UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA SUR

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1 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA SUR AREA DE CONOCIMIENTO DE CIENCIAS AGROPECUARIAS DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE ZOOTECNIA. UTILIZACIÓN DEL ANÁLOGO SINTÉTICO PEFORELINA EN EL CONTROL DEL ESTRO EN OVEJAS CRUZADAS ESTABULADAS TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRA EN CIENCIAS ZOOTECNICAS CON AREA TERMINAL EN REPRODUCCIÓN ANIMAL PRESENTA M.V.Z. ABRIL GARCÍA ÁLVAREZ DIRECTOR DE TESIS INTERNO DR. RAMÓN CEPEDA PALACIOS Cd. Universitaria, La Paz, Baja California Sur, agosto de i

2 UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA SUR AREA DE CONOCIMIENTO DE CIENCIAS AGROPECUARIAS DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE ZOOTECNIA. UTILIZACIÓN DEL ANÁLOGO SINTÉTICO PEFORELINA EN EL CONTROL DEL ESTRO EN OVEJAS CRUZADAS ESTABULADAS TESIS PRESENTADA COMO REQUISITO PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRA EN CIENCIAS ZOOTECNICAS CON AREA TERMINAL EN REPRODUCCIÓN ANIMAL PRESENTA M.V.Z. ABRIL GARCÍA ÁLVAREZ DIRECTOR DE TESIS INTERNO DR. RAMÓN CEPEDA PALACIOS CO-DIRECTOR DE TESIS EXTERNO DR. CARLOS ELIUD ANGULO VALADEZ Cd. Universitaria, La Paz, Baja California Sur, agosto de ii

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4 AGRADECIMIENTOS A la Universidad Autónoma de Baja California Sur, por haberme formado como profesionista y posgraduada. Al Dr. Ramón Cepeda Palacios que ha sido el impulsor para poder realizar mi tesis, aparte de ser un excelente maestro, es un ejemplo de trabajo y entrega a la academia. A los Dres. Juan Manuel Ramírez Orduña, Rafael Ramírez Orduña y Carlos E. Angulo Valadez por su guía, consejos y orientación. A los trabajadores de la Unidad de Ovinos y Caprinos de la UABCS, Sres. Carlos Loarca y Pedro Romero por el apoyo en el trabajo de campo prestado en la realización de esta tesis. A mis maestros que me transmitieron sus conocimientos, muchas gracias. A mis amigas Xochitl A. Liera Amador, Luz Elena Lara, Ximena Llinas Cervantes, Isabel Toledo G. por sus consejos y el ánimo que siempre me dieron. iv

5 DEDICATORIA A mis padres Gustavo García Melgar y Sara Álvarez Márquez por su amor, comprensión y ejemplo, los amo. A mis Hermanas Yara e Iris quienes son para mí lo más grande que la vida me ha dado. A mi sobrino Horus Manuel quien me enseño el valor del amor. v

6 INDICE Pág. RESUMEN. ix INTRODUCCIÓN. 1 HIPÓTESIS DEL TRABAJO 3 OBJETIVO. 3 REVISION DE LITERATURA. 4 Ciclo estral de la oveja Fisiología ovárica.. 5 Control neuroendócrino del ciclo estral.. 6 Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) 9 Hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). 10 Gonadotropina Coriónica Equina (ecg) Papel de la FSH y ecg en rumiantes y porcinos 12 Análogos sintéticos de la GnRH.. 16 Estacionalidad reproductiva 19 Factores que afectan la estacionalidad de la oveja Métodos de sincronización de estro (SE) en Ovinos.. 24 Esponja intravaginal (EV).. 25 Inducción del estro. 27 MATERIALES Y MÉTODOS.. 29 Localización del área de estudio 29 Animales y manejo del experimento realizado en la época reproductiva. 29 Diseño de los tratamientos realizado en la época reproductiva 29 Detección del estro y servicio realizado en la época reproductiva 29 vi

7 Registro de partos de la temporada reproductiva. 30 Animales y manejo del experimento realizado en la época de baja actividad reproductiva.. Diseño de los tratamientos realizado en la época de baja actividad reproductiva Detección del estro y servicio realizado en la época de baja actividad reproductiva Registro de partos de la baja actividad reproductiva Variables de respuesta registradas.. 31 RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 32 Época reproductiva 32 Época de baja actividad reproductiva. 39 CONCLUSIONES 51 LITERATURA CITADA. 52 vii

8 INDICE DE FIGURAS Figura 1. Modelo para describir la regulación de la estacionalidad reproductiva en la oveja. Acción del fotoperiodo para sincronizar, inhibir o mantener la actividad reproductiva a lo largo del año Pag. 21 INDICE DE CUADROS Cuadro 1. Tasa de respuesta al estro a las 72 horas post aplicación del tratamiento del análogo sintético PRF para el control del estro en ovejas adultas cruzadas, estabuladas durante la estación reproductiva. Cuadro 2. Fertilidad al estro sincronizado y al final del empadre en ovejas tratadas con ecg y el análogo sintético de GnRH PRF durante la estación reproductiva.. Cuadro 3. Prolificidad y tamaño de la camada en ovejas tratadas con ecg y el análogo sintético de GnRH PRF durante la estación reproductiva... Cuadro 4. Tasa de respuesta al estro a las 72 horas post aplicación del tratamiento del análogo sintético PRF para el control del estro en ovejas adultas cruzadas, estabuladas durante la estación de baja actividad reproductiva.. Cuadro 5. Fertilidad al estro sincronizado y al final del empadre en ovejas tratadas con ecg y el análogo sintético de GnRH PRF durante la estación de baja actividad reproductiva. Cuadro 6. Prolificidad y tamaño de la camada en ovejas tratadas con ecg y el análogo sintético de GnRH PRF durante la estación de baja actividad reproductiva viii

9 UTILIZACIÓN DEL ANÁLOGO SINTÉTICO PEFORELINA EN EL CONTROL DEL ESTRO EN OVEJAS CRUZADAS ESTABULADAS Por Abril García Álvarez RESUMEN El objetivo fue evaluar el efecto de la peforelina (PRF) sobre el control del estro en la época reproductiva (ER) y en la época de baja actividad reproductiva (EA) así como la fertilidad y prolificidad de ovejas estabuladas. Los estudios se realizaron en la Unidad de Ovinos y Caprinos de la UABCS en La Paz, Baja California Sur. Se utilizaron en la ER (septiembre) 39 ovejas adultas secas cruza de Dorper x Pelibuey (n=33 adultas y 6 corderas) de 47±7.1 kg de peso vivo promedio (PV) en condición corporal (CC) 3, con más de 60 días post parto. En la EA (mayo), 38 ovejas adultas secas de 50 kg de PV, CC=2-3, con más de 60 días post parto (n=26 adultas y 12 corderas). Las ovejas fueron mantenidas en corral y alimentadas con alfalfa heno al 3.0% de su PV y concentrado 300 g día. En la ER los tratamientos fueron: Control-R (n=10), ovejas que no recibieron ningún fármaco. Grupo ecg-r (n=14), Ovejas + esponjas intravaginales con progesterona (P4) 100 mg mcg de cloprostenol y 350 U.I. de gonadotropina coriónica equina (ecg) i.m. al retirar la esponja. Grupo PRF-R (n=15) Ovejas + esponjas intravaginales con P4, 100 mg mcg de cloprostenol y 32.5 mg PRF i.m.al retirar la esponja. En la EA (mayo); Grupo Control-A (n=10) ovejas que no recibieron ningún fármaco. Grupo ecg-a (n=14) Ovejas + esponjas intravaginales con P4 100 mg y 350 U.I. ecg al retirar la esponja. Grupo PRF-A (n=14) Ovejas + esponjas intravaginales con P4, 100 mg y 32.5 mg de PRF al retirar la esponja. Detección del estro: a todas las ovejas a partir del retiro de la esponja y hasta las 96 h usando machos con mandil. Las ovejas en estro recibieron monta natural cada 12 h hasta que finalizó el estro, luego se dejaron los machos con las hembras por 60 d. La respuesta al estro en las primeras 72 h post retiro de la esponja, así como la tasa de preñez fue comparada a través de la prueba exacta de Fisher. El tiempo al estro y la prolificidad fueron comparados por medio de un análisis de la varianza de una vía. En la ER, la respuesta al estro a las 72 horas fue similar en el Grupo control-r (50%) y ecg-r (78%, p>0.05) pero diferente al grupo PRF-R (92%). La tasa de preñez en el grupo control-r fue 50%, diferente al grupo ecg-r (100%) y PRF-R (92%) (p<0.05) mientras que los grupos ecg-r y PRF-R fueron similares (p>0.05). El tamaño de camada fue 1.8±0.44, 2.5±0.68 y 2.0±0.7 para los grupos control-r, ecg-r y PRF-R, respectivamente (p>0.05). En la EA, la respuesta al estro a las 72 horas fue similar en el grupo control-a (10%), ecg-a (42.85%) y PRF-A (14.28%) (p>0.05). La fertilidad al estro sincronizado en el grupo control-a fue de (100%) similar al grupo ecg-a (100%) y PRF-A (100% p>0.05). En la fertilidad al final del empadre el grupo control-a (90%), ecg-a (92.85%) y PRF-A (85.71%) fueron similares (p>0.05). La prolificidad del grupo control-a (1.88±0.33) fue similar al grupo ecg-a (1.76±0.59) y PRF-A (1.91±0.28) (p>0.05). El peso de la camada en los grupos control-a (4.95±1.58), ecg-a (4.68±1.45) y PRF-A (5.55±0.70) fueron similares (p>0.05) a los obtenidos en la ER. Aparentemente, la PRF mejoró la tasa de respuesta al estro a las 72 h con respecto del grupo control en la ER, pero la fertilidad y prolificidad fueron similiares a al tratamiento convencional con P4 y ecg. En la EA, el grupo PRF, ecg y Control tuvieron resultados similares en respuesta al estro a las 72 h, siendo bajas en comparación con la ER, esto pudo deberse a una variedad de factores, incluidos la baja condición corporal, la baja libido de los sementales al detectar los estros y los factores de estrés en la manipulación de las ovejas al momento de la aplicación de los tratamientos durante la EA. ix

10 INTRODUCCIÓN La reproducción es un aspecto básico en el proceso de producción de los ovinos. Una de las limitantes productivas es la reproducción del rebaño, la cual está influenciada por diferentes factores tales como edad, raza, nutrición, lactancia, peso, condición corporal, época del año y estado de salud (Martínez et al., 2006 citados por Arroyo et al., 2012). Las razas ovinas originarias de latitudes altas (>35 ) muestran estacionalidad reproductiva, con dos épocas bien definidas, una de anestro y otra de actividad reproductiva, esta última caracterizada por ciclos estrales regulares, manifestaciones de estro y ovulación (Arroyo et al., 2012). Esta tendencia es distinta en los ovinos de pelo, cuyo origen es ecuatorial y pueden ovular sin interrupción todo el año. Cota (1991) menciona que en el estado de Baja California Sur en la cruza de las razas Dorset x Pelibuey, así como, en la cruza de Sullfok x Pelibuey existe un patrón de estacionalidad reproductiva, en el que las ovejas muestran un porcentaje de ovulaciones en los meses del año dependientes del fotoperiodo, sin mostrar una interrupción de la ovulación. El control de la reproducción en los ovinos y caprinos presenta varias ventajas, tales como la anticipación del periodo de partos y el ajuste de este periodo a la producción de alimento en las temporadas donde hay escasez de éste para los animales mantenidos en condiciones extensivas. Por otra parte, permite también la adaptación al mercado, donde la demanda de productos lácteos o de carne es casi constante durante todo el año (Chemineau et al., 1993), mientras que la producción de éstos es muy estacional. También, al reducir el periodo en que ocurren los partos se permite reducir la mortalidad perinatal y obtener lotes homogéneos de animales para la alimentación en grupo, lo cual también permite mejorar el manejo de los animales en corrales para su manipulación (Chemineau et al., 1993). El uso de hormonas exógenas para mejorar la fertilidad y prolificidad de las ovejas, es una práctica que tiene casi 40 años de uso continuo en el mundo, los primeros intentos documentados en México datan del año 1980, pero su conocimiento y uso no está 1

11 generalizado (Uribe, 2007). Los protocolos consisten en aplicar tratamientos hormonales de tal manera que las hembras puedan ciclar durante la temporada de anestro estacional, o bien, ajustar el estro en tiempos específicos durante la época reproductiva (Arroyo et al., 2012). Entre las hormonas comerciales disponibles para cerdos se encuentra la peforelina (PRF), conocida comercialmente como Maprelin (Bayer, M.R.), que es un análogo decapéptido sintético de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH) y C59H74N18O14 masa molar de 1259,4 g / mol. La diferencia con esta última es dada por el hecho de que las posiciones 5 a 8 de la secuencia del péptido están cambiadas por Histidina, Asparagina, Triptófano y Lisina. La PRF es absorbida después de la aplicación intramuscular; y aunque la eliminación del flujo sanguíneo ocurre rápidamente, el efecto hormonal es mantenido por varias horas. En la cerda, la PRF estimula selectivamente la liberación de FSH, y en contraste, la secreción de LH no se ve afectada. La secreción de FSH mediante una única aplicación de Maprelin lleva al crecimiento de folículos y a la inducción del estro en cerdas (Bayer health care, 2011). La PRF no ha sido probado en las ovejas, ya que este fue diseñado para su utilización en porcinos, es por esto que no hay literatura ni investigaciones sobre su efecto en esta especie. Es importante conocer cómo actúa en la reproducción de la oveja, y si éste es una buena opción en cuanto a su acción farmacológica, calidad y desempeño para poder analizar los parámetros reproductivos que deseamos mejorar. En ovinos la FSH se utiliza para la transferencia de embriones en los que se realizan tratamientos específicos, con los cuales se pretende mejorar la inducción al estro y la ovulación múltiple en hembras donantes o la ovulación y la sincronización en hembras receptoras de embriones; también se aplica para tratamientos en donde se utilizan esponjas impregnadas con progestágenos para sincronizar celos, y en altas concentraciones, en los tratamientos hormonales para la ovulación múltiple en ovejas y cabras (Gibbons y Cueto, 1995; Córdova et al., 2008). 2

12 Scudamore et al. (1993 citado por Gibbons y Cueto, 1995), realizaron tratamientos con Hormona foliculoestimulante (FSH) utilizando tratamientos progestacionales con Dispositivo intravaginal para la regulación del ciclo estral CIDR, acetato de fluorogestona (FGA), prostaglandina (PF2 alfa) y FGA + progesterona. Este último tratamiento determinó un incremento significativo de la tasa ovulatoria y el número de embriones transferibles, no recomendando la utilización de PF2 alfa. HIPÓTESIS DE TRABAJO 1. La PRF tiene un efecto positivo sobre el control reproductivo en ovinos cuando es usada en tratamientos de sincronización del estro en la época reproductiva en cuanto a respuesta al estro, fertilidad y prolificidad en ovejas cruzadas adultas, el cual es similar a la respuesta obtenida con ecg. 2. La PRF tiene un efecto positivo sobre el control reproductivo en ovinos cuando es usada en tratamientos de inducción del estro en la época de baja actividad reproductiva, similar a la respuesta obtenida con ecg en cuanto a respuesta al estro, fertilidad y prolificidad en ovejas cruzadas adultas. OBJETIVO El objetivo del trabajo fue evaluar el efecto de la PRF sobre la sincronización del estro en la época de cría y en inducción del estro en la época de baja actividad reproductiva sobre las variables de respuesta al estro sincronizado, fertilidad y prolificidad de ovejas adultas estabuladas. 3

13 REVISIÓN DE LITERATURA Ciclo estral de la oveja La especie ovina expresa dos fases anuales bien definidas de actividad sexual. Una etapa caracterizada en la hembra por ausencia de ciclos estrales regulares, receptividad sexual y ovulación, conocida como anestro estacional; en el macho disminuye la espermatogénesis, la síntesis de testosterona y el libido; estos eventos ocurren durante los días largos (abrilseptiembre). Por otro lado, durante los días cortos (octubre-marzo), la hembra muestra ciclos estrales regulares, conducta de estro y ovulación; en el macho, se restablece una alta tasa de espermatogénesis, la síntesis de testosterona y el deseo sexual (Arroyo et al., 2012, Delgadillo et al., 2003, Silva, 2012). En la fase lútea (13 a 15 días después de la aparición del celo), la prostaglandina F2α (PGF2α) secretada por el útero induce en la hembra no gestante la regresión del cuerpo lúteo (CL). El descenso en la concentración plasmática de la Progesterona provoca una disminución en la inhibición del eje hipotálamo-hipofisiario activando el inicio del ciclo estral (Hafez y Hafez, 2002). Durante la fase folicular, varios folículos primarios cuyo diámetro es de 2 a 3 mm entran en fase de selección, pero sólo 2 o 3 folículos llegan al estadio de dominancia (Ortega, 2006) y el resto sufre el fenómeno de atresia. Durante este período, la hormona folículo estimulante (FSH) secretada por la adenohipófisis, estimula el crecimiento folicular (Ortega, 2006). El aumento en la concentración de estradiol secretado por los folículos en crecimiento induce la manifestación del celo, ejerciendo una retroalimentación positiva en el eje hipotálamo-hipofisiario. El aumento de la secreción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) debido a ésta estimulación conduce a una secreción importante de FSH y LH, llamada pico preovulatorio que provocan la ovulación y formación del CL (Brebion et al., 1995 citado por Ortega, 2006). Una vez liberado el ovocito, las células del folículo, se transforman en células lúteas que integran el CL que secreta Progesterona. El aumento de concentración de esta hormona y su mantenimiento a un nivel elevado durante 14 días constituye la fase lútea. Durante este periodo el crecimiento folicular continúa, pero la gran concentración de Progesterona frena la actividad de descarga de GnRH por el hipotálamo bloqueando así la ovulación hasta la luteólisis siguiente (Brebion et al., 1995 citado por Ortega, 2006). 4

14 La duración del ciclo estral en la oveja es de 17 días en promedio, aunque ocurren considerables variaciones debido a diferencias de raza, etapa de la estación reproductiva y estrés ambiental; el estro dura de 24 a 36 horas, influenciado por la raza, edad, estación del año y la presencia del macho. Las razas productoras de lana tienen estros más largos que las razas productoras de carne (Ortega, 2006). El estro es más corto al principio y al final de la estación reproductiva, en presencia del macho y en la primera temporada de empadre (Hafez y Hafez, 2002). Durante la época de reproducción, cada hembra puede presentar varios ciclos sexuales sucesivos (Chemineau, 1986). En la oveja los signos de estro son relativamente poco notables, y no se observan en ausencia del macho (Ortega, 2006). Fisiología ovárica Rubianes (2000) determinó que en ovejas adultas el contenido de folículos entre las razas es entre y folículos primordiales y entre 100 y 400 folículos en crecimiento, de los cuales de 10 a 40 son visibles en la superficie ovárica. Ahora existe suficiente información proveniente de cinco diferentes laboratorios (Rubianes, 2000) que demuestran que la emergencia de los folículos que crecen desde 3 hasta 5 mm ocurre en ondas; y que son un rango de 2 a 5 ondas foliculares en cada ciclo interovulatorio, pero el patrón predominante es de 3 ondas que emergen respectivamente alrededor de los días 0, 6 y 11 del ciclo estral ovino. El número de ovulaciones durante el ciclo sexual, inmediatamente después de la luteólisis está relacionado con el número de folículos que se desarrollan hasta alcanzar el estadio preovulatorio (González et al., 2002). A su vez, la dinámica de crecimiento de estos folículos está condicionada por un equilibrio entre mecanismos de estimulación y de inhibición del crecimiento folicular, que pueden actuar tanto a nivel sistémico como intraovárico. Los factores sistémicos son aquellos pertenecientes al eje hipotálamo-hipófisis-ovario; destacan las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH) con acción estimulante, el estradiol y la inhibina con acción inhibidora. Los factores intraováricos se originan y actúan a nivel del ovario; igualmente pueden ser estimulantes (activina y factores de crecimiento) o inhibidores (estradiol e inhibina). Así el incremento de la descendencia de una determinada hembra mediante la obtención y 5

15 transferencia de sus embriones, hace necesaria la utilización de tratamientos de estimulación del desarrollo folicular y la ovulación mediante el aporte de gonadotropinas exógenas (González et al., 2002). Según estudios analizados por González et al. (2002), en ovejas prolíficas no se observa que los folículos de tamaño preovulatorio existentes durante la fase lútea ejerzan una dominancia similar a la descrita en bovinos. La misma controversia existe entre los resultados obtenidos en cabras, con estudios que han identificado ondas de crecimiento, y estudios que han identificado crecimiento contínuo en el caso de las cabras de raza Murciano-Granadina. Estas diferencias en la dinámica folicular entre especies podrían estar relacionadas con las diferencias en la tasa de ovulación, sin embargo, el estudio de la dinámica folicular en ovejas Merinas con una sola ovulación indica que los folículos aparecen, crecen y regresan también de forma continua en el tiempo. Control neuroendócrino del ciclo estral El ciclo estral está regulado por una interacción hormonal regida por el eje hipotálamohipófisis-ovario-útero. Hipotálamo. Forma la base del cerebro, y sus neuronas producen la hormona liberadora de gonadotropina o GnRH. El GnRH, en la eminencia media, difunde a los capilares del sistema porta hipofisiario y de ahí a las células de la adenohipófisis en donde su función es estimular la síntesis y secreción de las hormonas hipofisiarias FSH y LH (Dogi, 2005, Sumano y Ocampo, 2006; Rippe, 2009). Hipófisis. Está formada por una parte anterior o adenohipófisis y una posterior o neurohipófisis. La adenohipófisis produce varios tipos de hormonas, de las cuales la FSH y LH cumplen un papel relevante en el control neuroendócrino del ciclo estral que es muy importante para el desarrollo de este trabajo. La FSH es la responsable del proceso de esteroideogénesis ovárica, crecimiento y maduración folicular, y la LH interviene en el proceso de esteroideogénesis ovárica, ovulación, formación y mantenimiento del cuerpo lúteo. Estas hormonas son secretadas a la circulación en forma de pulsos y son reguladas por dos sistemas, el tónico y el cíclico (Dogi, 2005). El sistema tónico produce el nivel basal circulante de hormonas hipofisiarias las cuales promueven el desarrollo de los 6

16 elementos germinales y endócrinos de las gónadas. El sistema cíclico opera de forma más aguda, siendo evidente por sólo 12 a 24 horas en cada uno de los ciclos reproductivos de la hembra. El modo cíclico tiene por función primaria causar la ovulación. La neurohipófisis almacena la oxitocina producida en el hipotálamo; esta hormona tiene varias funciones como son: intervenir en el mecanismo del parto, bajada de la leche, transporte espermático y en el proceso de luteólisis (Dogi, 2005; Rippe, 2009). Ovarios. Son glándulas exócrinas (liberan óvulos) y endócrinas (secretan hormonas). Entre las hormonas que producen los ovarios encontramos: los estrógenos, la progesterona y la inhibina. Los estrógenos son hormonas esteroideas producidas por el folículo ovárico y tienen acciones sobre los distintos órganos blancos, como son los oviductos, el útero, la vagina, la vulva y el sistema nervioso central (en donde se estimula la conducta de celo) y el hipotálamo, donde ejercen una retroalimentación negativa sobre el centro tónico y positivo sobre el centro cíclico (Dogi, 2005). La progesterona también es una hormona esteroidea que es producida por el cuerpo lúteo por acción de la LH; los efectos de la progesterona se observan después que el tejido blanco ha estado expuesto durante cierto tiempo a la estimulación de los estrógenos; a su vez esta preparación por los estrógenos conduce a un efecto sinérgico (Dogi, 2005; Rippe, 2009). La progesterona prepara al útero para el implante del embrión y para mantener la gestación. A nivel hipotalámico ejerce un efecto de retroalimentación negativa sobre el centro tónico. La inhibina (hormona proteica) es producida por el folículo ovárico (células granulosas) e interviene en el mecanismo de regulación de la secreción de FSH; ejerce una retroalimentación negativa a nivel hipofisiario, produciendo una menor secreción de FSH (Dogi,2005). Útero. Produce la prostaglandina F2α (PGF2α), la cual interviene en la regulación neuroendócrina del ciclo estral mediante su efecto luteolítico; y otras funciones son la de intervenir en los mecanismos de ovulación y del parto (Dogi, 2005). Por otra parte, la Prostaglandina producida en el endometrio del útero puede difundirse de la vena uterina a la arteria ovárica debido a que anatómicamente la arteria ovárica está estrechamente adherida y enrollada a la vena uterina. La Prostaglandina puede atravesar las 7

17 paredes semipermeables de los vasos y penetrar a la arteria ovárica para destruir el cuerpo lúteo (González, 2008). Durante la mayor parte de la vida fértil normal de una hembra, ésta no experimenta una actividad cíclica regular. En conjunto, periodos de inactividad en la prepubertad, la gestación y la lactación son mucho más duraderos que los periodos, relativamente breves, de actividad cíclica. No obstante, se presta mayor atención a éstos, ya que son los periodos en los que el hombre interfiere más frecuentemente en el proceso reproductivo (apareamiento/no apareamiento; elección del macho/ia; control del celo; inducción de la ovulación, entre otros), y es durante estos periodos cuando se presentan la mayoría de los problemas relacionados con la reproducción. Los principios del control hormonal de la reproducción son básicamente los mismos para todas las especies de animales domésticos, aunque existen algunas diferencias entre ellos. Algunos animales son poliéstricos (bovino y porcino) ciclan a lo largo de todo el año, y otros sólo son poliéstricos estacionales (yegua, oveja, cabra; Ptaszynska, 2007). En general cuando se habla del sistema hormonal se relaciona éste con las diversas funciones metabólicas del organismo y con el control de la intensidad de funciones bioquímicas en las células, principalmente. Existen relaciones mutuas entre los sistemas endocrino y nervioso, de hecho al menos dos glándulas secretan sus productos en respuesta a estímulos nerviosos, como son: la médula adrenal y la hipófisis nerviosa, y pocas hormonas adenohipofisarias son secretadas en cantidad importante solo en respuesta a la actividad nerviosa del hipotálamo. Además, el sistema inmunológico está sujeto a una modulación nerviosa y hormonal y la formación de citocinas por los linfocitos puede modificar la función endócrina. El sistema endócrino comprende un conjunto de glándulas de secreción interna cuyos productos son las hormonas (Escriva et al., 2010). Las hormonas son mensajeros intracelulares elaborados por un tejido que ejercen sus acciones sobre otro. Dichas acciones se producen usualmente en una localización lejana del área donde la hormona es liberada a la circulación tras su síntesis; ocasionalmente, el mensajero intercelular es transportado directamente de una célula a otra. Para que un tejido diana responda a la hormona es necesario: el reconocimiento de la hormona por un 8

18 mecanismo receptor y la disposición de una estructura intracelular capaz de traducir el mensaje hormonal en hechos bioquímicos significativos (Escriva et al., 2010). Se definen como receptores las moléculas específicas dentro de la membrana celular, el citoplasma o el núcleo de las células diana que son necesarias para el reconocimiento en la unión de mensajeros extracelulares como son las hormonas. Posteriormente a esta unión aparecen una serie de sucesos intracelulares que constituyen el efecto de la hormona sobre el tejido diana. La mayoría de las hormonas esteroideas y tiroideas atraviesan la membrana, interaccionan con receptores intracelulares y se unen a secuencias reguladoras específicas del ADN. Por otra parte, los receptores hormonales de membrana pueden dividirse en: 1) Receptores transmembranosos de siete dominios (receptores para la PTH, vasopresina, glucagón, LH, FSH, TSH), 2) Tirosíncinasas de proteínas (insulina), 3) Receptores para la hormona de crecimiento y la prolactina, y 4) Receptores guanililciclasa (péptido natriurético auricular) (Escriva et al., 2010). Las hormonas se reconocen también como sustancias sintetizadas y secretadas por ciertas células especializadas del organismo y son transportados al aparato circulatorio con el objetivo de estimular, inhibir, interaccionar con la actividad funcional del órgano blanco. Muchas de estas hormonas producen una amplia variedad de funciones, los que controlan los procesos de la fisiología reproductiva, derivan principalmente de ciertos órganos como ser: Hipotálamo, hipófisis, gónadas, placenta y útero (Linneo, 2007; Rang et al., 2008). Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) La GnRH es el regulador central de la cascada reproductiva hormonal. Es un decapéptido (pglu-his-trp-ser-tir-gli-leu-arg-pro-gli CONH2) con una estructura similar en todos los animales. En mamíferos, es sintetizada principalmente en el área preóptica del hipotálamo a partir de una preprohormona de 92 aminoácidos. La GnRH es considerada una neurohormona producida en una célula neuronal específica y liberada en su terminal neural. El gen GNRH1, para el precursor de la GnRH, se localiza en el cromosoma 8 (López, 2009). La GnRH fue aislada por primera vez, y de manera simultánea e independiente, en el ovino y el cerdo. Después se descubrió la presencia de pulsos de GnRH en la circulación portal y 9

19 se demostró que esta pulsatibilidad es esencial para preservar la síntesis y secreción de gonadotropinas, por tanto, la función reproductiva (Lopez, 2009)). La actividad de la GnRH es muy baja antes de la pubertad y se activa al llegar a ésta. Durante la vida reproductiva, la actividad pulsátil es crítica para la función reproductora exitosa y es controlada por ondas de retroalimentación. Sin embargo, una vez que se establece la gestación, la actividad de la GnRH no se requiere (López, 2009). Hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) Las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) son glicoproteínas producidas y liberadas por la hipófisis anterior, de donde se vierten al torrente sanguíneo para así alcanzar las gónadas como sus órganos blanco. Ambas hormonas favorecen la maduración gonadal y la esteroidogénesis, capacitando al organismo para que se pueda reproducir. La FSH en la hembra actúa sobre los folículos en los que se encuentran los óvulos en desarrollo, produciendo su crecimiento además de iniciar la secreción de la hormona sexual femenina, el estrógeno, que al alcanzar determinados niveles inhibe la secreción hipofisiaria de la FSH. En el macho, la FSH promueve la espermatogénesis (Prieto y Velazquez, 2002). La LH incrementa su concentración durante un corto periodo en forma de pulsos que decrecen progresivamente hasta su nivel basal. La frecuencia de los pulsos de LH está supeditada a la estimulación de las células hipofisiarias por la GnRH. Cada pulso de LH se corresponde con un pulso de GnRH. Durante la fase preovulatoria, el incremento de la secreción de estrógenos liberados por los folículos ejerce un retrocontrol positivo sobre el eje hipotálamo hipofisiario que induce al denominado pico preovulatorio de LH. La LH participa conjuntamente con la FSH en la maduración final del folículo y produce la liberación del cuerpo lúteo a partir del folículo que presentó ovulación (Gibbons y Cueto, 1995). 10

20 Gonadotropina Coriónica Equina (ecg) La ecg es una glicoproteína con un peso molecular de Daltons y una vida media de aproximadamente 26 horas. Esta hormona se forma en los cálices endometriales del útero de la yegua gestante y está presente en la sangre del animal entre los días 40 y 140 de gestación, alcanzando una máxima concentración el día 80 de gestación (Stornelli et al., 2006). En la mayoría de las especies la actividad biológica de la ecg es similar a la de FSH, presentando también algunas acciones semejantes a LH. Por lo tanto la ecg puede sustituir a la FSH. Su período de acción es largo debido a que no pasa el filtro renal y se mantiene en circulación tanto si ha sido inyectada como si ha sido producida por el mismo animal. En la yegua la ecg tiene actividad luteotrófica, provee estimulación para el mantenimiento de los cuerpos lúteos primarios y es responsable del control de la formación y mantenimiento de los cuerpos lúteos accesorios (Stornelli et al., 2006). Con el incremento de la ecg, la yegua ovula generándose los cuerpos lúteos accesorios, la ovulación inducida por esta hormona ocurre entre los días 40 y 70 de preñez, ocurriendo también luteinización en los folículos antrales que no ovularon. Por lo tanto la ecg posee en la yegua un importante impacto sobre la habilidad del ovario para producir P4, esta hormona atraviesa la placenta por lo que también son estimuladas la gónadas del feto. En adición a su acción luteotrófica, la ecg posee una fuerte acción semejante a FSH cuando es administrada a hembras de otras especies. En realidad esta hormona causará un marcado desarrollo folicular en la mayoría de las especies y es utilizada para inducir superovulación (Stornelli et al., 2006). La ecg es utilizada ampliamente en medicina veterinaria como un método eficaz y de bajo costo para inducir el desarrollo folicular en los ovarios inactivos de animales sexualmente maduros. Por otra parte, esta hormona posee suficiente actividad LH para provocar ovulación en la mayoría de los casos. Los ovarios inactivos que por cualquier causa se encuentran en estado quiescente pueden entrar en actividad luego de la administración de ecg; una sola administración por vía subcutánea de ecg suele producir crecimiento folicular en la vaca luego de 2 a 5 días; mientras que con dosis elevadas se puede producir 11

21 superovulación. Al respecto se han evaluado en detalle varios procedimientos de inducción de la ovulación en vacas, yeguas, ovejas, cabras y cerdas (Stornelli et al., 2006). La ecg puede ser utilizada para inducir ovulación y sincronizar el celo en la oveja, y es usada en combinación con el tratamiento con progestágenos o progesterona. Al momento de retirar el dispositivo intravaginal impregnado con el progestágeno, los animales deben ser tratados con ecg; esto se fundamenta en el hecho de que para que el tratamiento con progestágenos sea efectivo debe haber concentraciones suficientes de gonadotropinas para iniciar los eventos preovulatorios (Powell et al., 1996 citado por Silva, 2012). Este método puede ser aplicado en cualquier época del año, siendo prácticamente obligatoria su aplicación en la temporada de anestro; sin embargo, su uso en la época reproductiva lleva a mayores tasas de ovulación. La dosis de ecg varía entre 250 a 500 UI, dependiendo de la edad ( UI en corderas, UI en adultas), la temporada ( UI en anestro, en la temporada reproductiva) y la raza (dosis menor para razas prolíficas) (Silva, 2012). El proceso reproductivo de los mamíferos está regulado por una cascada compleja de la combinación de actividades del sistema nervioso central, ciertos tejidos secretores, tejidos diana y varias hormonas, y que sólo se comprende parcialmente (Ptaszynska, 2007). Papel de la FSH y ecg en rumiantes y porcinos Bovinos. La hormona foliculoestimulante (FSH) es producida en la hipófisis anterior y secretada en forma pulsátil a lo largo del ciclo estral de la hembra bovina; es esencial para la función reproductiva normal, ya que regula el crecimiento y maduración de los folículos ováricos. La FSH se une a sus receptores en las células de la granulosa del ovario; y durante la fase folicular del ciclo estral los niveles plásmaticos de la FSH aumentan significativamente, ocurriendo el desarrollo y maduración folicular. En cambio durante la fase de selección, la mayoría de los folículos antrales inician su crecimiento bajo la acción de FSH; y finalmente en la fase de dominancia sólo uno de ellos se desarrolla por la misma acción de la hormona, mientras los otros sufren atresia. Esta respuesta se ve aumentada en hembras que reciben tratamiento para ovulación múltiple (OM) (Cárdenas, 2009). 12

22 La OM es la inducción de más de una ovulación mediante la aplicación de hormonas que estimulan los folículos produciendo un crecimiento intensivo, con el fin de que al momento de la inseminación artificial se produzca más de un embrión. Para realizar la OM se utiliza comúnmente la FSH, que hace que en ambos ovarios se desarrollen varios folículos dominantes. Los tratamientos de inducción de OM con FSH comprenden inyecciones de la hormona en dosis decrecientes dos veces al día por 4 días, comenzando el día 10 del ciclo estral. Aunque estos tratamientos en general resultan en un mayor número de folículos desarrollados, existe gran variación de la respuesta al tratamiento entre animales y en el mismo animal. Esta variabilidad puede deberse a diferencias en los tratamientos de OM o a factores inherentes al animal y a su medio ambiente (Cárdenas, 2009). En los bovinos las técnicas que se utilizan para la sincronización de celos en los que interviene la FSH consisten en un dispositivo de silicona que se introduce en la vagina que contiene 1 gr. de progesterona natural (P4), la cual es absorbida a través de la mucosa vaginal durante ciertos días para después ser retirado. Este progestágeno inhibe la liberación de FSH y LH frenando la ovulación hasta el momento deseado, cuando se retira de la vagina la concentración de progesterona cae rápidamente con lo cual el animal puede entrar en celo (Linneo, 2007). La FSH-plasmatica es la gonadotropina más empleada para la OM de hembras bovinas. De acuerdo con Cabodevila citado por Palma (2001), el tratamiento de OM con esta hormona se puede basar en la administración de dos dosis diarias durante 4 ó 5 días, comenzando en general entre los días 9 y 13 del ciclo estral e incluso también el día 14 del ciclo. Por otra parte, la relación FSH/LH de la serie de gonadotropinaes importante. Se sabe que la foliculogénesis en los mamíferos depende tanto de la FSH como de la LH. Las gonadotrofinas utilizadas para inducir OM tienen relaciones FSH/LH diferentes (Cabodevila citado por Palma, 2001). Las preparaciones hormonales producidas en un momento determinado y bajo las mismas normas de procesamiento presentan igual número de serie. La relación FSH/LH de cada serie de gonadotropinaes distinta. En el caso de la ecg, la diferencia se debe a variaciones individuales entre donantes y al momento de la gestación en el que es obtenida la hormona. En la FSH-plasmatica las variaciones se relacionan fundamentalmente con la dificultad para separar ambas hormonas a partir de extractos hipofisiarios. Únicamente la 13

23 gonadotropina humana de la menopausia (HMG) se caracteriza por poseer cantidades equivalentes de FSH y LH que además, permanecen constantes (Cabodevila citado por Palma, 2001). Porcinos. En la cerda se han realizado diferentes modificaciones en las técnicas para cultivo de embriones, la adición de hormonas FSH y LH, así como ecg en los medios de cultivo para maduración de los ovocitos han resultado más eficientes; con ellas se ha obtenido embriones de calidad y aptos para su desarrollo. La FSH induce expansión de las células de cúmulo y maduración nuclear in vitro. (Mattioli et al. Sin fecha; Citados por Fernández et al., 2009) demostraron que la mezcla de FSH y LH acelera y facilita la progresión mitótica del ovocito. La estimulación con FSH, tiene un efecto positivo sobre la calidad de los ovocitos para maduración nuclear in vitro (MIV) obtenidos por punción folicular. En la cerda en el método de fertilización in vitro han utilizado diversos medios de maduración de ovocitos, de los cuales el más común es el medio TCM-199 (10% suero fetal bovino (FCS), 1 ug/ml FSH porcina, 5 ug/ml LH ovina y 1 ug/ml 17-beta.estradiol suplementado con gonadotropinas (Fernández et al., 2009). Ovinos y caprinos. En la transferencia de embriones en ovinos y caprinos los tratamientos específicos en hembras donantes y receptoras, se utilizan para la inducción del estro y la ovulación múltiple (hembras donantes), o la ovulación (hembras receptoras) y la sincronización del estro entre ambas. Para estos tratamientos se utiliza la gonadotropina sérica de yegua preñada (PMSG) o gonadotropina corionica equina (ecg) ya que poseen actividad FSH, y en menor medida, actividad LH. Ambas hormonas se utilizan al final de los tratamientos con esponjas intravaginales con progestágenos en el método de sincronización de celos, y en altas concentraciones, en los tratamientos hormonales para la OM en ovejas y cabras (Gibbons y Cueto, 1995; Córdova et al., 2008). La OM ha sido inducida en la especie ovina y caprina, mediante la administración de 1000 a 1200 UI de PMSG o ecg, 48 horas antes de finalizar el tratamiento progestativo. Los tratamientos con ecg dan resultados inferiores a los obtenidos mediante la aplicación de FSH, debido a su elevado peso molecular, a que tiene una vida media larga (21 horas), a que provoca un crecimiento folicular disperso, induce la formación de folículos anovulatorios y la luteinización folicular prematura, y reduce la fertilidad por la 14

24 disminución de la calidad y la recuperación embrionaria. El tiempo de ovulación se presenta a las 54 horas post retiro de las esponjas intravaginales de progestágeno (Gibbons y Cueto, 1995). Una mayor eficiencia se logra cuando se utiliza FSH de origen porcino u ovino. Scudamore et al. (1993) citados por Gibbons y Cueto (1995) aplicaron tratamientos con FSH, utilizando tratamientos progestacionales con un dispositivo intravaginal para la regulación del ciclo estral en vacas (CIDR), acetato de flugesterona (FGA), prostaglandina (PF2 alfa) y FGA + progesterona. Este último tratamiento determinó un incremento significativo de la tasa ovulatoria y en el número de embriones transferibles; sin embargo, en el mismo trabajo los autores no recomendaron la utilización de PF2 alfa (Gibbons y Cueto, 1995). En contraste con la ecg, el empleo de la FSH determinó una mejor migración espermática (Evans y Amstrong, 1984 citado por Gibbons y Cueto, 1995), mayor tasa de fertilización cuando se emplea la inseminación artificial y mayor producción de embriones (Gibbons y Cueto, 1995). Las dosis de FSH se expresan en miligramos Armour, que es una unidad de actividad de un test biológico equivalente de 10 a 14 ug de hormona FSH pura. Las dosis recomendables para las cabras y las ovejas varían entre los 16 a 20 mg Armour; la respuesta ovulatoria a esta dosis está sujeta a los diferentes genotipos. El incremento de la dosis de FSH (mayor a mg Armour) no produce un incremento de la respuesta ovulatoria (Gibbons y Cueto, 1995). Otra forma de aplicación de la FSH es mediante el empleo de implantes subcutáneos de bombas osmóticas, pero los resultados han sido de baja eficiencia con respecto a la administración inyectable (Gibbons y Cueto, 1995). Rubianes (2000) realizó un estudio del efecto de la FSH sobre las ondas foliculares en la fisiología ovárica en cabras y ovejas. El autor encontró los siguientes resultados en animales que se les administró seis dosis iguales de FSH cada 12 horas: En un grupo el tratamiento comenzó en el momento estimado de emergencia de la onda 1 (día 0 del intervalo interovulatorio), mientras que en el otro grupo se inició el día 3, es decir cuando el folículo mayor de la onda 1 estaba en pleno desarrollo. Se asumió que si existía dominancia el reclutamiento folicular y/o la respuesta ovulatoria provocados por la gonadotropinas verían afectados. El tratamiento iniciado el día de emergencia de la onda 1 provocó un 15

25 mejor reclutamiento folicular que un tratamiento iniciado más tarde cuando el folículo mayor de la onda 1 estaba presente, de lo que se puede inferir el papel deletéreo sobre el crecimiento del resto de los folículos que tiene la presencia de un folículo dominante. Sin embargo, con el modelo utilizado, luego de 72 horas de tratamiento con FSH el número de folículos grandes reclutados en ambos grupos tendió a no ser diferente (Rubianes, 2000). Esto indica que la prolongada administración de FSH logra sobre-imponer el reclutamiento a la supresión del crecimiento de los folículos subordinados. No obstante, el efecto de la dominancia tuvo consecuencia también sobre la respuesta ovulatoria y la calidad lútea subsecuente. En efecto, un número menor de folículos reclutados finalmente ovularon (menor tasa ovulatoria) y el número de ovejas que presentaron fases lúteas subnormales fue significativamente mayor (Rubianes, 2000). Peralta et al. (2003) mencionan que la dosificación de la gonadotropina coriónica equina (ecg) en las ovejas es un poco difícil ya que no existen resultados consistentes. La dosis de esta hormona se tiene que adecuar dependiendo de la raza, la talla del animal, el tipo de anestro (profundo o ligero) y el estado fisiológico al momento de inducir. Este autor menciona también que la mejor dosis fue de 300 UI, ya que esta dosis registró los mejores porcentajes de fertilidad y una mejor recuperación económica por el número de corderos obtenidos en el experimento realizado. Análogos sintéticos de la GnRH En este apartado se describirán algunos análogos sintéticos de la GnRH que se aplican en las hembras de diferentes especies: cómo se utilizan, sus dosis y que efectos tienen en la reproducción animal. En el humano los análogos sintéticos se usan para tratar algunas deficiencias en los ovarios llamada ovarios poliquísticos. Los agentes más comúnmente usados para la inducción de la ovulación son: Citrato de clomifeno, que actúa sobre el hipotálamo para aumentar la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la que a su vez, estimula a la hipófisis para que libere FSH y LH, estimulando el crecimiento folicular en los ovarios. También en caso de que el primer tratamiento no funcione generalmente se utilizan 16

26 inyecciones de gonadotropina coriónica humana (hcg), después de la administración de FSH para provocar la liberación del óvulo (se administra hcg para simular la elevación natural de LH). Un adyuvante ocasional de la terapia con FSH son los análogos sintéticos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), que funcionan suprimiendo la producción de hormonas hipofisarias (Merck Animal Health, 2009). El Conceptal (M.R.) es un análogo sintético de la hormona liberadora de Gonadotropinas (GnRH) que estimula a la hipófisis para la liberación de las Hormonas Luteinizante (LH) y Folículo Estimulante (FSH). Este tratamiento se utiliza para los bovinos y su dosis es dependiendo del padecimiento que se vaya a tratar: vacas con quistes foliculares con o sin manifestaciones de ninfomanía se aplican 5 ml, mientras que vacas con ovulación retardada, atresia folicular y para la sincronización de la ovulación se aplican 2.5 ml (Merck animal health, 2009). Este se puede aplicar de manera subcutánea, intramuscular o intravenosa. La literatura también menciona que mejora el índice de concepción y el índice de gestación cuando se utiliza en la inseminación artificial (Merck Animal Health, 2009). Otro análogo sintético utilizado en cerdos es la PRF conocida con su nombre comercial como Maprelin, esta es un análogo decapéptido sintético de la Hormona Liberadora de Gonadotropina (GnRH). La diferencia con esta última es dada por el hecho de que las posiciones 5 a 8 de la secuencia del péptido están cambiadas por Histidina, Asparagina, Triptófano y Lisina. La secuencia de aminoácidos es la siguiente: GnRH: pglu-his-trp-ser-tyr-gly-leu-arg-pro-gly-nh2 PRF: pglu-his-trp-ser-his-asp-trp-lys-pro-gly-nh2 La PRF es absorbida rápidamente después de la aplicación intramuscular. La eliminación del flujo sanguíneo ocurre también rápidamente, mientras que el efecto hormonal es mantenido por varias horas. En la cerda, la PRF estimula selectivamente la liberación de FSH, en contraste, la secreción de LH no se ve afectada. La secreción de FSH mediante una única aplicación de PRF lleva al crecimiento de folículos y a la inducción del estro. Las dosis que se recomiendan son: en cerdas primíparas 24 horas después del destete de lechones 37.5 µg de PRF = 0.5 ml de Maprelin; en cerdas multíparas 24 horas después del destete de los lechones µg de PRF = 2.0 ml de Maprelin; y en cerdas jóvenes 48 hrs 17

27 después de la aplicación de medicamentos para la inhibición del ciclo µg de PRF= 2.0 ml de Maprelin (Bayer Health Care, 2011). La Hormona liberadora de gonadotrofinas (FSH y LH) Acetato de Buserelina es otra opción que está indicada para el uso en bovinos, equinos y conejos. Éste es un análogo sintético de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH) el cual es indicado para inducción y sincronización de la ovulación, prevención y tratamiento de quistes foliculares y lúteos, y para el mejoramiento de los índices de concepción en programas de inseminación artificial. La vía de administración es intramuscular, pero también se puede aplicar por vía subcutánea y endovenosa. En bovinos se utiliza para: quistes ováricos foliculares, anestro y acíclicidad en una dosis de 5 ml por animal; la aplicación de esta hormona provoca atresia folicular, mejorar la tasa de concepción y la fertilidad post-parto e induce la ovulación en una dosis de 2,5 ml por animal. En equinos se utiliza para tratar alteraciones quísticas de los ovarios, mejorar índices de concepción e inducción de la ovulación y anestro en una dosis de 10 ml por animal; Sin embargo, si existe acíclicidad se utiliza una dosis de 5 ml por animal. En conejos se usa para la inducción de la ovulación en inseminación artificial y mejorar porcentaje de preñez en una dosis de 0.2 ml por animal (MSD Animal Health, 2009). Y por último se tiene a la gonadotropina coriónica equina (ecg) la cual tiene actividad de la hormona folículo estimulante (FSH), se presenta comercialmente mediante un fármaco (Folligon M.R.) en forma de polvo blanco cristalino liofilizado. Está indicado para su uso en bovinos, ovinos, caprinos, conejas y perras. Ejerce una influencia estimulante sobre las gónadas de los animales de ambos sexos. En las hembras estimula el crecimiento de los folículos por lo que esta preparación puede ser usada en casos de inactividad ovárica y para tratamientos de superovulación. En los machos estimula la espermatogénesis actuando sobre los túbulos seminíferos. Se puede aplicar por vía intramuscular o subcutánea. En los bovinos se utiliza para la inducción del celo, la superovulación y para mejorar la tasa de fertilidad después de un tratamiento progestágeno. En las ovejas aumenta la fertilidad después de un tratamiento con progestágens. En las conejas y las perras se utiliza para la inducción del celo (MSD Animal Health, 2009). 18