Modelo de la interacción virus-huésped durante la primera etapa de la infección por VIH. Mariana Esther Martínez Sánchez

Transcripción

1 Moelo e la interacción virus-huéspe urante la primera etapa e la infección por VIH Mariana Esther Martínez Sánchez 1

2 Moelo e la interacción virus-huéspe urante la primera etapa e la infección por VIH Marco Teórico El SIDA es un paecimiento emergente que ha espertao gran interés ese su escubrimiento en 183 [1]. El estuio e esta enfermea a un carácter relevante al observar os factores: el numero e personas infectaa s en el muno y la incapacia e curarlo. Se estima que en 2005 había 38.6 millones e personas infectaas con el virus e VIH, así como 2.8 millones e efunciones fueron registraas a causa el SIDA [2], convirtiénolo en una veraera panemia a nivel global. El seguno factor e impacto consta en la carencia e una cura permanente a esta afección, existieno únicamente tratamientos que aletargan las manifestaciones el VIH. El Virus e Inmunoeficiencia Humana (VIH) es un retrovirus causante el Sínrome e Inmunoeficiencia Humana Aquiria. El virión e VIH consiste e una bicapa lipíica con proteínas e membrana características. Dentro se encuentra un cápsie que contiene os hebras el RNA vírico y proteínas necesarias para el virus como transcriptaza inversa, integrasa y proteasa [3]. El virus infecta principalmente a los linfocitos T CD4+, ya que las proteínas e membrana gp120 y gp41, reconocen el receptor CD4+ e estas células. En el caso e los macrófagos, el virus reconoce el receptor CCR5. El reconocimiento el receptor, hace que el virus se fusione a la célula, liberano su material genético y proteínas entro e esta. La transcriptaza inversa y la integrasa se encargan e transcribir el RNA vírico a DNA e integrarlo entro el genoma el huéspe. A continuación, el DNA vírico es trascrito y traucio por los mecanismos naturales e la célula, creano copias el material genético y e las proteínas necesarias para el virus. Están mauran y se ensamblan en la membrana celular, e one el virus mauro gema, llevánose una parte e la membrana celular e la célula. Si suficientes virus geman, la célula explota, lo que causa su muerte. [4] 2

3 El virus el VIH puee ser transmitio e tres formas: Por contacto sexual, intercambio sanguíneo, o a través el corón umbilical en las fases e gestación. Estas formas tienen como factor común el intercambio e fluios que contengan al virus. El virus se puee encontrar presente en los fluios el cuerpo principalmente en la sangre, y secreciones genitales. Así mismo se han encontrao cantiaes mínimas e virus en fluios como el suor y la saliva, no obstante éstos no presentan riesgo e contagio, ebio a que la cantia e virus en estos es emasiao baja como para contagiar a un ser humano.[5] FIGURA 1, Evolución e la infección por VIH [6] El proceso e infección consta e cuatro etapas. Durante la primera o infección primaria el iniviuo es expuesto al virus y este empieza la infección. Aproximaamente a las tres semanas se presenta la infección agua, one la rápia replicación el virus se manifiesta, en la mayoría e los casos, como un resfriao. Pronto esaparecen los síntomas, y el paciente entra en la fase asintomática, que en promeio ura iez años. Finalmente, el eterioro el sistema inmune, causa una falla viral, esencaenano el SIDA, anulano la capacia el sistema inmunológico e proteger al organismo e infecciones. Sin las capaciaes inmunes el organismo, el iniviuo muere en un lapso e uno a cinco años por infecciones oportunistas como neumonía, iarrea bacteriana, infecciones por hongos, herpes, citomegalovirus, hepatitis C o cáncer [4]. 3

4 En la infección primaria, el virus entra al cuerpo y empieza a invair las células. Si el contagio fue por contacto sexual el virus ebe atravesar las mucosas. En los primeros os ías, el virus afecta a células enríticas y empieza a infectar a células T CD4+. Aproximaamente en tres ías el virus comienza a invair nóulos linfáticos prosiguieno al torrente sanguíneo. Pronto se extiene al sistema nervioso central, el cerebro, el intestino; infectano principalmente células T CD4+, enríticas y macrófagos [4]. En la infección agua el virus continúa infectano al sistema inmune y al sistema nervioso. Como el cuerpo carece e efensas especificas contra el VIH, el virus se replica rápiamente, isminuyeno la cantia e células T CD4+. Durante este perioo el 0% e los infectaos presentas síntomas parecios a un resfriao viral. El cuerpo tara aproximaamente un mes en montar una respuesta inmune, lo cual logra controlar, aunque no estruir, la infección, hacieno que el paciente entre en una etapa sintomática [4]. 4

5 Ecuaciones En este trabajo se planteo un sistema e ecuaciones para escribir principalmente la inámica que se presenta en la infección agua por VIH. Tanto los valores e las ecuaciones como las variables están aas para representar el total e virus y linfocitos T CD4+ en un iniviuo, El tiempo esta ao en ías. t t t C( C( = ctg + r C( 1 mnc C( pei C( V ( C max (1) C( In( = pei C( V ( + r In( 1 mni In( C max (2) V ( = nv In( mnv V ( (3) TABLA 1 Variable Representa Valor experimental C( Células T CD4+ sanas en función el tiempo - In( Células T CD4+ infectaas en función el tiempo - V( Virus en sangre en función el tiempo - C(0) Células T CD4+ iniciales 5*10ˆ In(0) Células T CD4+ infectaas iniciales 0 V(0) Dosis inicial e virus 10ˆ4 ctg Células T CD4+ generaas a razón constante por el cuerpo 6.8*10ˆ6 r Porcentaje e replicación e las mismas células T CD Cmax Número máximo e células T CD4+ 5*10ˆ mnc Muerte natural e células T CD pei Porcentaje e encuentros entre un virus y una célula que 10^(-10) esencaenan en infección mni Muerte células infectaas 1 nv Número e nuevos virus proucios por una célula infectaa 10 mnv Degraación natural e los virus 3 5

6 En (1), ctg representa las células T CD4+ recién iferenciaas provenientes el timo, que son subministraas a razón constante. El término C( r C( 1 C max representa la uplicación e células T CD4+. Esta regeneración es sensible a la cantia e células existentes, e tal forma que mientras mas cercanas al numero máximo estén las células T CD4+, menos se regeneraran a si mismas. mnc C (t ) escribe la cantia e células T CD4+ que mueren por razones naturales como el envejecimiento e las células. pei C ( t ) V ( t ) representa el número e encuentro entre virus y células que resulta en infección, e tal forma que las células sanas pasan a ser células infectaas. En (2) pei C ( t ) V ( t ) representa las nuevas células infectaas que se generan a partir e las sanas. C( r In( 1 C max representa el hecho e que las células infectaas, al igual que las sanas, se uplican e forma sensible a la cantia e células T CD4+ totales en el meio. mni In (t ) representa la muerte e las células infectaas que ocurre por reconocimiento vejez, lisis a causa e los virus, inmunia no especifica o apoptosis. En (3), nv In (t ) representa los nuevos virus generaos por las células infectaas, y mnv V (t ) representa la egraación e los virus por las efensas no específicas el cuerpo y su propia egraación natural. Sustituyeno (3) en (2), se obtuvo: t C( C( = ctg + r C( 1 mnc C( pei C( V ( C max (1) 2 C( V( = V( r C( 1 mnv mni 2 t t Cmax C( + V( nv pei C( + r mnv 1 mni mnv Cmax (4) A continuación se obtuvieron las soluciones homogéneas, igualano (1), (2) y (3) a cero. Las soluciones fueron: 6

7 { ( = Cmax, Int ( ) = 0, V( = 0} C (5) mncc max C ( =, Int ( ) = 0, V( = 0 r (6) (7) La solución (5) representa as coniciones fisiológicas, one se supone que no existe ni virus ni células infectaas, y que las células T CD4+ se mantienen en un nivel estable. Esto no es completamente cierto, ya que aun una persona sana presenta oscilaciones en los conteos e células T CD4+, pero en este caso eso no será tomao en cuenta para el moelo. La solución (6) es escartaa, ya que en coniciones fisiológicas no existen conteos negativos e células. La solución (7) representa un posible punto e equilibrio cuano el paciente ha sio infectao. En este moelo, se consiero lo que sucee cuano un paciente sano es expuesto a una cantia e virus, e tal forma que las coniciones iniciales fueron: C (0 ) = C max In (0 ) = 0 V (0 ) = 10 t V ( t ) 0 4 = = 5 10 Los valores e C(0) e In(0) se asignaron tomano en cuenta el hecho e que el paciente esta sano, y por lo tanto sus coniciones eben e ser las aas por (5). El valor e V(0) se fijo basao en la literatura y en las estimaciones e cual es la cantia 7

8 mínima e virus necesaria para causar una infección. El valor e sustituyeno In(0) y V(0) en (3). t V ( t ) 0 se obtuvo Se resolvieron ambos sistemas e ecuaciones en Maple. A causa e su complejia se utilizaron métoos numéricos. Para el sistema e primer oren {(1), (2), (3)} se obtuvo: FIGURA 2, Solución e {(1), (2), (3)} Para el sistema e seguno oren {(1), (4)} se obtuvo FIGURA 3, Solución e {(1), (4)} Estas ecuaciones muestran un rápio incremento en la cantia e virus en el primer mes, acompañao por un ecremento en la cantia e células T CD4+. A continuación se presentan picos caa vez menores. Estas oscilaciones amortiguaas s 8

9 eben al t C( V ( r C( 1 mnv mni C max e (4), ya que mientras C( r C( 1 mnv mni < 0 C max las oscilaciones irán isminuyeno. Cabe notar que el mínimo e las células CD4+ suceen pocos ías espués el máximo e la carga viral, y este comportamiento se repite para los emás picos. Ambas están en escala logarítmica, por lo que las oscilaciones son mayores e lo que aparentan. Un etalle interesante e este moelo, es que presenta oscilaciones amortiguaas. Generalmente se consiera que espués el primer pico, el sistema entra en equilibrio, hasta que el esgaste el sistema inmunológico esencaena es SIDA. Sin embargo al consultar la literatura, se encontraron meiciones one se presenta un seguno e incluso un tercer pico espués e la infección agua. El perioo y magnitu e estos picos varía según el caso, lo cual poría eberse a las características propias e caa iniviuo. Aemás, las oscilaciones seria ifíciles e observar, a causa e la influencia e fenómenos externos a la interacción el virus con el cuerpo el paciente. Sin embargo, los resultaos no son concluyentes. FIGURA 4, Concentración viral en sangre. Los símbolos llenos marcan el inicio e la terapia antiretroviral, por lo que el comportamiento no es preecible por el moelo. [7] Se llevaron a cabo análisis e estabilia. En primen lugar se variaron las 10 coniciones iniciales. Se tomaron valores iniciales e C(0) e 10 hasta En el caso e los virus, los valores iniciales se incrementaron e manera logarítmica e

10 hasta 10. En toos los casos se tomo In(0) = 0. Después se miieron y graficaron los valores e C( y V( a los trescientos ías. FIGURA 5, Análisis e estabilia. Se puee notar que los resultaos e C( están en el intervalo e y los e V( van e intervalos consierablemente estrechos., lo cual implica que el sistema es estable. Sin embargo, estos atos no son necesariamente biológicamente ciertos. Si se 2 toman los valores iniciales C ( 0 ) = y V ( 0 ) = 10, los valores e V( llegan a ser menores e cero. En términos biológicos esto significaría que la infección fue incapaz e progresar. Figura 6, Evolución e la infección si C ( 0 ) = y V ( 0 ) =

11 Conclusiones En este trabajo se esarrollo un moelo sobre la interacción virus huéspe urante la primera etapa e la infección por VIH. Este moelo fue resuelto por métoos numéricos. Los valores e las variables fueron obtenios e la literatura, aunque algunos puieron ser eucios e las ecuaciones. La solución e las ecuaciones muestra un comportamiento parecio al que se presenta en los primeros meses e la infección por VIH. Al igual que en la infección agua se puee observar un incremento sustancial en la cantia e virus e sangre, acompañano por un ecremento en las células T CD4+. Un etalle importante e este moelo es que presentan oscilaciones amortiguaas tanto en la cantia e virus como en la e células T CD4+. Al comparar con atos obtenios experimentalmente se vio que en algunos pacientes se presentan picos menores espués e etapa e infección agua, lo cual coinciiría con las preicciones hechas. Sin embargo, el moelo no escribe a la perfección la inámica el virus. No toma en cuenta muchos e los sucesos e la infección primaria, e tal forma que su moelación e los tres primeros ías es ineficiente. Esto se ebe a que el moelo refleja sobretoo las interacciones que pueen ser vistas a través e la sangre, sin moelar cuiaosamente las interacciones con otros tejios. Aemás, este moelo no toma en cuenta la respuesta inmune el cuerpo, que tara aproximaamente un mes en esarrollarse completamente, e tal forma que tampoco escribe correctamente etapas más avanzaas e la infección. Debe tomarse en cuenta que las constantes que se utilizaron para resolver las ecuaciones no son exactas, a causa e la ificulta e meir constantes fisiológicas en organismos vivos. La variación e estas constantes puee afectar el comportamiento el moelo, principalmente la frecuencia, perioo, magnitu y amortiguamiento e las oscilaciones. 11

12 Es imposible crear un moelo que escriba completamente la realia, ya que no se pueen tomar en cuenta toas las variables. Sin embargo, existen moelos que son aproximaciones bastante aceptables a lo que pasa en coniciones fisiológicas. La creación e moelos que escriban la inámica e procesos biológicos es e gran importancia, ya que permiten apreciar efectos e interacciones que no pueen ser claras e manera experimental. Aemás, los moelos han permiten preecir los valores e las constantes fisiológicas, y su efecto en el iniviuo infectaa. Too esto mejora la capacia e pronosticar el esarrollo e la infección, permitieno un mejor tratamiento e las personas infectaas. Referencias [1] Barré-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, Dauguet C, Axler-Blin C, Vézinet-Brun F, Rouzioux C, Rozenbaum W, Montagnier L. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquire immune eficiency synrome (AIDS). Science [2] ONUSIDA 2005 Report on the global AIDS epiemic. Retrive June [3] Coffin, J. Hughes, S. Varmus, H. Retroviruses. Col Spring Harbor Laboratory Press, 17. Retrive, June, [4] Janeway, C. Travers, P. Walport, M. Shlomchik, M. Inmunobiology. Garlan Publishing, Retrive June [5] Lifson AR (188). Do alternate moes for transmission of human immunoeficiency virus exist? A review. JAMA 25 (): [6] Wikipeia. Imagen:Hiv-timecourse-es.png. Retrive June [7] Little SJ, McLean AR, Spina CA, Richman DD, Havlir DV. Viral Dynamics of acute HIV-1 infection. J Exp Me