CLASIFICACIÓN DE DEFICIENCIAS DE LIMBO

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1 CAPÍTULO 4 CLASIFICACIÓN DE DEFICIENCIAS DE LIMBO Teresa Rodríguez Ares, Rosario Touriño Peralba 1. INTRODUCCIÓN El limbo es una zona semitransparente, de coloración grisácea, de unos 2 mm de anchura situada entre la córnea trasparente y la esclera blanca. Ambos tejidos contribuyen a su estructura formada únicamente por dos capas (epitelio y estroma) y abundantes vasos sanguíneos, linfáticos y nervios. La capa epitelial del limbo la forman entre 8 y 12 hileras de células escamosas no estratificadas siendo las más superficiales similares, al menos en apariencia, al epitelio corneal pero con presencia de células melanocíticas y de Langerhans (1). Sus células basales difieren estructuralmente de las de la cornea en que son más cuboidales, contienen menor cantidad de citoplasma y se adentran en el interior de la matriz estromal subyacente. La capa estromal del limbo está formada, además de por fibras de colágeno, proteoglicanos y glicoproteínas, por diversos tipos de células (melanocitos, macrófagos, mastocitos, linfocitos, células plasmáticas) así como por vasos sanguíneos, linfáticos y fibras nerviosas de tipo amielínico. En la superficie ocular, el limbo constituye la transición entre dos epitelios, el de la conjuntiva y el de la cornea. El epitelio de la cornea está sujeto a un constante proceso de renovación y regeneración donde las capas más superficiales se descaman continuamente y han de ser remplazadas por otras nuevas. Estos mecanismos de reparación, tanto en circunstancias fisiológicas como patológicas, no provienen de la división mitótica de células básales del centro de la cornea sino de las localizadas en la región del limbo (2,3). Sus propiedades son análogas a las células primordiales, células madre o stem cells identificadas en otros epitelios del organismo (médula ósea, epidermis). Estas células primordiales poseen la capacidad de una división celular asimétrica por lo que una de las células generadas durante la mitosis celular se destina a la regeneración de la reserva de células madre, mientras que la otra se diferencia para adquirir gradualmente (células amplificadoras transitorias) características celulares del tejido al cual se destina. Aunque no existe una evidencia histológica directa acerca de la presencia de células primordiales en la capa basal del limbo, su existencia se apoya en la observación de datos experimentales indirectos: falta de expresión de la keratina 3 (4); presencia de marcadores propios de células indiferenciadas como la keratina 19, vimentina y alfa-enolasa (5-7); incorporación y retención prolongada de timidina tritiada (lo que sugiere ciclos celulares largos); su elevado potencial proliferativo en cultivos celulares en comparación con los del epitelio corneal, entre otros. Estas células cuentan con unas condiciones idóneas microambientales (una red vascular densa y una lámina basal rica en colágeno IV) que proporcionan, por un lado, el potencial necesario para mantener una actividad nutricional incrementada y regular la interacción de factores circulantes, y por otro, promueven la existencia de fuertes puntos de adherencia lo que las protege de agresiones mecánicas externas (8,9). La ausencia o lesión de estas células primordiales pueden ocasionar una alteración de la capacidad regenerativa del epitelio de la cornea, deficiencia que se asocia a una respuesta de tipo reparativo por parte del epitelio conjuntival. Cuando el epitelio de la conjuntiva crece sobre la superficie de la cornea éste experimenta una trasformación morfológica hacia epitelio corneal (sin alcanzar su verdadero fenotipo), es más fino y contiene células caliciformes. Este proceso conocido como conjuntivalización cursa con la aparición de vascularización superficial, la destrucción de la membrana basal (lo que favorece la aparición de defectos cicatriciales del epitelio) y la presencia de una inflamación crónica. Como resultado estos pacientes presentan una fotofobia severa y una agudeza visual a menudo comprometida. 2. PATOLOGÍAS QUE LESIONAN LAS CÉLULAS PRIMORDIALES DEL LIMBO Son diversos los procesos que pueden causar una destrucción de las células madre del limbo. Con independencia del mecanismo y de la causa implicada en la agresión siempre se produce la manifestación de una serie de signos y síntomas comunes en la superficie ocular. El epitelio de la cornea se vuelve apagado, con un reflejo irregular y se tiñe anormalmente con fluoresceína debido a un aumento de la permeabilidad epitelial. Los defectos epiteliales recurrentes son frecuentes, así como la vascularización superficial, las cicatrices y las calcificaciones. En casos graves, donde se

2 30 Superficie ocular originan daños extensos, puede producirse una lisis y posterior perforación del tejido corneal (8-10). La mayoría de las patologías que comprometen la capacidad proliferativa de estas células se hayan relacionadas con factores externos que las destruyen directamente no obstante, existen otros procesos implicados en la alteración del microambiente estromal necesario para mantener un correcto funcionamiento celular (11) DEFICIENCIAS PRIMARIAS DE CÉLULAS PRIMORDIALES DE LIMBO. MICROAMBIENTE ESTROMAL ANÓMALO Hereditarias Aniridia La aniridia es una enfermedad congénita con un tipo de herencia autosómica dominante que puede presentarse de forma esporádica. Su incidencia se estima en 1 caso por cada habitantes (12). Desde el punto de vista clínico se caracteriza por el desarrollo de diferentes anomalías oculares: glaucoma, catarata, ausencia de iris, nistagmus, hipoplasia foveal, hipoplasia del nervio óptico y alteraciones en la cornea (fig. 1). Aunque la afectación corneal no está presente en el nacimiento ésta aparece en los primeros años de vida en forma de neovascularización y de opacidades nodulares grisáceas en el estroma anterior, ambas de localización periférica. Con el tiempo progresan hacia el centro de la cornea originando un astigmatismo irregular y cicatrices que contribuyen a acentuar un compromiso visual ya producido por la hipoplasia foveal. Estudios histopatológicos y anatómicos (13,14) han demostrado la existencia de células globet, células epiteliales con fenotipo conjuntival y ausencia de empalizadas de Vogt en la cornea de pacientes con aniridia. Estos hallazgos apuntan a una disfunción o pérdida progresiva de las células primordiales del limbo que podrían estar en relación con un microambiente estromal insuficiente y una anomalía en el desarrollo de las estructuras del clivaje angular. Recientemente se ha publicado su vinculación con el gen PAX6, gen involucrado en la expresión embriogénica (proliferación y mantenimiento de las células madre del limbo) y en la maduración de tejidos como la cornea y la conjuntiva (15,16). Mutaciones en este gen serían responsables de la aniridia. Otras patologías, aunque menos frecuentes, igualmente implicadas en el desarrollo anómalo de estructuras de la superficie ocular son la queratitis hereditarias, la esclerocórnea y el criptoftalmos. En todas ellas la alteración de células del limbo es algo habitual. La queratitis hereditaria y la esclerocórnea son entidades de trasmisión hereditaria que pueden acontecer de forma esporádica. En ambas se han encontrado mutaciones en el gen PAX6 (17). La queratitis hereditaria cursa con fotofobia, lagrimeo y abundante secreción mucoide en los primeros meses de vida para posteriormente progresar a una vascularización y cicatrización de la cornea. En la mayoría de los casos esta queratitis persiste junto a otras alteraciones oculares como son los defectos estromales del iris o la hipoplasia macular. La esclerocórnea, una entidad ocular bilateral, aparece desde el nacimiento en forma de opacificación y aplanamiento de la curvatura corneal. Desde el punto de vista biomicroscópico no se identifica el limbo. El criptoftalmos consiste en una malformación congénita en donde la piel se continua sobre los globos oculares sin que se formen los párpados. Cuando esta anomalía es completa existe una ausencia total del epitelio en la superficie ocular pero cuando es incompleta puede observarse restos de conjuntiva y limbo, siendo este último deficiente. En ocasiones, el criptoftalmos se asocia a otras anomalías sistémicas como la sindactilia, retaso mental y malformaciones de tipo urogenital, esquelético, de paladar y nariz (síndrome de Eraser). Displasias ectodérmicas Engloban una serie de entidades, de herencia variada, en donde los desordenes cutáneos pueden vincularse a alteraciones corneales (18). Los cambios acontecidos en la cornea parecen estar en relación con la dificultad de las células primordiales en constituir un epitelio normal. La eritroqueratodermia congénita es un tipo de displasia que cursa con deformidades en manos y pies (ectrodactilia), labio leporino, deformidad del paladar y anomalías en dientes y pelo. La ausencia de glándulas de meibomio, la obstrucción de vías lacrimonasales, la presencia de opacidades corneales vascularizadas y el desarrollo de simbléfaron, entropión y triquiasis son alteraciones oculares frecuentes (19). Otras displasias ectododérmicas que pueden originar déficit de limbo son la displasia ectodérmica hipohidrótica hereditaria o el síndrome de Senter (queratitis, ictiosis y sordera). Síndromes pluriglandulares autoinmunes Figura 1: Figura de la anatomía del limbo. Los síndromes pluriglandulares autoinmunes son cuadros clínicos caracterizados por la asociación de dos o más

3 Capítulo 4. Clasificación de deficiencias de limbo 31 trastornos autoinmunes órgano específicos que conducen con frecuencia a una situación hipofuncional de dicho órgano. Junto a la deficiencia pluriglandular endocrina autoinmune se manifiestan una candidiasis mucocutánea crónica y una displasia ectodérmica. Algunos pacientes desarrollan clínica ocular en forma de queratitis periférica, deficiencia en la secreción lagrimal y disfunción de las glándulas de meibomio. Esta entidad, de herencia autosómica recesiva, se debe a la alteración de un gen implicado en la regulación autoinmune (AIRE) (20). En el tejido corneal, como en otros tejidos, se han detectado anticuerpos (18) que podrían estar vinculados a la pérdida gradual de células madre del limbo sin embargo, el escaso aporte nutricional de factores hormonales ligados a esta deficiencia podrían también contribuir a dicha pérdida (8,21,22). Figura 2: Deficiencia de limbo tras cirugía y tratamiento con mitomicina C de neoplasia intraepitelial Lesiones neoplásicas Las lesiones tumorales de la superficie ocular, por lo general, afectan de forma parcial al limbo por lo que de causar alguna deficiencia está será siempre subclínica. Únicamente, aquellas situaciones que cursan con extensión importante del tumor o que hallan sido sometidos a tratamientos agresivos (excisión, crioterapia, laserterapia, quimioterapia, radioterapia) pueden producir una alteración en el funcionamiento de las células madre. La neoplasia intraepitelial de la superficie ocular Es la neoplasia corneo-conjuntival más frecuente. Deriva de las células pluripotenciales ubicadas en el limbo sobre las que se han inducido daños en su ADN. La neoplasia intraepitelial de la superficie ocular engloba a una serie de lesiones confinadas al epitelio conjuntivocorneal donde diversos grados de atipia celular afectan, en mayor o menor grado, a la capa epitelial. Estas lesiones son la displasia (atipias celulares que invaden parte del epitelio), el carcinoma in situ (atipias celulares que invaden la totalidad del epitelio) y el carcinoma de células escamosas (atipias que penetran en la membrana basal) (fig. 2). A pesar de existir otros tumores con localización en el limbo (papiloma de células escamosas, hiperplasia pseudoepiteliomatosa, disqueratosis intraepitelial, desmoide epibulbar, melanoma maligno de limbo) estos raramente progresan, lo que reduce la posibilidad de daño en las células primordiales. base (o cuerpo) sobre la conjuntiva bulbar y su ápex (o cabeza) sobre la cornea (fig. 3). Aunque la etiología exacta de esta neoformación es todavía incierta, se sabe que una exposición prolongada a rayos ultravioletas puede dañar la barrera limbar provocando una alteración en el desarrollo del epitelio corneal con proliferación de tejido fibrótico subepitelial y de tejido conjuntival adyacente (22). Por otro lado, excisiones amplias y repetidas unidas a tratamientos antiproliferativos (mitomicina C) acentúan el daño sobre esta población celular. El trasplante de células de limbo, combinado o no con trasplante de membrana amniótica, ha demostrado ser una técnica adecuada para reducir las recidivas (22-24) lo que apoya el papel del limbo en este tipo de patología Queratitis neurotrófica Se denomina así a los cambios sufridos por la cornea tras un daño acontecido en su sistema neurosensorial. La inervación sensorial de la superficie ocular (cornea, conjuntiva y párpados) corre a cargo de la primera rama del trigémino y es bien conocida su participación en el trofismo y en la retro Lesiones degenerativas Pterigión recidivante Lesión degenerativa de la conjuntiva que crece sobre la superficie de la cornea. Habitualmente se localiza en la zona interpalpebral y adopta una forma triangular disponiendo su Figura 3: Pterigión recidivante.

4 32 Superficie ocular Agresiones físicas Lesiones por álcalis, ácidos o agresión térmica Figura 4: Úlcera neurotrófica en paciente con diabetes mellitus. alimentación metabólica de las células epiteliales de la cornea. Se sabe que un estímulo neurosensorial adecuado permite un proceso normal de renovación del epitelio gracias a la presencia de una sustancia estimuladora denominada sustancia P. Cualquier tipo de agresión que afecte al estímulo neurosensorial privará al epitelio, y en particular a las células primordiales, de dicho agente estimulador (25). La queratitis neurotrófica se caracteriza por cursar con anestesia corneal y fragilidad epitelial lo que potencia la aparición de úlceras persistentes. Son varias las patologías relacionadas con este tipo de queratitis: infecciones (herpes simple, zoster oftálmico, lepra ocular); enfermedades sistémicas como la diabetes mellitus, la esclerosis múltiple; tumores con asentamiento en el ganglio trigeminal o en el trayecto del nervio trigémino; traumatismos directos sobre el nervio neurosensorial (radiación, cirugías múltiples), etc. (fig. 4) DEFICIENCIAS SECUNDARIAS DE CÉLULAS PRIMORDIALES DEL LIMBO Engloba a todas aquellas entidades que atentan de una manera directa a la población de células madre. Existe pues una relación causa-efecto entre los factores externos agresores y el daño causado. Figura 5: Deficiencia de limbo en causticación ocular. Las quemaduras químicas y térmicas graves conducen a daños severos e irreversibles en la superficie ocular. Por lo general, la mayor parte de la población celular del limbo se pierde en el momento en que tiene lugar la agresión. Desdichadamente, durante algún tiempo, la pérdida de estas células se mantiene como consecuencia de una inflamación mantenida y de un tejido conjuntival lesionado que acentúa todavía más su empeoramiento funcional. La importancia del daño producido depende de varios factores: la clase de sustancia y su ph, la cantidad de derramada y el tiempo de actuación. Las lesiones más severas son aquellas relacionadas con productos alcalinos que contienen amonio (fertilizantes, productos de limpieza). Esta sustancia se caracteriza por producir una saponificación lipídica que permite la rápida penetración de el álcalis en los tejidos así como la desestructuración de los ácidos grasos de las membranas celulares causantes de la muerte celular. En toda quemadura ocular se distinguen tres fases clínicas bien diferencias: la fase aguda, la intermedia y la tardía. En la primera de ellas se produce el proceso de destrucción de tejidos (conjuntiva, cornea, el limbo) por un mecanismo de isquemia para seguidamente sobrevenir la fase de reparación, con gran afluencia de células inflamatorias, y la cicatrización (fig. 5). Traumatismos directos sobre el limbo (Déficit de limbo iatrogénico) El déficit de limbo iatrogénico engloba a un conjunto de desordenes que nada tienen que ver con los descritos clásicamente en la literatura. A diferencia de otras causas, el déficit de limbo iatrogénico se presenta en forma de epiteliopatía periférica que progresa lentamente hacia el centro de la cornea y no responde a los tratamientos convencionales. Son varios los elementos implicados en este tipo de déficit. Puangsricharern y Tseng (26) advierten sobre la posibilidad de que reiteradas cirugías y la aplicación intensa de crioterapia puedan promover una disfunción de células primordiales. Más tarde, Schawrtz y Holland (27) demuestran que la amplitud, la localización y el número de incisiones influyen indudablemente en la aparición de este déficit, aunque no descartan la posibilidad de que otros factores concomitantes (queratoconjuntivitis seca, rosácea ocular, queratitis herpética) puedan contribuir también. Además de los procedimientos quirúrgicos descritos, varios medicamentos de aplicación tópica y uso crónico (pilocarpina, β-bloqueantes, antibióticos y corticoides) parecen tener un efecto desfavorable sobre la viabilidad de estas células, ya sea por la acción tóxica del propio medicamento o de sus conservantes. Del mismo modo, el empleo de antimetabolitos como la mitomicina C o el 5-Fluorouracilo sobre ojos dañados incrementan la probabilidad de producir

5 Capítulo 4. Clasificación de deficiencias de limbo 33 lesiones irreversibles. Con mucha menor frecuencia se ha descrito la relación entre la administración sistémica de algunos medicamentos (practolol e hidrocortisona) y el déficit de limbo (11,28). Otra causa de traumatismo directo sobre el limbo son las terapias radiactivas sobre la zona ocular. La radiación altera las células primordiales en la fase de mitosis lo que se traduce clínicamente en un enlentecimiento en la reposición de células epiteliales y una mayor facilidad para la formación de úlceras corneales (29). La conjuntivitis crónica y el ojo seco son otro tipo de manifestaciones relacionadas con la radioterapia que potencian la inestabilidad de la superficie ocular Anoxia Porte prolongado de lentes de contacto El uso prolongado y mantenido de lentes de contacto se asocian a cambios fisiológicos y/o anatómicos de ciertas estructuras de la superficie ocular. Tales transformaciones pueden comprometer sus funciones y desarrollar reacciones adversas irreversibles como un déficit de limbo. Las lentes de contacto son cuerpos extraños que lesionan la superficie ocular a través de dos mecanismos principales: la anoxia y el traumatismo directo (27). En condiciones normales, la cornea y el limbo reciben su aporte nutricional de oxigeno por vías como la lágrima, el aire y los vasos del limbo; vías que pueden verse comprometidas en este tipo de pacientes. La contribución relativa de cada una de ellas dependerá del tipo de lente, la forma de adaptación y el estado del ojo (30) (fig. 6). Aunque los mecanismos descritos anteriormente son, sin lugar a dudas, los más importantes, existen otros hallazgos clínicos (similares a los encontrados en queratopatías por toxicidad) que sugieren una posible implicación tóxica por parte de los líquidos de limpieza y de conservación de lentes de contacto Queratitis infecciosas severas Las infecciones corneales siguen una secuencia de eventos que se inicia con la ruptura del epitelio para seguidamente dar lugar a la entrada y posterior proliferación de los microorganismos al interior del estroma. Una vez allí, los microorganismos incitan a una respuesta inflamatoria más o menos intensa que atrae hacia la zona leucocitos, polimorfonucleares y enzimas líticos causantes, entre otras, de daño tisular. En las queratitis infecciosas severas, tales como infecciones bacterianas e infección por acanthamoeba, no es infrecuente observar como tejidos adyacentes a la cornea en especial el limbo, se involucran en una respuesta inflamatoria capaz de ocasionar agotamiento celular. Por otra parte, la utilización local de tratamientos demasiado tóxicos pueden acelerar, aún más, la pérdida irreversible de estas células. Figura 6: Deficiencia de células limbares en portador de lentes de contacto Úlceras e inflamaciones corneales periféricas. Limbitis crónicas Existen determinadas patologías que afectando a la cornea periférica se acompañan invariablemente de una inflamación crónica del limbo adyacente. Dicha inflamación guía a una fatiga y posterior pérdida de la población celular originando el desarrollo de un déficit de limbo. Entre éstas entidades destacarán: Úlceras asociadas a enfermedades del colágeno Las enfermedades del colágeno, en especial la artritis reumatoide, presentan lesiones conjuntivo-corneales como una manifestación más de la enfermedad. El 10% de enfermos con artritis reumatoidea padecen lesiones oculares graves (queratoconjuntivitis severas, queratoescleritis necrotizantes con inflamación, etc.) que, en ocasiones, se acompañan de un déficit de células basales de limbo. Úlcera de Mooren Se trata de una úlcera corneal periférica de curso crónico y dolor intenso. Las formas graves son las que con más frecuencia se extiende a limbo pudiendo causar un daño sobre él. El mecanismo exacto por el cual se produce este tipo de úlcera se desconoce no obstante, un estudio reciente ha demostrado la presencia de anticuerpos contra el estroma corneal (31). Otros datos epidemiológicos han encontrado una asociación entre la úlcera de Mooren y la infestación por helmintos sugiriendo una posible reacción cruzada entre los anticuerpos de la cornea y la de estos parásitos (32) Inflamaciones crónicas y severas de la conjuntiva Otras disfunciones del limbo son las producidas por enfermedades causantes de una inflamación crónica, a la vez

6 34 Superficie ocular que severa, del tejido mucoso conjuntival como son el eritema multiforme, penfigoide ocular cicatricial, y con menos frecuencia las queratoconjuntivitis atópica, queratoconjuntivitis límbica superior y la rosácea ocular graves, así como la avitaminosis A. En todas existe siempre una afectación primaria e intensa de la conjuntiva, haciéndose secundariamente partícipe las células primordiales del limbo. La superficie corneal es casi siempre normal o con una mínima afectación en los estadios iniciales de la enfermedad. Sólo en fases tardías, cuando la población de células del limbo está muy disminuida por constantes brotes de inflamación conjuntival, es cuando tiene lugar la aparición de epiteliopatías recurrentes y signos clínicos propios de una deficiencia limbar. Aunque los mecanismos patológicos difieren para cada una de ellas el resultado final es siempre la destrucción de tejidos oculares y la interferencia con los procesos fisiológicos necesarios para mantener un equilibrio correcto de la superficie ocular. Eritema multiforme (Síndrome de Stevens-Johnson) Se trata de entidad mediada por procesos inmunes que afecta a la piel y las mucosas. La forma mayor se conoce como necrolisis epidermolítica tóxica. Son varios los factores implicados en el desarrollo de esta enfermedad entre los que destacan la administración de ciertos medicamentos sistémicos (especialmente las sulfonamidas y fenitoína), tópicos (escopolamina, sulfonamidas o tropicamida) y procesos inmunológicos relacionados con infecciones como el herpes simple y el micoplasma pneumoniae (33). La mayoría de los pacientes con Stevens-Johnson desarrollan afectación ocular: cicatrización conjuntival con acortamientos de fondos de saco, simbléfaron, anquiloblefaron, epiteliopatía corneal, erosiones recidivantes, neovascularización y conjuntivalización de la cornea, alteraciones funcionales y anatómicas de los párpados, así como ojo seco severo por destrucción secundaria de los ductos de las glándulas lagrimales y células caliciformes, y la disfunción de glándulas de meibomio. Aunque no hay una evidencia directa acerca de la destrucción de células de limbo el escenario final es siempre el de una deficiencia o anomalía de células primordiales. Penfigoide ocular cicatricial Es una enfermedad autoinmune que cursa con una inflamación y cicatrización del epitelio mucoso que, en ocasiones, puede involucrar al epitelio de la piel. La afectación ocular, frecuentemente bilateral, suele manifestarse en forma de conjuntivitis crónica de comienzo insidioso. Habitualmente su curso es lento pero puede haber periodos de actividad inflamatoria intensa y explosiva. En las fases incipientes se aprecia una inyección conjuntival difusa, secreción mucoide que se deposita en el fórnix inferior, una epiteliopatía conjuntival y un ligero engrosamiento de la conjuntiva. Poco a poco se producen tractos fibrosos subconjuntivales a nivel del tarso que con el tiempo progresan a la conjuntiva bulbar desarrollando procesos cicatriciales como simbléfaron. Como secuelas de este proceso cicatricial aparecen una deformación de los párpados, la obstrucción de las glándulas de meibomio y la destrucción de ductos lagrimales que conllevan a un ojo seco severo y al destrozo de células madre del limbo. Queratoconjuntivitis atópica Junto con la conjuntivitis vernal es de los procesos inflamatorios conjuntivales más frecuentes. A diferencia de la conjuntivitis vernal, la conjuntivitis atópica no es estacionaria, la afectación conjuntival es más grave (fibrosis subepitelial, acortamiento de fondos de saco, desarrollo de simbleron, etc.) y son frecuentes las alteraciones en la cornea. Los defectos epiteliales persistentes y la neovascularización corneal son consecuencia de un decremento de células basales del limbo incapaces de regenerar el epitelio alterado. Queratoconjuntivitis límbica superior Entidad que se presenta clínicamente como una inflamación de la conjuntiva limbar y tarsal superior, y una afectación de la cornea marginal superior adyacente (queratopatía punteada, filamentos y pannus). Se caracteriza por cursar con periodos espontáneos de exacerbación y remisión, que dependiendo del paciente, durarán semanas, meses o incluso años. En la mayoría de los individuos el proceso es autolimitado y únicamente en los casos graves pueden plantearse problemas de visión. Es en estos casos, donde periodos de inflamación mantenidos originan una disminución y disfunción de las células basales de limbo. Aunque su etiología es todavía desconocida podría haber relación con la enfermedad tiroidea y el ojo seco (34,35), en donde mecanismos de fricción entre un párpado superior tenso y una conjuntiva bulbar laxa explicarían la existencia de una irritación e inflamación crónicas (36). Rosácea ocular Enfermedad inflamatoria crónica que afecta a la piel de la cara (frente, nariz y mejillas) y a los ojos. Entre un 10 y un 20% de los enfermos desarrollan manifestaciones oculares (blefaroconjuntivitis, chalazion recurrentes, meibomitis, queratitis) que, en casos severos, puede acompañarse de conjuntivitis, epiescleritis, limbitis e incluso escleritis nodulares. Brotes repetidos de inflamación mantenida provocan daños severos e irreversibles en el limbo. Déficit de vitamina A El déficit de vitamina A puede acontecer de forma primaria, por un aporte insuficiente de esta sustancia en la dieta, o de manera secundaria como resultado de una enfer-

7 Capítulo 4. Clasificación de deficiencias de limbo 35 medad metabólica, como por ejemplo la fibrosis quística. Este tipo de deficiencia vitamínica es frecuente la aparición de las manchas de Bitot localizadas en la conjuntiva bulbar cerca del limbo. Hoy en día sabemos que una de las funciones principales de la vitamina A es su participación en el crecimiento y diferenciación de las células epiteliales, de ahí que su carencia se relacione con una falta de actividad mitótica por parte de las células primordiales del limbo (11). BIBLIOGRAFÍA 1. Bodaghi B, Paques M, Bertin V. Langerhans cells in human limbal conjunctiva. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35 (ARVO abstract): Thoft RA, Wiley LA, Sunderaj N. The multipotential cells of the limbus. Eye 1980; 3: Hall PA, Watt FM. Stem cells: the generation and maintenance of cellular diversity. Development 1989; 106: Schermer A, Galvin S, Sun TT. 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