Desde la historia natural de la EM a la historia del tratamiento. Introducción. revisión

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1 revisión Revisión de las novedades presentadas en el XXVIII Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (III) Óscar Fernández, Carmen Arnal-García, Rafael Arroyo-González, Lluís Brieva, M. Carmen Calles-Hernández, Bonaventura Casanova-Estruch, Manuel Comabella, Virginia de las Heras, Juan A. García-Merino, Miguel A. Hernández-Pérez, Guillermo Izquierdo, Elisabet Matas, José E. Meca-Lallana, María del Mar Mendibe-Bilbao, Delicias Muñoz-García, Javier Olascoaga, Celia Oreja-Guevara, José M. Prieto, Lluís Ramió-Torrentà, Alfredo Rodríguez-Antigüedad, Albert Saiz, Nieves Téllez, Luisa M. Villar, Mar Tintoré; Grupo Post-ECTRIMS Resumen. Los datos más relevantes presentados en la XXVIII edición del Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS), celebrado en octubre de 2012 en Francia, han sido resumidos en la quinta edición de la Reunión de Expertos Post-ECTRIMS celebrada en Madrid en octubre de 2012, fruto de la cual nace esta revisión que se publica en tres partes. Esta tercera parte de la revisión Post-ECTRIMS expone los resultados de los últimos estudios realizados con los tratamientos modificadores de la enfermedad, concretamente con acetato de glatiramero, laquinimod, ponesimod, BG-12, teriflunomida, daclizumab, natalizumab y secukinumab (AIN457). Asimismo, se abordan las razones que justifican la búsqueda de tratamientos innovadores para la esclerosis múltiple, destacando la terapia antigenoespecífica, la terapia celular y la terapia dirigida a promover la remielinización entre las futuras estrategias terapéuticas. La disponibilidad de nuevos fármacos y la complejidad de la futura terapia de la esclerosis múltiple necesitan nuevas direcciones y estrategias de diseño en los ensayos clínicos, entre ellas el uso de marcadores subrogados, nuevas aplicaciones estadísticas, ensayos clínicos de superioridad, inferioridad o equivalencia, y diseños adaptables. Palabras clave. Acetato de glatiramero. Cannabinoides. Esclerosis múltiple. Laquinimod. Terapia celular. Introducción El Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) es el congreso internacional más importante sobre esta enfermedad. En su última edición, celebrada en octubre de 2012, ha reunido a un total de especialistas en esclerosis múltiple (EM) procedentes de 96 países Por quinto año consecutivo se ha celebrado en Madrid la Reunión de Expertos Post-ECTRIMS. Se trata de una reunión anual en la que se dan cita reconocidos líderes de opinión nacionales para presentar los datos más relevantes abordados en el congreso ECTRIMS, y que cuenta con el aval científico de la Sociedad Española de Neurología. El presente artículo integra una revisión completa, que sale publicada en tres partes, y que recoge las últimas novedades en investigación básica y clínica presentadas en el mayor congreso internacional dedicado a la investigación y tratamiento de la EM. Desde la historia natural de la EM a la historia del tratamiento La historia natural de la EM se refiere al curso de la enfermedad sin interferencia o efecto de tratamiento alguno. Los tres pilares en los que se fundamentan los estudios de historia natural, y que han permitido avanzar en el conocimiento de la enfermedad, son las grandes cohortes de pacientes con EM sin tratar, las bases de datos, las técnicas estadísticas modernas y, en la actualidad, los registros cooperativos tipo EDMUS, con la participación de 283 centros en 41 países, o MSBase, con 65 países participantes. Para discutir la historia natural de la EM es importante definir los límites del tema. Confavreux [1] se centró principalmente en la valoración de la progresión y en los conceptos de discapacidad irreversible y fecha de inicio. Establecer la fecha exacta de inicio resulta complicado, teniendo en cuenta las mejoras temporales transitorias y la aparición de brotes con secuelas estables seguidas de una verda- Hospital Regional Universitario Carlos Haya; Málaga (O. Fernández). Hospital Virgen de las Nieves; Granada (C. Arnal-García). Hospital Clínico San Carlos; Madrid (R. Arroyo- González, C. Oreja-Guevara). Hospital Arnau de Vilanova; Lleida (Ll. Brieva). Hospital Universitario Son Espases; Palma de Mallorca (M.C. Calles-Hernández). Hospital La Fe; Valencia (B. Casanova- Estruch). Hospital Universitari Vall d Hebron; Barcelona (M. Comabella, M. Tintoré). Hospital Infanta Sofía; Madrid (V. de las Heras). Hospital Universitario Puerta de Hierro; Madrid (J.A. García-Merino). Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria; Santa Cruz de Tenerife (M.A. Hernández-Pérez). Hospital Universitario Virgen Macarena; Sevilla (G. Izquierdo). Hospital Universitari de Bellvitge; L Hospitalet de Llobregat, Barcelona (E. Matas). Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca; Murcia (J.E. Meca-Lallana). Hospital de Cruces; Bilbao (M.M. Mendibe-Bilbao). Hospital Xeral-Cíes; Vigo, Pontevedra (D. Muñoz-García). Hospital Universitario Donostia; San Sebastián (J. Olascoaga). Complejo Hospitalario Universitario; Santiago de Compostela, A Coruña (J.M. Prieto). Hospital Universitari Josep Trueta; Institut d Investigació Biomèdica de Girona; Girona (Ll. Ramió-Torrentà). Hospital Universitario de Basurto; Bilbao (A. Rodríguez-Antigüedad). Hospital Clínic; Barcelona (A. Saiz). Hospital Clínico Universitario; Valladolid (N. Téllez). Hospital Universitario Ramón y Cajal; Madrid (L.M. Villar). Correspondencia: Dr. Óscar Fernández Fernández. Director del Instituto de Neurociencias Clínicas. Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n. E Málaga. Fax:

2 O. Fernández, et al juntadeandalucia.es Declaración de intereses: El grupo de trabajo Post-ECTRIMS cuenta con una ayuda no condicionada a la educación médica continuada de TEVA Neuroscience España. Nota: O. Fernández, L.M. Villar y M. Tintoré han contribuido por igual como autores principales en la redacción del manuscrito. Todos los autores del grupo Post-ECTRIMS han contribuido por igual en la elaboración del manuscrito. Aceptado tras revisión externa: Cómo citar este artículo: Fernández O, Arnal-García C, Arroyo- González R, Brieva LL, Calles- Hernández MC, Casanova-Estruch B, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXVIII Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (III). Rev Neurol 2013; 57: Revista de Neurología English version available at dera progresión clínica. Para poder hablar de discapacidad irreversible debe haber un empeoramiento constante de los signos y síntomas durante un mínimo de seis meses y, sobre todo, de 12 meses [2], siendo los niveles 4-7 de la Expanded Disability Status Scale (EDSS) los más impactantes en la progresión de la enfermedad. Los análisis poblacionales han demostrado que los brotes clínicos contribuyen mínimamente a la discapacidad irreversible; de hecho, la tasa acumulada de discapacidad y la edad al alcanzarla son casi similares en las formas progresivas y recurrentes [3-6]. Este aspecto sugiere que la presencia o ausencia de una fase remitente recurrente anterior no es determinante para la discapacidad, ni tampoco lo son los brotes superpuestos en las formas progresivas [3]. La discapacidad irreversible es, en gran medida, amnésica a la historia clínica, es decir, las variables clínicas evaluables influyen en el tiempo para llegar a un umbral de discapacidad, pero no en la posterior acumulación de la discapacidad irreversible, aunque en cierta medida ésta depende de la edad. Se ha comprobado que hay una mediana de edad cronológica para alcanzar la discapacidad (44 años para una EDSS 4, 55 años para una EDSS 6, y 63 años para una EDSS 7), independientemente de un curso inicial en brotes o progresivo [5,7,8]. El curso inicial en brotes o progresivo también es un fenómeno claramente relacionado con la edad (29 años para un inicio remitente recurrente y 39 años para un inicio primariamente progresivo), y el riesgo de conversión hacia formas progresivas depende en mayor medida de la edad que de la duración de la fase en brotes, con una edad crítica en torno a los 45 años [9]. Los pacientes que inician la enfermedad con una mayor edad podrían evolucionar mejor, ya que permanecen libres de enfermedad durante más tiempo y alcanzan una discapacidad irreversible con una edad más avanzada. Todos estos resultados están basados en análisis poblacionales y no excluyen la variabilidad interindividual tanto en la clínica, desde casos casi asintomáticos a casos malignos y rápidamente mortales, como en la edad para llegar a una determinada discapacidad [4,5,8], de manera que predecir el pronóstico de un determinado paciente es prácticamente imposible. Confavreux [1] reconocía dos fases clínicas bien diferenciadas en la enfermedad, una sin discapacidad irreversible y otra con discapacidad irreversible, ambas con datos de resonancia magnética (RM) y datos de atrofia cerebral que confirman una neurodegeneración difusa desde el inicio. Este aspecto lleva a pensar en una clara disociación entre las posibilidades que tenemos con los fármacos actuales antiinflamatorios y el curso clínico de la enfermedad. Ante esta limitación terapéutica, es preciso optimizar los estudios epidemiológicos mediante nuevas técnicas estadísticas y enlaces con redes de salud y socioeconómicas, valorar otros esquemas de tratamiento, investigar nuevos fármacos con diferente mecanismo de acción y mejorar la seguridad a largo plazo, con el objetivo de mejorar el equilibrio eficacia/seguridad/coste de los nuevos tratamientos. Futuras direcciones y estrategias de diseño en los ensayos clínicos Monitorizar la evolución de la EM y conocer los efectos de los nuevos fármacos es realmente un desafío, debido a la alta variabilidad de la EM y a la dificultad para medir los objetivos clínicos de brotes por falta de biomarcadores y de la EDSS por tratarse de una escala no reproducible y sensible al cambio. Esto, unido al hecho de que los pacientes son cada vez menos activos y el problema ético en el que ha derivado la exposición a placebo, debido al daño potencial para los pacientes [10], plantea la necesidad de nuevas estrategias de diseño. Sirva como ejemplo el trabajo de Garattini et al [11], en el que, tras examinar los ensayos pivotales de nuevos fármacos en pacientes respondedores a interferón y acetato de glatiramero, se estimó que se hubieran evitado aproximadamente el 30% de los brotes si los pacientes hubieran sido tratados con alguno de estos fármacos como brazo control. El uso de marcadores subrogados como medida sustitutiva del verdadero objetivo clínico está en creciente aceptación, ya que permite reducir el tamaño muestral o la duración del ensayo. La validación de un subrogado es compleja, exige demostrar que el tratamiento es efectivo sobre el subrogado y sobre el objetivo real; además, el subrogado y el objetivo clínico deben correlacionarse significativamente, y, como aspecto más importante, el efecto del tratamiento para el objetivo final tiene que desaparecer cuando se ajuste para el subrogado. Cabe considerar que los subrogados son específicos de un determinado tratamiento y no se pueden inferir para otros fármacos con distintos mecanismos de acción. Como subrogados de inmunomodulación y neuroprototección, Wolinsky [12] habló de la RM secuencial mensual y su papel bien establecido en ensayos de fase II; sin embargo, el papel de la RM como marcador subrogado de la discapacidad tiene correlaciones modestas a corto plazo y nulas a largo plazo [13]. Las nuevas técnicas de RM, como la 318

3 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS RM por sustracción, muestran capacidad para detectar un mayor número de lesiones activas, y tienen una buena concordancia entre observador y una predicción de progresión de la discapacidad a más largo plazo [14]. Como medidas de neuroprotección, únicamente las medidas de atrofia y la evaluación de las lesiones que evolucionan a agujeros negros permanentes han establecido su validez. Los nuevos diseños para futuros fármacos incluyen los ensayos controlados con fármaco activo, tanto de superioridad para aquellos fármacos muy eficaces, como de no inferioridad o equivalencia para fármacos con un buen perfil de seguridad, aunque menos eficaces [15]. También existe la posibilidad de usar subrogados de RM como criterio de valoración primario en ensayos de fase III. En este último caso, el diseño se debería redimensionar para el subrogado y no basarse únicamente en la significación clínica, sino ser más preciso con el efecto predictor. Como alternativa sencilla para los ensayos clínicos controlados con placebo, se plantea el uso de la variable tiempo hasta los objetivos, con la ventaja para los pacientes de poder cambiar al brazo activo tras presentar el evento o permanecer en el brazo placebo únicamente si el curso es estable, desapareciendo, de esta forma, el problema ético. Los nuevos diseños adaptables permitirían modificar las características de un ensayo clínico sin variar su validez, partiendo de la información obtenida durante el ensayo y con un impacto rápido esperado del agente en estudio. La aleatorización sería adaptable, con la posibilidad de pasar al grupo activo a medida que se obtiene la información, y los marcadores subrogados validados de RM podrían resultar útiles como objetivo en esta situación. Sería, por tanto, un modelo que permitiría consolidar tanto un nuevo diseño de ensayo clínico como la validación del subrogado. Respecto a los subgrupos de pacientes que a menudo se crean en un estudio basándose en unas determinadas características, Sormani [16] insistió en que es un error reanalizar cada subgrupo y comunicar valores p para cada uno de ellos, ya que estos resultados pueden resultar engañosos. Deberían aplicarse tests de interacción que establezcan si los resultados del análisis pueden considerarse homogéneos o heterogéneos para todos los subgrupos. Si los tests de interacción resultan no significativos, los resultados pueden considerarse aplicables a todos los subgrupos. Según Lublin [17], el futuro en los ensayos clínicos podría estar dirigido a los objetivos compuestos de parámetros clínicos y radiológicos. Un ejemplo sería el concepto libre de enfermedad ; sin embargo, no sería un concepto definido, ya que va a depender de los procedimientos, de la frecuencia de su realización y de la duración del seguimiento; se trata de un concepto dicotómico, con la posible pérdida de otras medidas, como el estado cognitivo, la calidad de vida, atrofia y cambios en la sustancia blanca, entre otras. Además, los componentes que integran el concepto tienen distinta sensibilidad. La solución pasaría por estandarizar medidas para poder establecer comparaciones fiables. Otra idea emergente plantea la posibilidad de validar nuevas aplicaciones estadísticas para comparar datos de eficacia entre cohortes no aleatorizadas. Como ejemplo, el trabajo de Spelman et al, que utiliza la aplicación propensity-matched registry para comparar la eficacia terapéutica de natalizumab frente a interferón/acetato de glatiramero en la vida real mediante los estudios TOP-MSCOMET [18], dos estudios con poblaciones de pacientes diferentes en cuanto a características basales. La aplicación del propensity-matched registry permite estimar la probabilidad de que un paciente caiga en un brazo terapéutico determinado por sus características basales, consiguiendo, de esta forma, seleccionar y emparejar pacientes con una puntuación similar, y homogeneizar la base de datos a expensas de una reducción importante en el número de pacientes. Es una técnica que claramente reduce el sesgo de selección, permite una especie de pseudoaleatorización de muestras y es aplicable en estudios de práctica clínica, si bien requiere un tamaño muestral muy elevado, porque hay una notoria eliminación de pacientes. Tratamientos modificadores de la EM. Resultados de los últimos estudios Acetato de glatiramero Entre las novedades con acetato de glatiramero destaca la publicación de un estudio abierto y retrospectivo, en condiciones de práctica clínica habitual, para evaluar el efecto de acetato de glatiramero, interferón β en dosis baja e interferón β en dosis alta en el volumen cerebral tras cinco años de tratamiento en pacientes con EM remitente recurrente frente a un grupo control, definido por aquellos pacientes que permanecieron sin tratamiento durante 8-24 meses [19]. Todos los pacientes tratados manifestaron un nivel de atrofia inferior a los pacientes del grupo control. El porcentaje de cambio en el volumen cerebral fue significativamente inferior para acetato de glatiramero ( 2,27%) frente a la dosis baja de interferón β ( 2,62%; p < 319

4 O. Fernández, et al 0,0036) y frente a la dosis elevada de interferón β ( 3,21%; p < 0,0001). El estudio CombiRx [20] es un estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado para comparar el uso combinado de interferón β-1a y acetato de glatiramero frente al uso aislado de cada agente en pacientes con EM remitente recurrente y al menos dos brotes en los últimos tres años. La tasa anualizada de brotes no resultó inferior en el grupo de pacientes tratados con la combinación de ambos fármacos frente a cada grupo de tratamiento aislado, ni en el primero, segundo y tercer año de seguimiento. Los resultados fracasaron en demostrar el efecto potenciador que se esperaba de la combinación de ambos fármacos, al presentar mecanismos de acción diferentes. El estudio GALA [21] es un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con EM remitente recurrente, EDSS 5,5 y libres de brotes 30 días, para evaluar la eficacia del acetato de glatiramero en dosis de 40 mg administrados 3 veces/semana durante un año, seguido de una fase de extensión. La nueva pauta posológica de acetato de glatiramero 40 mg, 3 veces/semana, reduce la tasa anualizada de brotes en un 34% frente a placebo (p < 0,0001), similar a lo observado en el estudio pivotal. Los hallazgos en RM muestran que acetato de glatiramero 40 mg, 3 veces/semana, reduce un 37,1% el número de lesiones en T 2 frente a placebo (p < 0,0001), y un 44. 8% el número de lesiones captantes de gadolinio frente a placebo (p < 0,0001). Esta nueva formulación de acetato de glatiramero 40 mg 3 veces/semana está siendo evaluada por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) para su aprobación. Laquinimod Los avances en la investigación experimental de laquinimod muestran un efecto dual, tanto en el sistema inmune periférico como en las células residentes del sistema nervioso central, astrocitos, microglía y oligodendrocitos, que daría lugar a una reducción de la desmielinización y de la destrucción axonal [22]. El desarrollo clínico de laquinimod ha sido bastante importante, con estudios de fase II con dosis de 0,3 mg/día y 0,6 mg/día, y dos estudios de fase III (ALLEGRO [23] y BRAVO). Los últimos hallazgos con laquinimod derivan del análisis combinado de ambos estudios, habida cuenta de que las poblaciones de pacientes eran bastante similares y que ha reunido a un total de pacientes (Tabla). El objetivo principal fue la tasa anualizada de brotes, y los objetivos secundarios fueron la progresión de la discapacidad y los marcadores de la inflamación en la RM. Los resultados muestran que el laquinimod reduce un 21% la tasa anualizada de brotes, un 30% las lesiones captantes de gadolinio y un 24,2% las lesiones en T 2. En términos de discapacidad, el laquinimod reduce un 34% la progresión confirmada a los tres meses y un 46% a los seis meses. Estos hallazgos son consistentes con los previamente obtenidos de los estudios por separado, y que muestran el perfil diferente de este fármaco en comparación con los interferones y el acetato de glatiramero, con un efecto más evidente sobre la discapacidad que sobre los brotes. Además, es preciso señalar las ventajas que ofrece el fármaco cuando se inicia de forma precoz en términos de progresión de la discapacidad, teniendo en cuenta que se trata del principal problema para los pacientes. Los datos en RM confirman los hallazgos clínicos, con una reducción de la pérdida del volumen cerebral del 30% frente a placebo (p < 0,0001), que, asimismo, se manifiesta en los estudios aislados ALLEGRO y BRAVO frente a placebo, con cifras del 33 y el 27%, respectivamente, lo que no resulta así con el comparador activo interferón-β-1a. El efecto neuroprotector del laquinimod se manifiesta en un subestudio del ALLE- GRO, que muestra un 33% de reducción de atrofia talámica en el curso de los dos primeros años. La próxima puesta en marcha del estudio CON- CERTO evaluará dos dosis de laquinimod (0,6 mg/ día o 1,2 mg/día) frente a placebo en un total de pacientes con EM remitente recurrente, y se pretende que aporte datos del efecto dosis-respuesta de este fármaco con una diana terapéutica sobre el sistema nervioso central, hecho que lo convertiría en complementario a los fármacos actualmente disponibles. BG-12 BG-12 redujo significativamente la tasa anualizada de brotes y el porcentaje de pacientes con EM remitente recurrente que recaen más allá de los dos años en los dos estudios de fase III DEFINE [24] y CON- FIRM [25]. El análisis combinado de los datos de eficacia clínica de estos dos estudios reafirma dichos resultados para ambas dosis de BG-12 dos veces al día y tres veces al día, con una reducción de los brotes clínicos de un 49% en ambos casos, y una disminución significativa de la progresión de la discapacidad del 29% y el 32%, respectivamente, frente a placebo. Asimismo, el número de lesiones captantes de gadolinio se redujo significativamente un 82,7% y un 69,8%, respectivamente. Los principales acontecimientos adversos fueron enrojecimiento y 320

5 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS Tabla. Resumen de los últimos estudios con acetato de glatiramero y laquinimod. Tratamiento Principales resultados de eficacia Tasa anualizada de brotes durante los tres años de estudio: combinación: 0,12; AG: 0,11 (p = 0,27 frente a combinación); interferón β-1a: 0,16 (p = 0,02 frente a combinación) Proporción de pacientes que recaen durante los tres años de seguimiento: combinación: 23,1%: AG: 20,5% (p = 0,21 frente a combinación); interferón β-1a: 26% (p = 0,19 frente a combinación) Porcentaje de pacientes libres de enfermedad: combinación: 33%; AG: 19,4% (p < 0,01 frente a combinación); interferón β-1a: 21,2% (p < 0,01 frente a combinación) Acetato de glatiramero (AG) Estudio CombiRx (n = 1.008) AG + interferón β-1a, AG + placebo, interferón β-1a + placebo Tasa anualizada de brotes: 34,4% (0,33 AG 40 mg frente a 0,5 placebo; p < 0,0001) Número de lesiones en T2: 34,7% (3,65 AG 40 mg frente a 5,59 placebo; p < 0,0001) Número de lesiones captantes de gadolinio en T 1 : 44,78% (0,9 AG 40 mg frente a 1,63 placebo; p < 0,0001) Estudio GALA (n = 1.404) AG 40 mg 3 veces/semana, placebo Tasa anualizada de brotes: 21% (0,3 laquinimod frente a 0,38 placebo; p < 0,0005) Riesgo de discapacidad: 34,2% a los tres meses; 46% a los seis meses Número de lesiones captantes de gadolinio en T 1 al mes 12 y 24: 30% (1,46 laquinimod frente a 2,08 placebo; p < 0,0001) Número de nuevas lesiones en T 2 al mes 12 y 24: 24,2% (6,79 laquinimod frente a 8,95 placebo; p < 0,0001) Pérdida de volumen cerebral desde el momento basal hasta mes 24: 30% (0,83 laquinimod frente a 1,18 placebo; p < 0,0001) Laquinimod Análisis combinado ALLEGRO y BRAVO (n = 2.437) Laquinimod 0,6 mg, placebo tolerabilidad gastrointestinal derivada de la toma de 2-3 comprimidos diarios, que podría derivar en problemas de adherencia. Se presenta como un futuro tratamiento oral con un buen perfil de seguridad en pacientes con EM remitente recurrente. Teriflunomida El estudio TOWER [26] es el segundo estudio pivotal de fase III controlado con placebo dentro del programa clínico con teriflunomida. Sus hallazgos confirman los derivados del estudio TEMSO [27], reafirman el perfil de seguridad manejable de teriflunomida y apoyan su potencial terapéutico en el tratamiento de la EM que cursa con brotes. El estudio TOWER es a 48 semanas, con resultados en términos de reducción de brotes similares para ambas dosis (14 y 7 mg), a diferencia del estudio TEMSO. Concretamente, los pacientes tratados con teriflunomida 14 mg mostraron una reducción de la tasa anualizada de brotes del 36,3% frente a placebo, siendo de un 22,3% para la dosis de 7 mg. Además, teriflunomida 14 mg reduce un 31,5% el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad a las 12 semanas, y no se encuentran diferencias con teriflunomida 7 mg. El perfil de seguridad fue similar para ambas dosis y consistente con los estudios previos de teriflunomida. Daclizumab El ensayo SELECTION [28] es la fase de extensión abierta del estudio SELECT con dos dosis de daclizumab frente a placebo, en la que ha participado el 92% de los pacientes que completaron el tratamiento en la semana 52. Los pacientes que en el estudio SELECT recibieron placebo fueron aleatorizados a recibir 150 mg o 300 mg de daclizumab. Los pacientes que habían recibido daclizumab en SELECT fueron aleatorizados a continuar con el tratamiento con la dosis original de forma inmediata o tras un período de lavado de 24 semanas. Dado que los datos de eficacia de ambas dosis fueron tan homogéneos, se combinaron los resultados de los grupos tratados con independencia de la dosis a la hora de exponer los resultados. La tasa anual de brotes se 321

6 O. Fernández, et al redujo en un 59% respecto al año anterior (0,18 frente a 0,43; p < 0,001), así como el porcentaje de pacientes con progresión confirmada a tres meses (5% frente a 10%; p < 0,033). Los datos de RM mostraron una reducción de lesiones nuevas o aumentadas del 74% y de las lesiones captantes del 86%. La combinación de los datos de aquellos pacientes que continuaron con daclizumab tanto en el primer como en el segundo año y su comparación con los pacientes del estudio SELECT asignados a placebo durante el primer año muestra una reducción de la tasa de brotes mantenida a los dos años. En cuanto a la discapacidad confirmada a los dos años, el 83% de los pacientes con daclizumab 150 mg y el 88% con daclizumab 300 mg estaban libres de progresión. Entre los sujetos asignados a interrupción del tratamiento, los autores no consideraron que hubiera rebote de enfermedad, teniendo en cuenta la media de lesiones captantes de gadolinio en el pretratamiento basal (1,6) frente al final de lavado (1,1). Los datos de seguridad muestran una muerte por hepatitis autoinmune en el grupo de interrupción de daclizumab 300 mg, aunque una baja incidencia de infecciones graves, lo que fue similar en ambos estudios, SELECT y SELECTION. Las elevaciones de ALT/AST (> 5) fueron menos frecuentes en SELECTION, y no se observaron en el grupo de pacientes que permanecieron en tratamiento continuo en el grupo de dosis baja durante el segundo año de tratamiento. Estos resultados apoyan los previos del estudio SELECT y confirman que la eficacia de daclizumab se mantiene en el segundo año de tratamiento, sin rebote de la actividad de la enfermedad después de 24 semanas de lavado. Los riesgos de daclizumab parecen similares en el primer y segundo año de tratamiento. Ponesimod Es un fármaco agonista selectivo y reversible del receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato (S1P1R), que bloquea la salida de los linfocitos de los ganglios linfáticos, reduce el recuento de los linfocitos circulantes y evita la infiltración de linfocitos en los tejidos diana. Su papel en la patogenia de la EM se ha evaluado en un ensayo de fase IIb [29], multicéntrico, doble ciego, dosis-respuesta en un total de 464 pacientes con EM remitente recurrente aleatorizados 1:1:1:1 a recibir placebo o ponesimod 10, 20 o 40 mg. El objetivo principal, reducción de las nuevas lesiones activas, se cumplió para todas las dosis frente a placebo, aunque en mayor medida para las dosis de 20 mg (83%) y 40 mg (77%). Se observó un efecto significativo en la reducción de la tasa anualizada de brotes, que fue del 50% para la dosis de 40 mg. El recuento de linfocitos se redujo rápidamente con las tres dosis y se mantuvo durante todo el período de tratamiento, para recuperarse rápidamente 2-3 semanas después de suspender el tratamiento. Esta rápida reversibilidad le confiere una clara ventaja respecto al fingolimod. Los datos de seguridad mostraron que el ponesimod fue, en general, bien tolerado. Secukinumab (AIN457) Es un anticuerpo monoclonal anti-il-17 humanizado que ha demostrado una eficacia significativa, con un perfil de seguridad y tolerabilidad favorables en estudios en psoriasis, artritis reumatoide y uveítis. En EM, existe en curso un estudio multicéntrico [30] en pacientes con EM remitente recurrente aleatorizados 1:1 a recibir 10 mg/kg de AIN457 o placebo por vía intravenosa durante 20 semanas, y una extensión de RM cada cuatro semanas hasta la semana 36. El objetivo principal fue una medida combinada de lesiones activas, que resultó significativo a partir de la semana 12. Hubo una reducción significativa (67%) en el número acumulado de nuevas lesiones captantes de gadolinio en T 1, y una tendencia a la reducción en la tasa anual de brotes. Todos los efectos adversos fueron calificados como leves a moderados, con una mayor tasa de abandono en placebo. Natalizumab Romme-Christensen et al [31] han evaluado en pacientes con formas secundariamente progresivas (n = 12) y primariamente progresivas (n = 12) los niveles de marcadores inflamatorios (osteopontina, CXCL13 y MMP-9), y de daño axonal y desmielinización neurofilamento y proteína básica de la mielina (PBM) en el líquido cefalorraquídeo tras 60 semanas de tratamiento con natalizumab. Los resultados muestran que el natalizumab reduce las medidas de inflamación, de daño axonal y de desmielinización en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con formas progresivas de la enfermedad, con cambios favorables en resultados clínicos y de RM. Asimismo, el natalizumab mejora los parámetros de la ratio de transferencia de magnetización, que indican un posible efecto protector del daño tisular. No hubo problemas relacionados con la seguridad. El ensayo clínico de fase II RESTORE [32] ha analizado si la interrupción del tratamiento con natalizumab durante 24 semanas en pacientes asintomáticos es suficiente para restaurar la función inmunológica y reducir la actividad de la enfermedad, y si otros tratamientos inmunomoduladores ayudan al control de la actividad de la enfermedad tras la retirada del natalizumab. Tras la última dosis de 322

7 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS natalizumab, los pacientes fueron aleatorizados a continuar con natalizumab, a recibir placebo, acetato de glatiramero o interferón β de forma inmediata o metilprednisolona en la semana 12. En los resultados se observa una recurrencia de la enfermedad tras 12 semanas de interrupción de natalizumab, que no se modifica con la administración de metilprednisolona ni con la introducción de inmunomoduladores. La práctica de una RM periódica a partir de la semana 12 podría ayudar a identificar a los pacientes de riesgo. Por otro lado, el análisis preliminar del estudio observacional TYSEDMUS [33] para evaluar la actividad de la enfermedad en pacientes tratados con natalizumab tras 12 meses de finalizar el tratamiento no muestra un efecto rebote en términos de brotes. La gravedad de la discapacidad está en evaluación. Terapia antigenoespecífica y terapia celular en la EM Las terapias actuales para la EM van dirigidas a atenuar o modular la función global del sistema inmune. Estos tratamientos no discriminan entre células autorreactivas dañinas y células que aseguran la homeostasis inmune. Como resultado, el tratamiento reduce la tasa de brotes y la progresión de la enfermedad, a expensas de afectar al sistema inmune. La terapia antigenoespecífica es una forma de inmunosupresión capaz de bloquear selectivamente la acción deletérea de una función celular autorreactiva [34], sin afectar el equilibrio del sistema inmune. Otras razones que justifican la búsqueda de tratamientos innovadores en la EM incluyen el control incompleto de la actividad inflamatoria en las formas remitentes recurrentes, la falta de tratamientos que eviten el daño axonal irreversible y promuevan la reparación del sistema nervioso central, y la falta de un tratamiento aprobado en las formas primariamente progresivas. De ahí el interés hacia la terapia celular como estrategia antiinflamatoria y reparadora en la EM (véase la tabla I de la segunda parte de la revisión [35]). Terapia antigenoespecífica El péptido de mielina MBP82-98 representa el epítopo dominante de las células B y T en pacientes HLA-DR2, y su administración conlleva la supresión a largo plazo de los niveles de los autoanticuerpos anti-pbm en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con EM progresiva. Un ensayo clínico de fase II evaluó la eficacia clínica de MBP82-98 en una cohorte de pacientes en función de la expresión de haplotipos HLA-clase II, con resultados de una menor progresión en los subgrupos HLA-DR2 o HLA-DR4 frente a placebo [36]. Estos hallazgos apuntaron a la idea de una tolerancia antigénica en una selección de pacientes muy personalizada y específica, si bien un posterior estudio de fase III en pacientes HLA-DR2 o HLA-DR4 con EM secundariamente progresiva no demostró un beneficio clínico derivado de la administración de MBP82-98 en comparación con placebo [37]. Por su parte, la administración de mielina oral, que en modelos animales previene el desarrollo de la encefalomielitis autoinmune experimental, fracasa en demostrar un efecto en el número de brotes en un estudio de fase III con un total de 515 pacientes. El ligando de péptido alterado es otro antígeno de la PBM que en un estudio fase II ha demostrado disminuir el volumen de las lesiones captantes de gadolinio con dosis de 5 mg, y aumentar la incidencia de brotes en los pacientes, así como la actividad en RM con dosis de 50 mg. Otro enfoque para inducir terapia antigenoespecífica depende del plásmido de ADN que codifica para MBP. En un estudio de fase II, la vacuna de ADN para el control de la longitud total de la MBP bajo control del citomegalovirus redujo las nuevas lesiones en RM en el cerebro de pacientes con EM y la respuesta Th1 frente a antígenos de la mielina. Además, hubo una reducción significativa de los niveles de autoanticuerpos en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes tratados con el plásmido. Terapia celular La administración de células madre mesenquimales mesenchymal stem cells (MSC), según Uccelli [38], es un prometedor candidato terapéutico, tanto por su plasticidad con capacidad de expansión in vitro, como por la seguridad in vivo de su administración, generalmente por vía intravenosa. Su función es fundamentalmente antiinflamatoria, con capacidad de inhibir la proliferación de células T y modular la respuesta inmune. Además, podría ejercer una función protectora y promotora de reparación del sistema nervioso central. Datos experimentales en ratones con encefalomielitis autoinmune experimental muestran que la administración de MSC mejora significativamente la enfermedad, inhibe la desmielinización y preserva los axones. La fuente autóloga es aparentemente más segura y con menos riesgo de infecciones; la alogénica, que resulta útil in vitro, puede promover in vivo un rechazo que derive en una disminución de su efectividad. La vía de administración es bastante discutida, y la intratecal es la que ofrece más posibilidades de efecto con dosis similares, a pesar de un mayor riesgo derivado de la liberación directa en el sistema 323

8 O. Fernández, et al nervioso central, con algún caso notificado de encefalopatía. Las posibilidades de acción indirecta de la vía intravenosa, junto con resultados de eficacia similar respecto a la vía intratecal, en parámetros clínicos e histológicos en el modelo animal de la encefalomielitis autoinmune experimental, llevan a considerarla como preferible. En cuanto a la dosis, la mayoría de los estudios preclínicos en modelos murinos ha empleado una única dosis de MSC. Para las diferentes fases de la enfermedad, los estudios se han enfocado en sujetos con enfermedad progresiva o con enfermedad activa no respondedores a los tratamientos disponibles, y en la búsqueda de efectos neuroprotectores. En términos de seguridad, no se han comunicado acontecimientos adversos graves, excepto el mencionado caso de encefalopatía: otros acontecimientos adversos incluyen algunos casos de irritación meníngea y un caso de rash secundario a la infusión intravenosa. Sobre la eficacia, únicamente se dispone de datos preliminares de estudios de fase I que sugieren eficacia en RM, potenciales evocados y medidas inmunológicas. El ensayo clínico multicéntrico de fase II MESEMS ofrecerá datos de eficacia y seguridad de la administración intravenosa de MSC en pacientes con EM que cursan con brotes. Por su parte, las propiedades inmunológicas de las células madre hematopoyéticas, como los efectos inmunomoduladores y su potencial uso en la reconstitución del sistema inmunológico para el control de la autoinmunidad, justifican su utilización en la EM. Existen numerosos ensayos clínicos con al menos 500 pacientes con EM sometidos a trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas. A continuación se describen los principales resultados de la revisión de la experiencia clínica que expuso Karussis [39]. Los protocolos principalmente utilizados fueron aquéllos con ciclofosfamida y factor estimulador de colonias de granulocitos en un 75% de los casos, y BEAM para acondicionamiento en un 50%. Los datos de mortalidad relacionados con el procedimiento variaron entre el 2-5%, y estuvieron claramente asociados con la experiencia de cada centro, y se ha notificado un porcentaje de mortalidad de alrededor de un 1% en aquellos centros experimentados. La tasa de supervivencia global fue de un 90% tras 10 años. Todos los trabajos han manifestado una reducción de casi el 100% o la desaparición de la actividad inflamatoria en RM, que se mantiene en el tiempo, acompañándose de una mejoría en la discapacidad y una gran reducción en la tasa anualizada de brotes. La supervivencia libre de progresión fue del 60-80% a los tres años; a los 10 años, de alrededor del 65% en las formas secundariamente progresivas y del 40% en las formas primariamente progresivas. Los pacientes con inflamación grave del sistema nervioso central experimentaron una mejoría sustancial de su discapacidad, con una mejor supervivencia libre de progresión en aquellos con edad < 40 años. El mecanismo de acción de la eficacia terapéutica del trasplante de células madre hematopoyéticas no está completamente establecido, si bien Burman et al [40] han planteado la hipótesis de una eliminación de clones autorreactivos o una restitución de la tolerancia a los autoantígenos; un planteamiento que han investigado en un estudio con pacientes trasplantados, pacientes tratados con natalizumab y sujetos controles, mediante valoración de células T de memoria, células T reguladoras, Th1, Th17 y respuesta a la glucoproteína mielínica oligodendrocitaria (MOG). Los pacientes trasplantados mostraron niveles de células T reguladoras naturales (CD3+, CD4+, Foxp3+, Helios+) similares a los controles, que fueron menores en los tratados con natalizumab, y sin diferencias en las células T reguladoras periféricas. Los niveles de Th1 y Th17 fueron semejantes en pacientes trasplantados y controles, y más elevados en el grupo de pacientes tratados con natalizumab. No hubo diferencias en la proliferación de células T ante MOG, ni de células T de memoria central tras la activación de CD4+ frente a controles, aunque sí frente a los pacientes tratados con natalizumab. Tras estímulo policlonal se producía respuesta Th1, y tras MOG menos interferón γ, nada de IL-17 y mayores niveles de TGF-b1 en pacientes tratados con natalizumab. En definitiva, son datos compatibles con la eliminación de clones autorreactivos tras trasplante. Como datos sorprendentes, destaca el fracaso de la terapia con células madre hematopoyéticas a la hora de interrumpir los procesos de desmielinización y neurodegeneración [41], así como la ausencia de efecto en la atrofia cerebral, que parece continuar tras el primer año postrasplante a consecuencia de la resolución del edema, aunque más lentamente a partir del segundo año [42]. Tratamiento sintomático en la EM El uso de los cannabinoides en la EM plantea la cuestión de si la mejoría observada en las formas progresivas de la enfermedad es únicamente sintomática o en realidad se debe a un efecto modificador de la enfermedad. Entre los trabajos que han evaluado su efecto destaca el estudio CAMS, que, si bien no mostró diferencias significativas en la escala de Ashworth en los grupos de pacientes tratados 324

9 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS con placebo, extracto de cannabinoides y THC tras 15 semanas, sí reflejó diferencias significativas en variables subjetivas como el dolor, espasmos y rigidez. En la extensión del estudio a 12 meses se redujo la puntuación en la escala de Ashworth y mejoró el índice de deambulación, y estos hallazgos fueron los que llevaron a plantear un efecto modificador del curso de la enfermedad de los cannabinoides. Un estudio de fase III llevado a cabo por Novotna et al [43] mostró diferencias significativas en la reducción de la espasticidad al cabo de 12 semanas entre aquellos pacientes que fueron aleatorizados a recibir Sativex o placebo una vez habían mejorado su espasticidad al menos en un 20% en la escala numérica de la espasticidad tras cuatro semanas con Sativex. En un estudio similar, el estudio MUSEC, se aleatorizaron 279 pacientes a recibir un extracto oral de THC o placebo, y se encontraron diferencias significativas tras 12 semanas en la variable espasticidad, y en variables secundarias como dolor, espasmos y espasticidad percibida, todas evaluadas mediante una escala subjetiva. En modelos experimentales, destaca el trabajo de Panikashvili et al [44], cuyos resultados llevan a plantear la hipótesis de un efecto neuroprotector de los cannabinoides. Los autores observaron un aumento del cannabinoide endógeno 2-AG secundario a un traumatismo craneoencefálico cerrado. La síntesis exógena de 2-AG y la administración en otro modelo murino de traumatismo craneoencefálico cerrado produjo una marcada reducción del edema cerebral, del área cerebral infartada y del número de células hipocampales que mueren, y además mejoró la recuperación clínica. Estos hallazgos llevaron al diseño del estudio CUPID en pacientes con formas secundariamente y primariamente progresivas tratados con un extracto oral de THC para valorar el tiempo hasta la progresión de la discapacidad. En la población global no se encontraron diferencias tras tres años de seguimiento, pero sí hubo una reducción significativa en el subgrupo de pacientes con una EDSS entre 4,5-5, que formaban el 22% de la muestra, siendo este sesgo de selección el atribuible a los resultados negativos. La progresión es más rápida en pacientes con una EDSS basal mayor y, en este estudio, la proporción de pacientes con una menor discapacidad (EDSS entre 4-5,5) era muy baja. Son necesarios, por tanto, estudios con una población de pacientes con EDSS entre 4,5-5 para demostrar su eficacia en la progresión de la discapacidad y su potencial como fármaco modificador del curso de la enfermedad. En otra línea se está investigando la estimulación magnética transcraneal para mejorar la capacidad de deambulación [45]. Se trata de la administración transcraneal de descargas repetidas de estimulación magnética. Es un procedimiento no invasivo, seguro y bien tolerado, cuyos efectos a largo plazo se atribuyen a estímulos sobre las terminales sinápticas, potenciando los mecanismos de plasticidad neuronal. Hay evidencias sobre su eficacia en enfermedades neurológicas como el ictus y psiquiátricas como la depresión, y en este último caso ha recibido la aprobación reciente de la FDA en pacientes que no responden a la primera línea farmacológica. En la EM, la estimulación magnética transcraneal actuaría sobre la espasticidad mediante la activación del córtex motor, inhibiendo las eferencias sobre las interneuronas medulares y disminuyendo la excitabilidad espinal. Su actividad en la plasticidad sería mediante la excitabilidad de las motoneuronas, activando circuitos sensitivomotores, y además modulando la excitabilidad de áreas motoras ipsilaterales y contralaterales. En la actualidad hay dos modelos, uno aprobado por la FDA (Coil Focal) y otro modelo (H Coil), aún en fase de experimentación, con una mayor profundidad, que permite estimular las áreas cerebrales motoras relacionadas con la movilidad de las extremidades inferiores. Hay un estudio de fase II actualmente en curso, llevado a cabo por un grupo italiano, para estudiar si la estimulación magnética transcraneal con H Coil aumenta el efecto de una neurorrehabilitación intensiva sobre la capacidad de deambular en pacientes con EM progresiva y espasticidad. Tras tres semanas, aquellos pacientes que habían recibido estimulación magnética transcraneal mostraron una mejoría significativa frente a placebo en todas las escalas de la marcha evaluadas. Farmacoepidemiología Los programas de farmacovigilancia existentes son ineficaces e ineficientes. A la dificultad en comunicar los acontecimientos adversos, se suman la escasa financiación y las dificultades metodológicas derivadas de las políticas de actuación de los diferentes países. Según Tognoni [46], los pasos hacia una evolución ideal deberían estar dirigidos, desde los estudios centrados en el fármaco, y en la cuantificación y descripción del efecto adverso, hacia estudios centrados en el perfil global riesgo-beneficio sobre grupos poblacionales, medidas de aceptabilidad de los pacientes y su entorno de la estrategia terapéutica y en los riesgos potenciales por inaccesibilidad a fármacos apropiados, y, sobre todo, hacia estudios 325

10 O. Fernández, et al epidemiológicos orientados a objetivos de salud pública, como los ya mencionados EDMUS o MSBase, entre otros. La aparición de nuevos fármacos con perfiles de toxicidad desconocidos refuerza la importancia de la elaboración de planes de manejo de riesgo (PMR). Los nuevos diseños estarían enfocados a la elaboración de un PMR específico para cada fármaco, un único registro de efectos adversos a múltiples fármacos, o bien un único registro de enfermedad para los diferentes fármacos. El previsible aumento de PMR sugiere la necesidad de nuevas organizaciones, como un único y compartido PMR para la EM que responda a las necesidades de cada PMR sobre seguridad, eficacia, uso adecuado y equilibrio riesgo-beneficio, en colaboración con las autoridades sanitarias, académicos e industria. Dentro del proyecto OFSEP (observatorio francés de la EM), se está desarrollando un estudio para determinar el perfil de seguridad a corto y largo plazo de los diferentes tratamientos en EM, con la participación de pacientes que a lo largo de la enfermedad hayan estado en contacto con algunos de estos fármacos. Epidemiología de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y del iris asociada con natalizumab El concepto de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) que podemos conocer de la historia de esta enfermedad ha cambiado radicalmente en diferentes contextos en los que se presenta actualmente (por ejemplo, virus de la inmunodeficiencia humana, cáncer, inmunosupresión por un trasplante o enfermedad autoinmune), y son muy diferentes tanto el pronóstico como la presentación clínica según la enfermedad de base. En pacientes tratados con natalizumab que desarrollan una LMP, la supresión del tratamiento consigue que la infección se estabilice y no progrese, algo que no sucede en otras enfermedades, de ahí la importancia de su diagnóstico precoz. La presentación clínica y radiológica de la LMP en pacientes con EM es también diferente, con más crisis, una mayor captación de contraste, un síndrome de reconstitución inmune (IRIS) más frecuente y un pronóstico mucho más favorable. Hasta septiembre de 2012 se habían registrado 285 casos de LMP en pacientes tratados con natalizumab, con una tasa de mortalidad del 22%, en comparación con los pacientes con sida o pacientes trasplantados, cuya tasa supera el 50% en un año. El pronóstico vital de la LMP en los pacientes con EM está determinado por la precocidad de su diagnóstico y la normalización de la inmunidad mediante la supresión del tratamiento. Las lesiones frontales suelen tener una escasa expresión clínica; por ello es fundamental el seguimiento estrecho, mediante RM, de aquellos pacientes en riesgo de desarrollar LMP. El pronóstico de la discapacidad, una vez que el paciente ha sobrevivido a la fase crítica del IRIS y el diagnóstico ha sido temprano, es notablemente mejor que en otras patologías, con un elevado porcentaje de pacientes que mantienen una situación funcional muy buena. Actualmente, podemos modificar el pronóstico de la LMP en los pacientes con EM, dado que podemos estimar el riesgo que tienen de padecer esta infección y, por lo tanto, adecuar la estrategia de seguimiento clínico y radiológico para su diagnóstico temprano. La estratificación del riesgo se hace mediante la determinación de los anticuerpos antivirus JC y variables clínicas, principalmente el antecedente de tratamiento con otros inmunosupresores y el tiempo de tratamiento con natalizumab. Hay pacientes con una tasa muy elevada de anticuerpos antivirus JC, y otros pacientes con títulos de anticuerpos que fluctúan en el punto de corte, lo que hace variar la tasa de seroconversión anual del 2-3% al 5-10%. Un registro epidemiológico con pacientes muestra una prevalencia global de la serología para virus JC positiva del 57,1%, aunque este porcentaje varía en diferentes países. Un estudio realizado por Vermersch [47] en una cohorte francesa con 350 pacientes muestra que la probabilidad de ser antivirus JC positivo estaba directa e indirectamente relacionada con la edad (odds ratio = 2,03) y con la raza, de acuerdo con estudios previos y con la duración del tratamiento (odds ratio = 2,25). Como factores de riesgo para el desarrollo de LMP, Vermersch [47] destacó el incremento de los títulos de anticuerpos antivirus JC, contrariamente a lo publicado en otras situaciones, en las que los pacientes que sobreviven tienen tasas muy altas de anticuerpos y evidencia de viremia, especialmente la viremia persistente asociada con secuencias de repetición (repeat sequences), en la región reguladora del genoma viral. Otros posibles factores de riesgo incluyen factores moleculares vinculados al huésped y una respuesta inefectiva de células T CD4 y CD8. Richert et al [48] han evaluado las características radiológicas de los pacientes con LMP tratados con natalizumab para facilitar el diagnóstico precoz. En el momento del diagnóstico, la extensión unilobar fue la más frecuente, con una localización mayoritariamente frontal (48%) y muy poca expresión clínica, una enfermedad más localizada que se asocia con una mejor supervivencia. FLAIR se muestra más sensible 326

11 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS que T 2, y las secuencias de difusión permiten ver lesiones en localizaciones de lesiones previas de EM. FLAIR muestra un signo precoz, que es un ribete cortical hiperintenso, además del concepto clásico de lesiones en fibras U corticales que rellenan el giro y se extienden hasta el córtex. Las características en cuanto a la captación o no de contraste demuestran una inflamación perivascular muy frecuente al principio de la enfermedad (35%) que no guarda relación con el pronóstico. A lo largo de la LMP, el 74% de los pacientes desarrolla lesiones que captan gadolinio y que son diferentes a las observadas en placas de EM, con una afectación más nodular. A raíz de dichos resultados, el autor remarcó que el reconocimiento precoz de la enfermedad localizada puede mejorar el resultado clínico. Conclusiones En las últimas décadas ha habido un incremento en la prevalencia e incidencia de la EM, con dudas respecto a la existencia de un gradiente latitudinal. La ratio por sexo mujer/hombre está incrementándose, pero seguimos sin conocer exactamente el porqué del aumento en la incidencia de la EM en las mujeres. La exposición a los tratamientos actuales durante el embarazo no conlleva efectos nocivos graves sobre el recién nacido, aunque se recomienda suspender el tratamiento durante un ciclo menstrual previo para los inmunomoduladores clásicos, y dos meses en el caso de natalizumab y fingolimod [49]. El panorama del tratamiento de la EM está cambiando rápidamente con el actual desarrollo clínico de nuevos agentes que pueden sustituir a los tratamientos actualmente disponibles. La decisión de considerar a cada paciente de forma individual a la hora de instaurar y continuar un tratamiento deberá efectuarse teniendo en cuenta las complicaciones y la complejidad de las nuevas terapias, así como la variabilidad del paciente, de su enfermedad, y de su entorno familiar y social. Además de la vigilancia y manejo de los actuales y emergentes tratamientos modificadores de la enfermedad, se debe optimizar el manejo sintomático y las técnicas de rehabilitación, debido a los enormes beneficios que ofrecen para los pacientes al disminuir la carga sintomática y mejorar la calidad de vida. Las hipótesis actuales incluso apuntan a un posible efecto modificador del curso de la enfermedad de los cannabinoides. En definitiva, existen oportunidades de futuras investigaciones en el manejo de pacientes con EM que reciben tratamientos modificadores de la enfermedad, aunque la realización de ensayos clínicos con los diseños actuales supone cada vez mayor dificultad, tanto por razones técnicas de medición de variables o reclutamiento de pacientes activos, como por razones éticas relacionadas con el uso del placebo. Las nuevas estrategias de diseño se dirigen al uso, previa validación, de marcadores subrogados, nuevas aplicaciones estadísticas, tests de interacción, ensayos clínicos de superioridad, inferioridad o equivalencia, diseños adaptables, y objetivos compuestos de parámetros clínicos y radiológicos. Bibliografía 1. Confavreux C. Standpoint of the neurologist. 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Lyon, 2. McDonald WI, Compston A, Edan G, Goodkin D, Hartung HP, Lublin FD, et al. 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13 Novedades presentadas en el XXVIII Congreso del ECTRIMS 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Lyon, 47. Vermersch P. Epidemiology of natalizumab-associated PML and IRIS in MS. 28th Congress of the European Committee 48. Richert N, Bloomgren G, Cadavid D, Dong-Si T, Richman S, Ticho B. Imaging findings for PML in natalizumab-treated MS patients. 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis. Lyon, 49. Fernández O, Arnal-García C, Arroyo-González R, Brieva LL, Calles-Hernández MC, Casanova-Estruch B, et al. Revisión de las novedades presentadas en el XXVIII Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento e Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) (I). Rev Neurol 2013; 57: Review of the novelties presented at the 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (III) Summary. The most significant data presented at the 28th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS), held in France in October 2012, have been summarised in the fifth edition of the Post-ECTRIMS Experts Meeting, held in Madrid in October This led to the drafting of this review, which has been published in three parts. This third part of the Post-ECTRIMS review presents the findings from the latest studies conducted with disease-modifying treatments, more specifically with glatiramer acetate, laquinimod, ponesimod, BG-12, teriflunomide, daclizumab, natalizumab and secukinumab (AIN457). Likewise, we also address the reasons that justify the search for innovative treatments for multiple sclerosis, with antigen-specific therapy, cell therapy and therapy aimed at promoting remyelination being highlighted among other future therapeutic strategies. Access to new pharmacological agents and the complexity of the therapy of multiple sclerosis in the future will require new design strategies and directions in clinical trials, including the use of surrogate markers, new statistical applications, superiority, inferiority or equivalence clinical trials and adaptable designs. Key words. Cannabinoids. Cell therapy. Glatiramer acetate. Laquinimod. Multiple sclerosis. 329

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