Pazopanib en Sarcoma de partes blandas

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1 67/ Volumen IV Ficha Pazopanib en Sarcoma de partes blandas nº 67 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Fármaco comparador: trabectedina. Conclusiones Lugar del producto en la terapéutica Las comparaciones indirectas realizadas a partir de los ensayos pivotales muestran diferencias en la efectividad entre trabectedina y pazopanib en el tratamiento del sarcoma de partes blandas (SPBm), siendo el pazopanib más en la mayoría de los casos. En los subtipos histológicos de SPB evaluados, pazopanib es más eficiente que trabectedina a excepción de liposarcoma. Indicación autorizada evaluada Pacientes adultos con determinados subtipos de sarcoma de tejidos blandos avanzados que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. Eficacia y/o efectividad En el ensayo pivotal, que valora la eficacia del tratamiento, se obtuvieron los siguientes datos de eficacia: en la población total, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de pazopanib comparado con placebo fue de 20,0 vs 7,0 semanas (HR 0,35). En el análisis por subgrupos, en los pacientes con leiomisarcoma y otros SPB, aumenta mínimamente la SLP respecto a la población total (20,1 vs 8,1 semanas (HR 0,37), para leiomiosarcoma; 20,1 vs 4,3 semanas (HR 0,36), para otros SPB); disminuyendo en los pacientes con sarcoma sinovial, donde la SLP fue de 17,9 vs 4,1 semanas (HR 0,43). Seguridad Entre las reacciones adversas más comunes se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Aspectos farmacoeconómicos En la mayor parte de los casos, resulta mejor opción el pazopanib, tanto considerando su administración en los pacientes con sarcoma independientemente del tipo histológico, como si consideramos únicamente el leiomiosarcoma. En todos ellos, el pazopanib es la opción más eficiente, al tener, al menos la misma eficacia y ser más económico. Aportaciones principales Pazopanib supone una opción terapéutica en segunda línea en determinados subgrupos de SPB, en los que ha demostrado mayor eficacia y menor coste que el fármaco comparador.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2013 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos- FIVO Broseta Solaz, Rocío- Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Clérigues Benlloch, José E. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Cortijo Gimeno, Julio. Fundación de investigación del Hospital General Universitario Díaz Mondejar, Rosa. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Franco Donat, Mercedes. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Fluixá Carrascosa, Carlos. Centro de Salud de Atención Primaria. Grau Rubio, Mª Antonia. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Igual Guaita, Mª José. Farmacia de Ärea. Departamento Gandía Ivorra Insa, Dolores. Facultad de Farmacia. Universidad de Valencia Montagud Penadés, Emilia. Farmacia de Área departamento Elx-Crevillent Morales Oliva, Francisco. Instituto Medico Valenciano. Navarro Ruíz, Andrés. Hospital de Elche. Horga de la Parte José F. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Sánchez Alcaraz, Agustín. Hospital de La Ribera. Trillo Mata, José Luis. Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Zapater Hernández, Pedro. Unidad Farmacología. Hospital Universitario Alicante Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Francisco Ferriols Lisart (Hospital Clínico de Valencia), Carmela Borrell García (Hospital La Fe), Dolores Rosique Robles (Hospital de Sagunto), Ismael Pastor Climente (FIVO), Mª Jesús Esteban Mensua (Hospital Quirón Valencia), Mercedes Franco Donat (Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios), Carlos Andrés Blasco (FIVO). Los autores y revisores declaran no incurrir en conflicto de intereses. Recibido en febrero de Aceptado en marzo de 2013 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC En la siguiente tabla se resumen las características de la especialidad farmacéutica objeto de evaluación en este informe. Tabla 1. Denominación Común Internacional (DCI), dosis, nombre comercial, laboratorio fabricante, precio y grupo ATC. DCI: Pazopanib Laboratorio fabricante: GLAXO SMITHKLINE Grupo ATC: Inhibidores directos de la protein-quinasa Código ATC: L01XE Dosis: 800mg/24h Nombre comercial: VOTRIENT Fecha de autorización: 24 de mayo de 2012 Presentación - Precio (PVP IVA incl.): VOTRIENT 200mg comprimidos recubiertos, caja de 30 comprimidos, 815,34 ; VOTRIENT 400mg comprimidos recubiertos, caja de 60 comprimidos, 2.889,74 Fecha de Evaluación Febrero de Condiciones de prescripción y dispensación Diagnóstico hospitalario, con receta médica. Dispensación hospitalaria. Condiciones especiales de conservación No las requiere. Introducción Los sarcomas de tejidos blandos conforman un grupo de tumores mesenquimales con más de 50 tipos histológicos diferentes, cuya frecuencia de aparición es bastante rara. El desarrollo e investigación de nuevos fármacos para el tratamiento de estos sarcomas ha sido bastante escaso durante los últimos años. Así, aunque el tratamiento estándar de estos tumores se basa en la administración de antraciclinas con o sin ifosfamida, se han utilizado distintas alternativas tras el fracaso de las mismas. Aunque la utilización de gemcitabina con dacarbazina o docetaxel y paclitaxel han mostrado un incremento de la supervivencia libre de progresión en angiosarcomas, el diseño de estos estudios no poseen la suficiente potencia para considerarlos en la práctica clínica de forma habitual, debido principalmente en que la mayoría de estos ensayos son de tipo no randomizado. Otros fármacos, como el imatinib y sunitinib, han mostrado efectividad en unos tipos de sarcomas muy específicos como son los sarcomas que afectan al estroma gastrointestinal y el dermatofibrosarcoma. Por otra parte, los resultados obtenidos con la administración de tratamiento anti-angiogénicos no han mostrado una clara evidencia de su efectividad. Finalmente, aparte del pazopanib, el único fármaco que se ha desarrollado recientemente y que ha mostrado cierta efectividad en el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos en estadios avanzados y resistentes a antraciclinas e ifosfamida ha sido la trabectidina (ET-743). Aunque este fármaco, a diferencia del pazopanib, está aprobado su uso para cualquier tipo histológico de sarcoma, la eficacia obtenida se basa fundamentalmente en datos de pacientes con tipo histológico de liposarcoma o leiomiosarcoma, tal como refleja su ficha técnica. Mecanismo de acción Pazopanib es un agente antitumoral que forma parte del grupo de los inhibidores de la tirosina-quinasa, actuando sobre dichos enzimas que están acoplados a multitud de receptores celulares. Como tal, pazopanib inhibe la proliferación, angiogénesis y progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas. Inhibe tres subtipos del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR): VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 y dos subtipos del receptor del 3 Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. 2013; IV(67): 3-9 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PD- GFR): PDGFR-α y PDGFR-β de las células endoteliales e inhibe el receptor del factor de células madre (c-kit), con valores CI50, de 10, 30, 47, 71, 84 y 74 nm, respectivamente. En experimentos preclínicos, pazopanib produjo una inhibición dependiente de la dosis, de la autofosforilación inducida por ligando de los receptores VEGFR-2, c-kit y PDGFR-β en las células. In vivo, pazopanib inhibió la fosforilación de VEGFR-2 inducida por VEGF en los pulmones de ratón, la angiogénesis en varios modelos animales y el crecimiento de múltiples xenotransplantes de tumores humanos en ratones. Farmacocinética Absorción. Tras la administración oral de una dosis única de 800 mg de pazopanib a pacientes con tumores sólidos, se obtuvo la concentración plasmática máxima (Cmax) de aproximadamente 19 ± 13 μg/ml tras una mediana de 3,5 horas (1,0-11,9 h) y un AUC0- de aproximadamente 650 ± 500 μg.h/ml. La administración de pazopanib con alimentos con alto o bajo contenido en grasas produjo un incremento en el AUC y la Cmax de aproximadamente dos veces. Por lo tanto, se debe administrar pazopanib como mínimo dos horas después o una hora antes de las comidas. La administración de un comprimido triturado de 400 mg de pazopanib aumentó el AUC (0-72) en un 46 % y la Cmax aproximadamente 2 veces y disminuyó la tmax aproximadamente 2 horas, en comparación con la administración de un comprimido entero. Distribución. Presenta unión a proteínas plasmáticas en más del 99% y es sustrato de la glicoproteína-p y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Biotransformación. Los resultados de estudios in vivo demostraron que el metabolismo de pazopanib está mediado principalmente por CYP3A4, con menor contribución de CYP1A2 y CYP2C8. Los cuatro metabolitos principales de pazopanib representaban sólo el 6 % de la exposición en plasma. Uno de estos metabolitos inhibe la proliferación de células endoteliales de vena umbilical humana estimulada por VEGF, con una potencia similar a la de pazopanib. El resto de los metabolitos son de 10 a 20 veces menos activos. Eliminación. Pazopanib se elimina lentamente, con una semivida media de 30,9 horas tras la administración de la dosis recomendada de 800 mg. La eliminación se produce principalmente a través de las heces; la eliminación renal representa menos del 4 % de la dosis administrada. Eficacia y/o efectividad Los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación de pazopanib en sarcoma de partes blandas se resume en la tabla siguiente: Tabla 2. Características de los ensayos clínicos que dan soporte a la indicación del pazopanib. Nombre ensayo Diseño Variable principal Grupo activo Situación actual VEG20002 Fase II, no randomizado, abierto, de un solo brazo. (N=142) Tasa de pacientes libres de progresión a las 12 semanas Pazopanib 800 mg/día Finalizado VEG (ensayo pivotal) Fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo (N=369) Supervivencia libre de progresión Pazopanib 800 mg/día vs placebo Finalizado Se dispone del informe EPAR de la EMA, el cual analiza el ensayo pivotal fase III (VEG110727), multicéntrico, doble ciego controlado con placebo, en pacientes con sarcoma de partes blandas avanzado y/o metastático que habían progresado a una terapia sistémica previa. Además, está el ensayo fase II (VEG20002) con un diseño abierto. Resultados de los ensayos clínicos Ensayo clínico VEG Es el ensayo pivotal que valora la eficacia del tratamiento, considerando como variable principal la SLP. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4

5 Las características demográficas de los pacientes y de la enfermedad estaban balanceadas en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo), y en los subgrupos de pacientes. El porcentaje de pacientes para cada terapia anterior estaban balanceados en los dos grupos de tratamiento (pazopanib y placebo). En la población total, la mediana de SLP de pazopanib comparado con placebo fue de 20,0 vs 7,0 semanas, con un hazard ratio (HR) 0,35. En el análisis por subgrupos, en los pacientes con leiomisarcoma y otros SPB, aumenta mínimamente la SLP respecto a la población total (20,1 vs 8,1 semanas, HR 0,37 para leiomiosarcoma; 20,1 vs 4,3 semanas, HR 0,36 para otros SPB); disminuyendo en los pacientes con sarcoma sinovial, donde la SLP fue de 17,9 vs 4,1 semanas, HR 0,43. La mediana estimada de SG fue 12,6 meses en la rama pazopanib y 10,7 meses en la rama placebo. El HR ajustado fue 0,87 (p=0,256), no estadísticamente significativo. La diferencia en la tasa de respuesta global (CR+PR) entre las dos ramas fue del 4% (IC 95%: 1,9-7,1) según el radiólogo independiente y el 9% (IC 95%: 5,7-13,0) según el investigador. La tasa de respuesta tumoral se limitó, básicamente, a estabilización de la enfermedad. La mediana de duración de la respuesta fue de 38,9 semanas según el radiólogo independiente y de 32,1 semanas según el investigador. Ensayo clínico VEG20002 Se trata de un ensayo fase II no randomizado, abierto, de un solo brazo diseñado para evaluar la actividad y tolerabilidad de pazopanib en pacientes con SPB en recaída o refractario, para los cuales no existía terapia estándar. Los pacientes recibieron pazopanib oral, 800 mg una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad, efectos adversos inaceptables inaceptables, enfermedades que impiden la administración del fármaco o negativa del paciente. La variable principal del ensayo fue la tasa de libre de progresión a las 12 semanas definida como número de pacientes con CR, PR o enfermedad estable (SD) / número total de pacientes en función de la evaluación de la enfermedad que se realizó a las 12 semanas después del inicio del tratamiento. Las variables secundarias fueron duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia global, tasa de respuesta global y tiempo hasta respuesta. Se incluyeron 142 pacientes. La tasa de libre de progresión a las 12 semanas fue del 41% (IC90%: 34,2-48,7%), similar en los pacientes con leiomiosarcoma y otros sarcomas (44% y 39% respectivamente), superior en los de sarcoma sinovial (49%) e inferior en el sarcoma adipocítico (26%). La mediana de SLP fue de 12,1 semanas y de la supervivencia total de 10,6 meses. Seguridad Las reacciones adversas graves más importantes fueron: accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular isquémico, isquemia de miocardio, insuficiencia cardiaca, perforación gastrointestinal y fístula, prolongación del intervalo QT y hemorragia pulmonar, gastrointestinal y cerebral. Todas las reacciones adversas fueron notificadas en < 1 % de los pacientes tratados. Entre los eventos mortales que posiblemente tuvieron relación con pazopanib se incluyeron la hemorragia gastrointestinal, hemorragia pulmonar/hemoptisis, función hepática anormal, perforación intestinal y accidente cerebrovascular isquémico. Entre las reacciones adversas más comunes (experimentadas por al menos el 10% de los pacientes) de cualquier grado se incluyen: diarrea, cambios en el color del pelo, hipertensión, náusea, fatiga, anorexia, vómitos, disgeusia, elevaciones de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa. Indicaciones autorizadas Pazopanib está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de Sarcoma de Tejidos Blandos (STB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. La eficacia y seguridad solamente se ha establecido para ciertos subtipos histológicos de tumores de STB. Actualmente, esta indicación está aprobada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, aunque la especialidad Votrient se encuentra en espera de revisión de precio y reembolso por parte del Ministerio de Sanidad. Otras indicaciones Tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado y en pacientes que han recibido tratamiento previo con citoquinas para la enfermedad avanzada. 5 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 Pauta terapéutica y ajustes de dosis Posología La dosis oral recomendada de pazopanib es de 800 mg una vez al día. Las modificaciones de la dosis se deben hacer de forma escalonada en incrementos de 200 mg según la tolerabilidad individual, con el fin de manejar las reacciones adversas. La dosis de pazopanib no debe exceder de 800 mg. Forma de administración Pazopanib se debe tomar sin alimentos, al menos una hora antes o dos horas después de las comidas. Votrient comprimidos recubiertos con película se deben tomar enteros con agua y no se deben romper o triturar por la posibilidad de aumento en la tasa de absorción que pueda afectar la exposición sistémica. Ajustes Posológicos Interacciones. El uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, claritromicina) pueden aumentar las concentraciones de pazopanib y debe evitarse. De la misma forma, el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina) pueden reducir las concentraciones pazopanib, por lo que deben ser evitados. Efecto del uso concomitante de pazopanib y simvastatina. El uso concomitante de pazopanib y simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante con otras estatinas se debe realizar con precaución, ya que, actualmente, los datos disponibles son insuficientes para evaluar su impacto en los niveles de ALT. No se puede descartar que pazopanib afecte a la farmacocinética de otras estatinas (por ej.: atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina). Insuficiencia hepática. La administración de pazopanib en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se debe realizar con precaución y estrecha vigilancia sobre la tolerabilidad. 1 Leve (elevación de ALT o aumento de bilirrubina hasta 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN): 800 mg/día. 2 Moderada (aumento de bilirrubina de 1,5-3 veces el LSN): 200 mg/día. 3 Grave (bilirrubina total > 3 el LSN, independientemente de los niveles de ALT): No está recomendado. Insuficiencia renal. Es poco probable que la insuficiencia renal tenga un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de pazopanib debido a la baja excreción renal de pazopanib y sus metabolitos. 1 En pacientes con CrCl 30 ml/min no se requiere ajuste de dosis. 2 En pacientes con CrCl 30 ml/min se recomienda precaución por no existir experiencia en este grupo de población. Pacientes de edad avanzada. Los datos sobre el uso de pazopanib en pacientes de 65 años y mayores son limitados. En los estudios de pazopanib en CCR, no se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad de pazopanib entre individuos de al menos 65 años e individuos más jóvenes. La experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos de mayor edad. Población pediátrica. Pazopanib no se debe utilizar en niños menores de 2 años debido a motivos de seguridad relacionados con el desarrollo y maduración de órganos. No se ha establecido la eficacia y seguridad de pazopanib en niños entre los 2 y los 18 años. No se dispone de datos. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos. Precauciones especiales Alteraciones hepáticas. Incrementos de los niveles de transaminasas y bilirrubina. Se han descrito casos severos y fatales por hepatotoxicidad. Se debe monitorizar la función hepática. Prolongación del intervalo QT y torsades de pointes. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo de desarrollar prolongación del intervalo QT. Se debe monitorizar electrocardiograma y electrolitos. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/ Síndrome de leucoencelopatía posterior reversible (RPLS). Los pacientes que desarrollen PRES/RPLS deben interrumpir definitivamente el tratamiento con pazopanib. Eventos de hemorragia fatal. Debe evitarse en con hemoptisis, con hemorragia cerebral o gastrointestinal en los últimos 6 meses. Eventos tromboembólicos. Utilizar con precaución en pacientes con alto riesgo. Perforación gastrointestinal o fístulas. Se debe utilizar en precaución en pacientes con riesgo. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 6

7 Hipertensión. Se debe monitorizar durante el tratamiento. Procedimientos quirúrgicos. Interrumpir el tratamiento temporalmente. Hipotiroidismo. Se debe monitorizar la función tiroidea. Insuficiencia cardiaca No se ha estudiado su eficacia y seguridad en insuficiencia cardiaca de moderada a grave Proteinuria. Se deben monitorizar, discontinuar con grado 4 de proteinuria. Embarazo y lactancia. Se recomienda discontinuar la lactancia después de considerar el beneficio potencial materno y el riesgo potencial del lactante. Combinación con otros tratamientos anti cancerígenos sistémicos. No ha sido establecida una combinación de dosis segura y eficaz para tratamientos junto con pemetrexed y lapatinib. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes Se debe evitar el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4, glicoproteína-p (Pgp) o de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) debido al riesgo de una mayor exposición a pazopanib. Se recomienda hacer una selección alternativa de medicamentos concomitantes que no tengan potencial de inhibir o presenten un potencial mínimo de inhibir CYP34A, P-gp o BCRP. También se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores de CYP34A debido al riesgo de disminuir la exposición a pazopanib. Se debe tener precaución con la administración concomitante de pazopanib con sustratos de uridina difosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) (e.j. irinotecan) debido a que pazopanib es un inhibidor de UGT1A1. Por otro lado, el uso concomitante de pazopanib y simvastatina incrementa la incidencia de elevaciones de ALT, por lo que se recomienda en estos casos suspender el tratamiento con simvastatina. Además, el uso concomitante de pazopanib y otras estatinas se debe realizar con precaución. También, se debe evitar la administración concomitante del fármaco con medicamentos que aumenten el ph gástrico. Aspectos farmacoeconómicos En este apartado se han comparado pazopanib y trabectidina; los estudios con pazopanib abarcan a pacientes con un mayor número de tipos histológicos que los realizados con trabectidina,. Este fármaco, sin embargo ha mostrado efectividad, a diferencia del pazopanib en liposarcomas. Todo ello dificulta la realización de estudios directos e indirectos entre ellos y conlleva una pérdida en la robustez de la metodología empleada. Únicamente se han considerado los costes de adquisición. No se han considerado los costes de administración ni el coste del tratamiento de los efectos adversos derivados de su administración. El coste de pazopanib se ha calculado con el precio actualmente aprobado para la especialidad Votrient, teniendo en cuenta el aspecto comentado en el apartado Indicaciones autorizadas. El cálculo del coste del tratamiento con pazopanib se realizó según la mediana de semanas que se ha administrado (16,4 semanas) según el estudio de van der Graaf et al. No se ha tenido en cuenta el número de ciclos en la rama control ya que este es placebo por lo que el coste asignado es nulo. En la siguiente tabla se muestra la evaluación farmacoeconómica del pazopanib considerando los resultados de efectividad del ensayo pivotal (van der Graaf et al) Tabla 3. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variable de efectividad evaluada: SLP y SG en pacientes que han recibido pazopanib. Resultados Farmaco A Farmaco B Eficacia A Eficacia B Coste Incremental (A-B) (euros) CEI (IC95%) Mediana SLP (semanas) Pazopanib (N: 246) Placebo (N:123) 20,0-7,0 = 13 semanas 3,25 meses (0,27 años) = ,69 euros/mes ,28 euros/año 5.377,36 euros/mes (64.528,32 euros/año) Pazopanib (N:246) Placebo (N:123) ,7 =1,90 meses (0,16 años) = Subgrupo leiomiosarcoma* Mediana SLP (semana) Placebo (N: 49) 20,1-8,1 = 12 semanas 3 meses (0,25 años) = ,66 euros/mes (40.867,92 euros/año) euros/mes (47155,32 euros/año) Placebo (N: 49) 16,7-14,1 = 2,60 meses (0,21 años) = Datos obtenidos del articulo: van der Graaf et all. Pazopanib for metastatic sofá-tissue sarcoma (Palette): a randomised, double blind,placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2012, May 19;379 (9829): *Datos obtenidos ficha técnica 7 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 En la siguiente tabla se muestra la evaluación farmacoeconómica de la trabectidina. Los resultados de efectividad se han obtenido a partir de los datos presentados en el estudios de Demetri et al. Tabla 4. Coste Eficacia Incremental (CEI). Variable de efectividad evaluada: TTP, SLP y SG en pacientes que han recibido dos esquemas diferentes de trabectidina. Variable evaluada Eficacia Trabectidina/21 d vs Trabectidina/semanal Diferencia Eficacia Hazard Ratio (IC95%) p Coste Incremental CEI (IC95%) Mediana TTP (meses) 3,7 vs 2,3 Diferencia : 1,4 meses (0,116 años) 0,734 (0,554-0,974) p = 0, , ,56 = ,14 euros 9.717,95 euros/mes ,55 euros/año Mediana SLP (meses) 3,3 vs 2,3 Diferencia: 1 mes (0,08 años) 0,755 (0,574-0,992) p = 0, , ,56 = 13605,14 euros euros/mes ,33 euros/año 13,9 vs 11,8 Diferencia: 2,10 meses (0,175 años) 0,843 (0,653-1,090) P = 0, , ,56 = ,14 euros 6.478,63 euros/mes ,65 euros/año Demetri G, Charla S, von Mehren M, Ritch P, Baker L, Blay J et al. Efficay and safety of trabectidin in patients huir advanced or metastatic liposarcoma or Leiomyosarcoma alter failure of prior anthracyclines and ifosfamide: RTesults of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol 2009, 27 (25): Finalmente, en la siguiente tabla se realizan las comparaciones indirectas entre pazopanib y trabectidina (ambos esquemas). Tabla 5. Coste Eficacia Incremental (CEI).Comparaciones indirectas pazopanib vs trabectidina. Resultados Farmaco A Farmaco B Eficacia A Eficacia B Coste Incremental (A-B) (euros) CEI (IC95%) Mediana SLP (semanas) Pazopanib (N: 246) Trabectidin/21d (N:136) 20,0-13,20 = 6,80 sem 1,70 meses (0,14 años) ,70 = ,70 Mediana SLP (semanas) Pazopanib (N: 246 Trabectidin/sem (N:134) 20,0-9,20 = 10,80 sem 2,70 meses 0,22 años ,56 = ,56 euros Pazopanib (N:246) Trabectidin/21d (N:136) 12,6-13,9 = 1,3 meses a favor trabectidina (0,11 años) ,70 = ,70 euros ,92 eur/mes ,12 eur/año (si se utiliza trabectidina) Medianav SG (meses) Pazopanib (N:246) Trabectidin/sem (N:134) 12,6-11,8 =0,8 meses (0,07 años) ,56 = ,56 euros Subgrupo leiomiosarcoma* Mediana SLP (semana) Trabectidin/21d (N:136) 20,1-13,20 =6,90 sem 1,72 meses 0,14 años ,70 = ,70 euros Mediana SLP (semana) Trabectidin/sem (N:134) 20,1-9,20 = 10,90 sem 2,72 meses 0,23 años ,56 = ,56 euros Trabectidin/21d (N:136) 16,7-13,9 = 2,80 mes 0,23 años ,70 = ,70 euros Trabectidin/sem (N:134) 16,7-11,8 =4,90 meses ,56 = ,56 euros En la mayor parte de los casos, resulta mejor opción el pazopanib, tanto considerando su administración en los pacientes con sarcoma, independientemente del tipo histológico, como si consideramos únicamente el leiomiosarcoma. En todos ellos, el pazopanib es la opción más eficiente, al tener, al menos la misma eficacia y ser más económico. Solamente, cuando se considera la SG como medida de efectividad, la administración de trabectidina cada Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8

9 3 semanas presenta una supervivencia mayor que la administración de pazopanib, pero con un coste más elevado. La administración de pazopanib, a diferencia de la trabectidina, se ha realizado en un número de pacientes con sarcoma con diferentes tipos histológicos, mientras que los pacientes que han recibido trabectidina presentan un liposarcoma o leiomiosarcoma. Pero, si comparamos el subgrupo de pacientes con leimiosarcoma que han recibido pazopanib con el grupo de pacientes que han recibido trabectidina, este incluye también pacientes con liposarcomas grupo histológico para el cual el pazopanib no está indicado. Lugar en terapéutica El pazopanib está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con determinados subtipos de Sarcoma de Partes Blandas (SPB) avanzado que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia (necesariamente antraciclinas) para tratar su enfermedad metastásica o en aquellos pacientes adultos cuya enfermedad ha progresado en los 12 meses siguientes tras recibir tratamiento neoadyuvante y/o adyuvante. La población en la que se han realizado los diferentes ensayos clínicos revisados en este informe se caracterizaba por presentar unos determinados subtipos de SPBm y un WHO PS <2. Por consiguiente, dado que la eficacia y seguridad sólo está demostrada en este tipo de pacientes, la administración del pazopanib y trabectedina únicamente se recomienda en pacientes que presenten estas características. En el caso de pazopanib, quedan excluidos los siguientes subtipos de SPBm: sarcoma adipocítico, rabdomiosarcoma embrional, condrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor del estroma gastrointestinal, dermatofibrosarcoma protuberans, sarcoma inflamatorio miofibroblástico, mesotelioma maligno y tumores mesodérmicos del útero. Con trabectedina, aunque su indicación fue aprobada para todos los subtipos de SPB, hasta la fecha únicamente ha demostrado efectividad en liposarcoma o leiomiosarcoma. Una vez revisadas todas las evidencias, las comparaciones indirectas realizadas a partir de los ensayos pivotales muestran diferencias en la efectividad entre trabectedina y pazopanib en el tratamiento del SPBm, siendo el pazopanib más en la mayoría de los casos. Dado que en el ensayo pivotal, los pacientes que han recibido trabectidina presentan un liposarcoma o leiomiosarcoma sería más acertado comparar la efectividad de trabectidina con el subgrupo de pacientes con leiomiosarcoma que han recibido pazopanib. En este caso, considerando todas las variables de efectividad, el pazopanib es la opción más eficiente, a excepción de pacientes con liposarcoma donde trabectedina sería la única alternativa. Pazopanib y trabectedina presentan un perfil de toxicidad diferente. La administración de pazopanib produce con mayor frecuencia alteraciones hepáticas, pérdida de pelo o cambios en su color, hipertensión, fatiga, diarrea y anorexia; mientras que, con trabectedina se observa con mayor frecuencia neutropenia, trombocitopenia, anemia, nauseas y vómitos. Hasta la fecha, no existen estudios que demuestren la eficacia de la utilización secuencial de estos dos fármacos. El coste del tratamiento de los pacientes SPBm con trabectedina es superior que el tratamiento con pazopanib. De todo lo indicado anteriormente, se puede concluir que en los subtipos histológicos de SPB evaluados pazopanib es más eficiente que trabectedina a excepción de liposarcoma. Calificación: ** Modesta mejora terapéutica. Bibliografía 1. Demetri G, Charla S, von Mehren M, Ritch P, Baker L, Blay J et al. Efficay and safety of trabectidin in patients huir advanced or metastatic liposarcoma or Leiomyosarcoma alter failure of prior anthracyclines and ifosfamide: RTesults of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol 2009, 27 (25): European Medicines Agency Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Type II Variation Assessment Report for Votrient EMEA/H/C/001141/II/ [Acceso Agosto 2012] 3. Ficha técnica VOTRIENT. Laboratorio Glaxo Smith Kline Ficha técnica de YONDELIS. Laboratorio PHARMAMAR Stefan Sleijfer, Isabelle Ray-Coquard, Zsuzsa Papai, Axel Le Cesne, Michelle Scurr, Patrick Schöffski et al. Pazopanib, a Multikinase Angiogenesis Inhibitor, in Patients With Relapsed or Refractory Advanced Soft Tissue Sarcoma: A Phase II Study From the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC Study 62043). J Clin Oncol 2009, 27(19): van der Graaf W, Blay JY, Charla S, Kim DW, Bui-Nguyen B, casali P, et al.. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (Palette): a randomised, double blind,placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2012, May 19;379 (9829): Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

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