (Ejemplo: A qué base de datos acudir?). Una gran cantidad de esfuerzo se emplea en generar herramientas o bases de datos inútiles o redundantes FALTA UN VISIÓN GLOBAL DE LO QUE ES RELEVANTE
41 Las promesas de la bioinformática DESDE EL PUNTO DE VISTA PERSONAL: Campo abierto a personas ambiciosas, altamente capacitadas Campo muy abierto a la creatividad personal Curva de aprendizaje rápida Gran productividad científica. Calidad de las publicaciones sustancial y puede ser muy elevada.
42 Las promesas de la bioinformática DESDE EL PUNTO DE VISTA DE LA IMPORTANCIA DEL TRABAJO: La bioinformática es una herramienta central en la era genómica La integración de los datos puede conducir a una visión completa de los procesos celulares o incluso organísmicos: BIOLOGÍA DE SISTEMAS (Systems biology)
43 Biología de sistemas Se basa en la integración de la información para obtener modelos dinámicos realistas de sistemas biológicos complejos Normalmente requiere someter a los sistemas a diversas perturbaciones para ver cómo se comportan y así poder refinar los modelos
44 EJEMPLO DE ESTE TIPO DE APROXIMACIONES Ideker et al. (2001) Annu Rev Genomics Hum Genet 2:
45 Una intro rápida a la bioinformática De dónde obtener información? Qué herramientas básicas debería tener a mano? Cuándo debo acudir a un especialista?
46 Un buen libro introductorio Campbell y Heyer (2006) Discovering genomics, Proteomics, & Bioinformatics (2ª ed) Benjamin Cummings
47 Otro buen libro introductorio Baxevanis y Oullette (2004) Bioinformatics: A Practical Guide to the Analysis of Genes and Proteins (3ª ed) Wiley
48 Otro buen libro introductorio Barnes (ed.) (2007) Bioinformatics for Geneticists (2ª ed) Wiley
49 Para introducirse en el tema, además de los libros... 2can Contiene una buena intro a la bioinformática
50 Para introducirse en el tema, además de los libros... About NCBI Contiene buenas introducciones a genómica y bioinformática
51 Las grandes bases de datos REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS CATÁLOGOS DE BASES DE DATOS BASES DE DATOS INTEGRADAS: MÚLTIPLES TIPOS DE INFORMACIÓN, BÚSQUEDAS, ETC. SECUENCIAS HUMANAS OTRAS ESPECIES EXPRESIÓN PROTEÍNAS: FUNCIÓN, ESTRUCTURA, INTERACCIÓN Miscelánea
52 Referencias bibliográficas Los buscadores en red son clave para encontrar artículos en páginas web personales GOOGLE ALTAVISTA etc.
53 Referencias bibliográficas SCIRUS Buscador en red + Elsevier Funciona bien, pero no mucho mejor que Google si uno es hábil
54 Referencias bibliográficas PUBMED (NCBI) Abstracts Permite ir directamente a los artículos Incompleta en algunas áreas
55 Referencias bibliográficas ISI Web of Science Abstracts Permite ir directamente a los artículos Muy completa Permite buscar a partir de citas bibliográficas
56 Referencias bibliográficas ScienceDirect (ELSEVIER) Abstracts, artículos completos Artículos no publicados Parcial, pero notable
57 Referencias bibliográficas HighWire Gran repositorio de artículos gratuitos ver también BioMed Central
58 Catálogos de bases de datos DBCAT, The Public Catalog of Databases
59 Catálogos de bases de datos GOLD, catálogo de genomas secuenciados o en proceso de secuenciación
60 Bases de datos integradas National Center for Biotechnology Information: El lugar donde comenzar
61 Bases de datos integradas ENTREZ (NCBI) Un intento de integrar toda la información existente y buscarla a partir de palabras clave
62 ENTREZ: Un ejemplo Parkin 2040 referencias 336 artículos gratis citado en 16 libros online secuencias, homologías, enfermedades humanas, etc. etc.
63 Bases de datos integradas EBI: el equivalente europeo del NCBI
64 Bases de datos integradas GenomeNet: la alternativa japonesa, contiene Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes: los mejores grafos metabólicos disponibles
65 Un ejemplo: metabolismo de nucleótidos en humanos
66 Bases de datos integradas TIGR The Institute for Genomic Research Contiene muchas secuencias no publicadas (permiso)
67 Bases de datos integradas Ensembl (EBI, Sanger Institute) Anotación automática de genomas de metazoos ver también Ensmart...
68 EnsMart Posiblemente la mejor herramienta de data mining para metazoos Permite buscar en múltiples bases de datos, incluidos arrays (Affymetrix)
69 NCBI Secuencias Búsqueda de secuencias Análisis BLAST Genomas Esencialmente todo se puede hacer aquí, salvo si las secuencias están siendo obtenidas buscar laboratorios o consorcios específicos (GOLD)
70 OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) NCBI Muy elaborada información sobre genes humanos y sus implicaciones en patologías Cierto retraso Sustancialmente completa Bases de datos humanas
71 Bases de datos humanas UCSC Human Genome Browser Mapas Predicción de genes Marcadores Comparación de genomas
72 Bases de datos humanas BASES DE DATOS DE SNPs NCBI HGVbase SRS (EBI) The SNP consortium
73 Otras especies RATON Mouse Genome Informatics
74 Otras especies RATON Fantom Functional annotation of Mouse cdnas
75 Otras especies DROSOPHILA Flybase Esencialmente toda la mosca Especialmente fuerte en herramientas genéticas
76 Otras especies Caenorhabditis Wormbase Mapas, secuencias, genes, mutantes, marcadores, fenotipos
77 Otras especies S. cerevisiae, otros hongos y levaduras SGD Saccharomyces Genome Database
78 Otras especies S. cerevisiae, otros hongos y levaduras CYGD Comprehensive yeast genome database Muy completa
79 Otras especies Arabidopsis TAIR The Arabidopsis Information Resource
80 Datos de expresión NCBI Gene Expression Omnibus (GEO) Muestras (6/2004):
81 Datos de expresión Stanford Microarray Database
82 Proteínas ExPASy Proteomics Server El mejor lugar para empezar análisis de estructura y función, proteómica
83 Proteínas DIP Database of Interacting Proteins Base de datos interactoma
84 Proteínas The GRID General Repository for Interactions Dataset Datos interacción
85 Miscelánea GENE ONTOLOGY (GO) CONSORTIUM
86 HERRAMIENTAS EN BIOINFORMÁTICA
87 La clave: estrategias de análisis para la era genómica Cómo conseguir que la información sea útil para cada investigador particular? Se precisan herramientas capaces de: 1) ordenar grandes cantidades de información 2) proporcionar una visión integrada de la información Algunos ejemplos...
88 AB062092h : NM_ : AC018928c : AB073163a : AC006918b : AB073156d : AB046433c : AF296829a : AL161509c : AF262042d : AB046433e : AF296826b : AB046435b : AB073166e : AB : AB073155d : AC : AC079028a : AF296828a : NM_ : AB046430a : AB046426b : AC069329a : AF296827a : AB046429a : NM_ : AB046428c : AB046428b : AC011621b : AB046428e : AC011621e : AB046428d : AC063973a : AB046436a : AF147259c : NM_ : AL161507a : AC069554a : AB046425a : AC069552a : AC006250a : NM_ : AC007197a : AC007918b : AB073158c : AB073157a : AC018660c : AC019012b : AL391731b : AL138643a : AC083859f : AB062092g : AB046430b : AF296827b : AC063973i : AB046436h : NM_ : AC020646a : AB062087b : AB062087a : AB046426a : AB024037a : AF104920a : AL161504d : AF147261b : AB073158b : AC069555a : AB073157b : AB073166d : AC004483b : AC006250c : AF272705b : AB : NM_ : AC006446a : AC006446b : AF : AC006446c : AC : 80 * 100 * 120 * 140 DAQEQPNNIGASDFPHNHNQRHG-IVPPPVQNNNFEIKSSLIAMVQGNKFH----GLPMEDPLDHLDEFE 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: 101 : 100 : 100 : - : - : 67 : 82 : 99 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : 66 : - : 66 Análisis comparativo de secuencias Relativamente estandarizado Pueden incluirse hasta miles de secuencias
89 Análisis filogenético Relativamente estandarizado (si N < 500)
90 Análisis estructural Relativamente simple, favorecido por la existencia de bases de datos específicas
91 Análisis de patrones de interacción En proceso de estandarización Aparición progresiva de bases de datos específicas Fiabilidad de datos obtenidos a partir de análisis masivos: 50 70%
92 Análisis de patrones de expresión En proceso de estandarización Complicaciones serias con la estadística asociada
93 Data mining Las herramientas suelen estar integradas en las páginas web de las bases de datos más importantes Algunas herramientas pueden ser independientes, o ser creadas por el usuario
94 EJEMPLO: COMPARACIÓN DE SECUENCIAS BLAST, en distintas versiones Incorporado en la mayor parte de las páginas web de acceso a bases de datos con secuencias Pero si se desean hacer BLAST con numerosas secuencias, hay que usar BLASTCL3, un programa de envío automático que se mantiene en el propio ordenador
95 Herramientas selectas online DbClustal: búsqueda, alineamiento múltiple SMART: análisis estructuras COGs: clusters of orthologous groups
96 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Visualización de secuencias GeneDoc
97 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Alineamientos múltiples: CLUSTALX 1.83 Ultrarrápido Muy eficiente
98 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Generación de árboles filogenéticos con secuencias: CLUSTALX (NJ) MEGA 4 (NJ, MP) PAUP (MP) PHYML (ML)
99 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Visualización árboles MEGA TreeView
100 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Visualización interacciones Pajek PIVOT
101 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Análisis datos expresión, visualización CLUSTER TREEVIEW
102 ALGUNAS HERRAMIENTAS SELECTAS QUE TENER A MANO Visualización tridimensional estructuras proteínas Swiss-PdbViewer v 3.7
103 Herramientas caseras ESENCIAL BlastoFasta: convertidor de ficheros UVWORD: analizador de secuencias de tamaño k = 1 14 nucleótidos UVPAR: análisis de restricciones selectivas en genes duplicados UVCLUSTER: análisis jerárquico de datos de interacción TreeTracker: comparación de estructuras jerárquicas y clasificaciones no jerárquicas UVDOM, Netssential,
104 Cómo usar la bioinformática: el tiempo del especialista Extraer los datos Integrar los datos Conclusiones biológicas
105 TIPICO EJEMPLO DE INTEGRACIÓN Los hallazgos de partida: Alberto Ferrús (Instituto Cajal, Madrid) acaba de caracterizar dos genes de D. melanogaster que llama ARIADNE 1 y ARIADNE-2 Los ARIADNE se parecen a PARKIN, una proteína implicada en Enfermedad de Parkinson... interesante... Proyecto: Función?
106 La enfermedad de Parkinson Una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes (2% de la población mayor de 65 años; 10% de los mayores de 80 años) Importantes pistas a nivel celular Degeneración neuronal, muy especialmente muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra Inclusiones citoplasmáticas en neuronas: cuerpos de Lewy Compleja (apasionante) base genética
107 Etiología de la Enfermedad de Parkinson La mayor parte de los casos de Parkinson son esporádicos: causas desconocidas 5-10% de los casos tienen un componente familiar y están causados por mutaciones en genes concretos AMBIENTAL GENÉTICO
108 Genes implicados en la enfermedad de Parkinson Gen Cromosoma Herencia Características fenotípicas C. de Lewy SNCA (PARK1) 4q21 Aut. Domin. Temprano, demencia SI Parkin (PARK2) 6q25 Aut. Reces. Parkinson juvenil NO (si) PARK3 2p13 Aut. Domin. Tardío, Demencia SI UCHL1 (PARK5) 4p14 Aut. Domin. (?) Tardío? PINK1 (PARK6) 1p35-36 Aut. Reces. Temprano? DJ-1 (PARK7) 1p36 Aut. Reces. Temprano? LRRK2 (PARK8) 12p11.2-q13.1 Aut. Domin. [esporádico] NO/SI ATP13A2 ((PARK9) 1p36 Aut. Reces. Kufor-Rakeb? PARK10 1p32 Aut. Reces. (?) Tardío? PARK 11 2q36-37 Aut. Domin. -? HTRA2 (PARK13) 2p12 Influye en susceptibilidad Parkinson esporádico NR4A2/NURR1 2q22-23 Aut. Domin. Tardío? MAPT 17q21 Influye en susceptibilidad Parkinson esporádico
109 Los papeles de las proteínas codificadas por los genes implicados en Parkinson son muy poco claros Regulación del metabolismo proteico? Respuesta al estrés oxidativo? Los datos comparativos pueden ayudar a comprender sus funciones
110 PARKINA Parkina α-sinucleina Forma O-glicosilada 465 aa Da Dominio Ubl Dominio RBR E2 UbcH7 SINFILINA-1 - Interacciona con sinucleína - Cuerpos de Lewy Diana X Sept5 (CDCrel-1) -Septina - Une sintaxina - Inhibe exocitosis E1 Receptor PAEL - Proteína membrana retículo - Estrés reticular Ciclina E - Apoptosis Proteasoma JTV1 (p38) - Componente estructural complejo Aminoacil-tRNA sintetasa - Regulador negativo c-myc
111 Cómo obtener información sobre parkin y su relación con las Ariadne ( )? Datos de secuencias Evolución familia Datos estructurales
112 COMPARAR AMBAS PROTEÍNAS : NCBI/BLASTP Muchas otras proteínas son más parecidas Familia génica Esto es bien poca similitud
113 SE DETECTA UN DOMINIO IBR!
114 PUBMED: El dominio IBR define un tipo de proteínas Morett y Bork (1999) TIBS 24:
115 ANALISIS DE LA FAMILIA Tomar todas las secuencias de un fichero BLAST Convertir en formato FASTA (ej: BlastoFasta) Alinear con ClustalX Ver con GeneDoc Análisis filogenéticos
116 Tienen una conservación característica de Cys, His
117 74 PROTEINAS 7 especies Humano Ratón Drosophila Caenorhabditis Saccharomyces Schizosaccharomyces Arabidopsis (hay también en protozoos) Tres métodos de reconstrucción filogenética
118 Análisis de estructuras en SMART es ambigua
119 Pero análisis precisos muestran que todas las proteínas con IBR tienen en realidad una estructura RBR: la familia RBR empieza a tomar forma RING FINGER IBR RING FINGER Esta característica estructura sólo está en estas proteínas
120 De vuelta a PUBMED, qué es un RING FINGER?
121 Ronda de experimentos: Interaccionan los Ariadne con Ubcs? HHARI es el ortólogo de Ariadne Ariadne de Drosophila también interacciona (Ferrús)
122 Pueden ser todas las RBRs ubicuitín-ligasas? Seguramente, puesto que Parkin y Ariadne están muy alejadas
123 Veamos las estructuras de las RBR en un contexto evolutivo Alto nivel de variación Nuevos dominios Algunas proteínas son enormes y complejas Marín et al. (2004) Physiol Genomics 17:
124 * * * * * * SUBFAMILIAS RBR 5 FAMILIAS ESPECÍFICAS DE ANIMALES 2 ESPECÍFICAS DE PLANTAS ARIADNE ARA54 presentes en plantas, hongos animales
125 Marín et al. (2004) Physiol Genomics 17: Genes de mamífero producto de duplicación-fusión Dominios RBR y Ariadne Dominio Cullin
126 Qué es una Cullin? FORMAN PARTE DE COMPLEJOS UBIQUITIN- LIGASAS CON PROTEÍNAS CON RING FINGERS
127 PARC and CUL7 PARC (KIAA0708) CUL7 (KIAA0076)
128 PREDICCIÓN: Las proteínas ARIADNE y tal vez todas las RBR funcionan como ubicuitín-ligasas en el contexto de complejos (tipo SCF) con proteínas cullin Marín y Ferrús (2002) Mol Biol Evol 19:
129 Novedades Diciembre 2002: CUL7 (KIAA0706), forma complejos tipo SCF junto con la proteína E3 con RING finger Rbx1 (Dias et al. PNAS 99: , 2002) Enero 2003: comprobada la estructura de Parc (KIAA0708). Es una E3, y regula la localización de p53. Complejo desconocido. (Nikolaev et al. Cell 112:29-40, 2003) Marzo 2003: Parkin forma parte de un complejo tipo SCF con Cul-1 (Staropoli et al. Neuron 37: , 2003)
130 Resumen Integración de datos evolutivos + estructurales sugiere directamente función Interactoma, coexpresión,? mayor refinamiento en su comprensión
131 RBRs implicadas en metabolismo de RNA Análisis de redes de dominios proteicos: Proteínas con dominios de ubicuitinación y de metabolismo de RNA Lucas et al. (2006) J. Mol. Biol. 357:9-17
132 RBRs implicadas en metabolismo de RNA Ocho familias proteicas distintas Lucas et al. (2006) J. Mol. Biol. 357:9-17
133 DJ-1 está en todo tipo de eucariotas, hay probables ortólogos en ciertos hongos Lucas y Marín (2007) Molecular Biology and Evolution
134 Estructuras: hongos = mamíferos Hongos: modelos simples donde estudiar la función celular de DJ-1 Lucas y Marín (2007) Mol Biol Evol
135 Marín et al. (en prensa) FASEB Journal
136 LRRK2 no existe en Drosophila, Caenorhabditis Marín (en prensa) Journal of Molecular Evolution
137 Genómica comparativa y elección de modelos experimentales Gen Parkin UCHL1 LRRK2 DJ-1 SNCA NURR1 Conservación estricta (ORTÓLOGOS) Metazoos Vertebrados Deuteróstomos Metazoos Vertebrados Mamíferos
138 Conclusiones Parte del trabajo básico en bioinformática puede/debería realizarse en el propio laboratorio Acudir a especialistas cuando el problema es muy complejo: No merece la pena emplear tanto trabajo Pueden hacer falta herramientas especializadas
139 Unidad de Bioinformática et al. En el IBV: En la UV: Ignacio Marín Gema García a (becaria colaboración n CSIC, incorporándose ndose en Julio 2008) Vicente Arnau ( Profesor Titular. Dpto. Informática) Sergio Hoyas (Profesor Ayudante. Dpto. Informática) Miguel Gallach (Técnico sup. Investigación. n. Dpto. Genética) Antes en la UV: Antonio Marco (Postdoctoral Research Associate. Arizona State University) Josep Ignasi Lucas (Postdoctoral Research Associate. Indiana University)
140 Líneas principales Análisis bioinformático de genes implicados en enfermedades neurodegenerativas Análisis de grafos biológicos Análisis estructural de genomas eucarióticos
141 Algunos objetivos Poder extraer información n de grafos (interactoma,, dominios proteicos, chips expresión) Compararlas entre si y con otras estructuras conocidas: p. ej. Ontología génica Son congruentes?
142 Resumen del diseño o de análisis Arnau et al. (2005) Bioinformatics Marco y Marín (2007) BMC Bioinformatics
143 PARENT GO TERM: Complejo de ribonucleoproteínas Pureza:81% Cobertura: 76%
144 Líneas principales Análisis bioinformático de genes implicados en enfermedades neurodegenerativas Análisis de grafos biológicos Análisis estructural de genomas eucarióticos
145 Algunos objetivos Desarrollo de nuevas herramientas de análisis de secuencias: perfiles oligonucleotídicos Analisis comparativo genomas relacionados: especies Drosophila
146 Perfiles oligonucleotídicos Leer secuencias DNA solapantes a gran velocidad en cromosomas/genomas completos Palabras de hasta 14 nucleótidos (muy raras) Cuantificar, comparar diversas secuencias Arnau, Gallach y Marín (2008) BMC Research Notes
147 Especificidad X/autosoma autosoma,, 2 Mb Gallach, Arnau y Marín (2007) BMC Genomics
148 Variación n de la especificidad entre cromosomas en 7 especies de Drosophila Gallach,, Arnau y Marín (2007) BMC Genomics
149 Más s información: n:
150 Si nos necesitáis is Ayudas puntuales / resolución n de problemas muy concretos sin dudarlo Desarrollo de herramientas a discutir Colaboración n en un proyecto a discutir Servicio de análisis No
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