Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas: una entidad infradiagnosticada?

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1 Órgano Oficial de la Sociedad Española de Nefrología Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas: una entidad infradiagnosticada? R. Ramos 1, R. Poveda 1, C. Bernís 2, J. Ara 3, M. Sunyer 4, P. Arrizabalaga 5 y J. M. Grinyó 1 1 Nefrología. Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvige. L Hospitalet del Llobregat. 2 Nefrología. Hospital de La Princesa. Madrid. 3 Nefrología. Hospital Germans Trías i Pujol. Badalona. 4 Nefrología. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. 5 Nefrología. Hospital Clínic i Provincial. Barcelona. Nefrología 2008; 28 (5) RESUMEN La nefropatía de las gammapatías monoclonales es debida principalmente al depósito de cadenas ligeras. Aunque se presenta sobre todo en cuadros malignos, también se ha descrito en pacientes cuya gammapatía es considerada «benigna». Se describen las características clínicas e histológicas de 9 casos de nefropatía por depósitos de cadenas ligeras diagnosticadas en el contexto de una gammapatía monoclonal sin datos de malignidad. Tres hombres y seis mujeres con edad media de 59,2 ± 12. Todos los pacientes presentaban al diagnóstico proteinuria y grados variables de insuficiencia renal con creatinina sérica media de 315 ± 187. Dos requirieron diálisis desde el inicio. La histología renal mostró patrón nodular en 4 casos, mesangiocapilar en 3, lesiones sólo tubulares en 1 y mesangial en otro. Los depósitos renales más frecuentes fueron los constituidos por cadenas kappa (67%). Los tratamientos aplicados fueron: Prednisona en monoterapia (tres casos) o asociada a quimioterapia (melfalan, clorambucil o ciclofosfamid). En dos casos se añadieron recambios plasmáticos o autotrasplante de médula ósea, respectivamente. Tras un seguimiento medio de 4,89 ± DE: 3,69 años observamos desaparición de la proteinuria en más del 50% de los pacientes y estabilización o mejoría de la función renal en 3. Dos de ellos necesitaron terapia renal substitutiva desde el inicio y existió progresión del fallo renal hasta los requerimientos dialíticos en los cuatro restantes. En caso de gammapatía monoclonal, incluso de carácter benigno, debe buscarse una posible afectación renal. La comprobación del depósito renal de cadenas ligeras debe hacer plantearse un tratamiento precoz, ya que la evolución a la insuficiencia renal terminal es frecuente. Palabras clave: Gammapatía monoclonal. Cadenas ligeras. MGUS. SUMMARY Renal involvement is observed frequently in association with malignant gammopathies, mainly those related to light chain deposition, although has also been described in non-malignant monoclonal gammopathy. This study reports the clinicopathological findings and outcome in 9 patients with nephropaty secondary Correspondencia: Rosa Ramos Sánchez Ciutat Sanitària i Universitaria de Bellvitge Feixa Llarga, s/n L Hospitalet del Llobregat. Barcelona. España 30965rrs@comb.es to monoclonal immunoglobulin deposit in absence of malignancy. They were three men and six women and they were 59.2 ± 12 years old. All patients presented proteinuria and different levels of renal insufficiency (mean creatinin = 315 ± 187 micromol/l) at the moment of diagnostic. Two patients required dialysis at the time of renal biopsy. The pathology studies revealed a nodular sclerosing glomerulopathy in four cases, mesangiocapilary glomerulonephritis in three cases, only tubular lesions in one and mesangial lesions in the other one. The treatment applied was: Prednisone alone (two cases), with chemotherapy associated (melfalan in two, clorambucil in one and ciclophosphamide in another one). One patient received plasmapheresis and mycophenolate and another patient undergone a bone marrow authotransplant associated to mycophenolate and prednisone. One of the two patients who required dialysis at the moment of presentation was not treated. After a follow-up of more than 4 years (4.89 ± DE: 3.69) renal function improved or remained stable in three patients and proteinuria was dissapaired in more than 50% of patients. Four patients had a worsening of renal function and they required dialysis during the time of follow-up (in 2.4 years ± DE: 4.3). In any case malignitation was observed. Chemotherapy stabilized or improved renal function in 3 of nine patients (33%) with non-malignant monoclonal gammopathy Non-malignant monoclonal gammopathy could go unnoticed. Appearance of abnormalities in renal routine tests deserves more in-depth diagnostic procedures, including renal biopsy. Evolution to end stage renal disease could probably be avoided or reduced in severity with early detection and treatment of this entity. Key words: Monoclonal gammopathy. Light chair. MGUS. INTRODUCCIÓN Las gammapatías monoclonales son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por la producción anómala de inmunoglobulinas derivadas de un mismo clon de células plasmáticas. Su depósito, ya sea en forma de inmunoglobulinas totales o de alguno de sus componentes: cadenas pesadas, ligeras o ambas, puede ocurrir en cualquier tejido. La clasificación de las gammapatías puede observarse en la tabla I. La participación renal frecuentemente se halla asociada a gammapatías monoclonales malignas, mayormente asociadas a depósitos de cadenas ligeras 1. Tradicionalmente, se ha visto asociada a enfermedades como el mieloma o la macroglobulinemia de Waldesntröm 2-4. Sin embargo, el depósito renal de Nefrología (2008) 5,

2 R. Ramos y cols. Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas Tabla I. Clasificación de las gammapatías monoclonales según The International Myeloma Working Group Br J Haematol 2003; 121: Gammapatías monoclonales de significado incierto (MGUS). Mieloma múltiple Mieloma asintomático (Smouldering multiple myeloma). Mieloma múltiple sintomático. Mieloma no secretor. Plasmocitoma solitario del hueso. Plasmocitoma solitario múltiple. Leucemia células plasmáticas. Macroglobulinemia de Waldenström. Enfermedades por depósito de cadenas pesadas. Amiloidosis primaria. cadenas ligeras también ha sido descrito en gammapatías monoclonales benignas Existen entidades sin criterios de malignidad en las que es posible que las paraproteínas circulantes, ya sean cadenas ligeras, cadenas pesadas o ambas, muestren afinidad por el riñón, se depositen y sean causa de clínica renal en forma de síndrome nefrótico, proteinuria aislada o insuficiencia renal rápida y progresiva 12. Es frecuente también la descripción de tubulopatía en forma de enfermedad de Fanconi 13. Por otro lado, es infrecuente que estas presentaciones malignicen a lo largo del seguimiento 7. Presentamos una serie retrospectiva de nefropatía secundaria a depósito de paraproteínas en el contexto de gammapatía monoclonal «benigna». Se analizan sus características clínicas, histopatológicas y evolutivas. PACIENTES Han sido recogidos en cinco Servicios de Nefrología de España, siguiendo los siguientes criterios: 1. Presentar una gammapatía monoclonal sin criterios de malignidad, es decir, con un porcentaje de células plasmáticas inferior al 10 % de la muestra en médula ósea y sin datos clínicos extrarrenales propios de una gammapatía monoclonal maligna como anemia, lesiones óseas o afectación visceral. 2. Presentar datos clínicos de nefropatía. 3. Disponer de una biopsia renal en la que se observen depósitos de paraproteínas. 4. Por último y aunque no era un requisito en el diagnóstico sí que lo apoyaba, la detección de un componente monoclonal en sangre y/o orina. MÉTODOS Tanto los resultados de laboratorio como los de anatomía patológica fueron evaluados por el hospital de procedencia. El estudio del componente monoclonal, ya fuera en sangre o en orina, fue investigado mediante electroforesis y posterior inmunofijación en gel. El estudio histológico renal, se realizó mediante técnicas habituales para microscopia óptica e inmunofluorescencia, empleando para ésta los antisueros dirigidos contra cadenas pesadas alpha, gamma y mu, así como contra las cadenas ligeras lambda y kappa. Se realizó también la tinción con rojo Congo y observación de la misma con luz polarizada. Se consideró sugestiva de monoclonalidad la presencia en los depósitos de un solo tipo de cadena ligera o de sustancia amiloidea con características inmunopatológicas del tipo AL. Los tratamientos aplicados y el seguimiento indicado posterior fueron realizados según protocolo o experiencia de cada centro. RESULTADOS Casos clínicos Se recogieron un total de 9 casos, de los cuales 3 fueron varones (33%) y 6 mujeres (67%) con una edad media de 59,2 ± 12 años. En el momento del diagnóstico, todos los pacientes presentaban microhematuria, proteinuria e insuficiencia renal en mayor o menor grado. La proteinuria fue de rango nefrótico (4 ± 1,5 g/d) en 7 casos y en 4 de ellos llegó a producirse síndrome nefrótico. La creatinina media al diagnóstico era de 315 ± 187 micromol/l con requerimiento de diálisis desde su inicio en dos pacientes (tabla II). En ninguno de ellos la médula ósea mostró células plasmáticas superior al 10%. Los hallazgos de laboratorio mostraron diferentes formas de presentaciones tanto en la inmunoelectroforesis en sangre como en la de orina (tabla III). Las formas de presentación histológica fueron variadas. Glomerulopatia nodular en 4 casos, mesangiocapilar en 3, lesiones sólo tubulares en uno y patrón mesangial en otro (tabla III). En ninguno de ellos se demostró la presencia de amiloidosis en el momento del diagnóstico. Los nueve casos recibieron tratamiento según protocolos y experiencia de cada Unidad. Los tratamientos aplicados, fueron reglados sólo en 7, pues de los dos pacientes con IR terminal uno no recibió tratamiento específico y en el otro se aplicó solamente durante un mes (ver tabla II). El que no recibió tratamiento (caso 6) fue debido a su presentación en forma de insuficiencia renal terminal con requerimientos dialíticos desde su inicio. En los restantes, las pautas duraron entre 4 y 8 meses y consistieron en: Prednisona (PDN) en monoterapia en 2 pacientes, PDN + Melfalan en 2, y en cada uno de los restantes, PDN + Melfalán + Plasmaféresis; PDN + Melfalán + autotrasplante de médula ósea; PDN + Ciclofosfamida respectivamente. El tiempo de seguimiento fue variable: desde 1 año hasta 12 años (4,89 ± DE: 3,69). 6 de los 9 casos evolucionaron hacia la insuficiencia renal crónica debiendo entrar en programa de hemodiálisis periódica en el plazo de de 2,4 años ± DE: 4,3. En tres casos la función renal se estabilizó y en más del 50% desapareció la proteinuria después del tratamiento. Ningún caso evolucionó hacia la malignidad durante el período de seguimiento. DISCUSIÓN El estudio presentado reporta una serie de 9 casos con gammapatía monoclonal benigna y afectación renal por depósito de cadenas ligeras (CL). 526 Nefrología (2008) 5,

3 R. Ramos y cols. Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas Tabla II. Evolución clínica de los casos HIPERTENSIÓN (> 140/90) COLESTEROL SUERO (mmol/l) MICROHEMATURIA CREATININA PRE (µmol/l) ALBUMINEMIA (g/l) PROTEINURIA PRE (g/dia) TRATAMIENTO TIEMPO Tto (meses) PROTEINURIA POST-T to (g/día) CREATININA POST- Tto (µmol/l) PARAPROTEINEMIA POST Tto AÑOS DE SEGUIMIENTO CREATININA ÚLTIMO CONTROL (µmol/l) CASO 1 SÍ 7,8 SÍ ,1 PDN/MELFALAN Negativa CASO 2 NO 9 SÍ PDN/MELFALAN SC 2 HDP CASO 3 SÍ 8,51 SÍ PDN 4 0, SC CASO 4 SÍ - SÍ ,5 PDN/MMF/PLASMAFÉRESIS 8 Negativa 110 Negativa CASO 5 SÍ - SÍ PDN/CLORAMBUCILO 8 1,7 600 Negativa 12 HDP CASO 6 SÍ - SÍ HDP CASO 7 NO 8 SÍ ,6 PDN 4 4,6 - SC 2 HDP CASO 8 SÍ 6,83 SÍ ,1 AUTOTRASPLANTE/ MF/PD HDP CASO 9 SÍ 5,18 SÍ ,4 PDN /CICLOFOSFAMIDA HDP PDN = prednisona; MMF = micofenolato; HDP = hemodiálisis periódica; SC = Sin cambios. Las gammapatías monoclonales, aunque originadas por una proliferación anómala de células plasmáticas, no siempre responden a un proceso maligno, ni en el momento del diagnóstico ni en su posterior evolución. En el 2003 el International Myeloma working group 14 se encargó de clasificar las diferentes gammapatías monoclonales mediante unos criterios simples y aplicables en la práctica clínica diaria. El estadio con menor agresividad clínica es el correspondiente a la gammapatía de significado incierto, (MGUS) en que la paraproteína circulante, generalmente inferior a 3 g/dl, se detecta en ausencia de proliferación significativa (< 10%) de células plasmáticas anómalas en la muestra de la médula ósea y sin clínica atribuible al proceso hematológico (15-16). Si consideramos que la etiqueta de MGUS corresponde a casos sin clínica atribuible al depósito de paraproteínas, los pacientes aquí descritos, con ausencia de enfermedad maligna pero con nefropatía secundaria al depósito de CL deberían ser excluidos del grupo diagnóstico MGUS y etiquetados de nefropatías por depósito de cadenas ligeras. Existen series que muestran que la probabilidad de trasformación a la malignidad es de más de un 17% a los 10 años de seguimiento hasta un 39% a los 25 años de seguimiento (9,17). El estudio presentado reporta una serie de 9 casos con gammapatía monoclonal benigna y afectación renal debido al depósito de inmunoglobulinas diagnosticados por biopsia y que, en ningún caso evolucionó hacia la malignización, aunque el tiempo de seguimiento fue más breve (4,89 años ± DE: 3,69). La razón de la afectación renal por las paraproteinemias monoclonales es multifactorial y no está del todo descifrada 18. Aunque se describe más en el contexto de enfermedades malignas ya constituidas como el mieloma o la enfermedad de Waldenström 1, la nefropatía por depósito de CL en el contexto de gammapatías sin criterios hematológicos de malignidad no constituye una rareza y se ha descrito en casos anecdóticos 5,7-8,11, series cortas o incluidos en cohortes más extensas junto con los casos de malignidad 10,19. En ocasiones se ha mencionado su carácter sistémico o su asociación a neuropatía o hepatopatía Las enfermedades por depósito de inmunoglobulinas monoclonales (MIDD) se presentan con una amplia variedad de clínica, glomerular y/o tubular y asimismo diferentes características anatomopatológicas 22. En esquema, los hallazgos histológicos distinguen tres formas, según las características de la paraproteína depositada: 1. Cadenas ligeras con inmunofluorescencia positiva para Kappa o Lambda y con ultraestructura en forma de depósitos granulares desorganizados. Correspondería a la enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD) descrita inicialmente por Randall 23. Pueden coexistir con el depósito de inmunoglobulinas enteras, cadenas pesadas (LHCDD) o detectarse solamente las pesadas (HCDD). 2. Cadenas ligeras con inmunofluorescencia positiva, generalmente acompañadas de IgG, C3 y con ultraestructura en forma de microtúbulos organizados. Está discutido si existen dos subformas clínico-histológicas diferenciadas: Glomerulopatía fibrilar e inmunotactoide o constituyen la misma enfermedad Depósito de cadenas ligeras positivas para la tinción con el Rojo Congo: Corresponde a la amiloide AL. Frecuente en el contexto de mieloma o con el cuadro clinico propio de la amiloidosis primaria. Ultraestructuralmente se organizan en Nefrología (2008) 5,

4 R. Ramos y cols. Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas Tabla III. Inmunoelectroforesis sangre y orina. Histología renal (ND = No disponible) Banda monoclonal Banda monoclonal Depósito renal Histología renal suero orina paraproteinemia CASO 1 IgA/LAMBDA ALPHA/LAMBDA Proliferativa mesangial Cadenas ligeras lambda CASO 2 IgG/LAMBDA LAMBDA Glomerulonefritis membranoproliferativa Cadenas ligeras lambda CASO 3 IgM/KAPPA ND Glomeruloesclerosis nodular Cadenas ligeras kappa CASO 4 No banda No banda Glomeruloesclerosis nodular Cadenas ligeras kappa CASO 5 IgM/KAPPA MU/KAPPA Glomerulonefritis membranoproliferativa Cadenas ligeras kappa CASO 6 KAPPA KAPPA Déposito de kappa en células tubulares Cadenas ligeras kappa CASO 7 No banda KAPPA Glomeruloesclerosis nodular Cadenas ligeras kappa CASO 8 IgG/KAPPA KAPPA Amiloidosis a los 8 años del diagnóstico Cadenas ligeras kappa CASO 9 IgA/KAPPA KAPPA Glomerulonefritis membranoproliferativa Cadenas ligeras kappa forma de fibrillas. Puede coexistir con los tipos 1 y 2, aunque la asociación es infrecuente 25. La presentación renal típica de la MIDD incluye proteinuria, hipertensión e insuficiencia renal. Nosotros hallamos insuficiencia renal en el 88% de los pacientes en acuerdo con otras series en las que la insuficiencia renal oscila entre el 92-96% en aquellos pacientes con MIDD pura 6,10, Sin embargo debutaron con proteinuria de rango nefrótico en casi el 90% de los pacientes cuando en otras series de la literatura fue de sólo del 48-57%. Las cadenas kappa son las cadenas ligeras predominantes depositadas en la membrana basal renal y se identifica entre el 73 y 90% de los casos 6,10,26. En nuestra serie, se mantiene dicha proporción (77%). Aunque la forma de presentación histológica típica es la glomeruloesclerosis nodular 1 pueden existir otras formas de presentación que no nos deben alejar del diagnóstico. Sólo cuatro de los 9 pacientes de nuestro grupo mostraron una glomeruloesclerosis nodular en la histología renal. La edad en el momento del diagnóstico en nuestros pacientes fue igual a la hallada por otros autores, y se encuentra alrededor de la sexta década de la vida 10,28. El tratamiento aplicado a las MIDD idiopáticas es en general similar al aplicado en casos de enfermedad maligna: Prednisona/melfalán el más frecuente, o Prednisona/clorambucilo o Prednisona/melfalán más recambios plasmáticos o autotrasplante de médula ósea 8. Estas terapias se han descrito como eficaces tanto en formas idiopáticas como en el contexto de malignidad. Aunque en algún caso se ha descrito la desaparición del depósito de la cadena ligera tras el tratamiento quimioterápico 1,29, en las series más numerosas la estabilización o mejoría se limita al 62-65% de los casos con creatinina sérica inferior a 350 micromoles/l al inicio del tratamiento y un 82% con creatininas superiores progresaban hacia la insuficiencia renal terminal a pesar del tratamiento 10,27. Además del grado de insuficiencia renal inicial, la edad, la enfermedad hematológica subyacente o el depósito extrarrenal de paraproteínas se han invocado también como factores pronósticos 19. Nuestros pacientes recibieron en su mayoría esteroides asociados o no a melfalán. En dos de ellos la progresión de la enfermedad renal se consiguió frenar y en el paciente que además recibió tratamiento con plasmaféresis incluso mejoró y se estabilizó la función renal a los 8 años de seguimiento. La no mejoría de la función renal en el resto de pacientes se atribuyó al avanzado grado de insuficiencia renal, tres de ellos presentaban creatinina mayor de 350 micromoles/l en el momento de la presentación. Respecto a la proteinuria, ésta disminuía según la serie de Heilman hasta un 33% después del tratamiento, en cambio, se observó un descenso de la proteinuria en más de un 50% de nuestros pacientes. El pronóstico de la enfermedad renal, según Heilman 10 es pobre y se halla alrededor del 37% de supervivencia a los 5 años. Nuestra serie muestra una supervivencia renal similar de aproximadamente el 33%. Desafortunadamente no se pueden extraer conclusiones en relación a la eficacia según los diferentes regímenes de tratamiento debido al pequeño número de pacientes, a la falta de estandarización de los tratamientos y al limitado tiempo de seguimiento. CONCLUSIÓN Las gammapatías monoclonales, a pesar de ser «benignas», pueden cursar con afectación renal que, en muchos casos, puede pasar desapercibida. La biopsia renal juega un papel muy importante en el diagnóstico y debe tenerse presente que un diagnóstico y tratamiento precoz pueden mejorar el pronóstico. Se necesitarían estudios multicéntricos mucho más amplios para determinar el regimen terapéutico óptimo. De la experiencia aquí descrita y de lo referido en la literatura, podrían desprenderse las siguientes consideraciones: 1. Que la benignidad de una gammapatía monoclonal no excluye el que pueda estar ocasionando una alteración renal secundaria. 2. Que, en consecuencia, no debería etiquetarse de MGUS ningún paciente sin haber realizado un mínimo estudio renal: sedimento, proteinuria y estimación del filtrado glomerular y función tubular. 3. Que ante la detección de una nefropatía, debe valorarse la práctica de una biopsia renal para verificar si es debida al depósito de cadenas ligeras. 528 Nefrología (2008) 5,

5 R. Ramos y cols. Afectación renal en las gammapatías monoclonales benignas 4. Que en tal caso, es a considerar el tratamiento quimioterápico, dado que la nefropatía suele evolucionar a insuficiencia renal terminal y que tras la terapia se han descrito estabilizaciones del cuadro renal. BIBLIOGRAFÍA 1. Gallo G, Feiner HD, Katz LA Feldman GM, Correa EB, Chuba JV, Buxbaum JN. Nodular glomerulopathy associated with nonamyloidotic kappa light chain deposits and excess immunoglobulin light chain synthesis. Am J Pathol 1980; 99: Debré P, Zittoun R, Cadiou M, Bilski-Pasquier G, Bousser J. Macroglobuliemie de Waldenström: etude évolutive et pronostique. Sem Hop Paris 1975; 51: Morel-Maroger I, Basch A, Danon F, Verroust P, Richet G. Pathology of the kidney in Waldenström s macroglobulinemia. Study of sixteen cases. N Engl J Med 1970; 283: Veltman GAM, Van Veen S, Kluin-Nelemans JC, Brujin JA, Van Es LA. Renal disease in Waldenström s macroglobulinaemia. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: Gavarotti P, Fortina F., Costa D, Verzetti G, Redoglia V, Boccadoro M. Benign monoclonal gammopathy presenting with severe renal failure. Scand J Haematol 1986; 36 (1): Lin J, Valeri AM, Kambhan N, Sherman WH, Appel GB, D agati VD. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. J Am Soc Nephrol 2001; 12: Ramos R, Poveda R, Sarrà J, Domingo A, Carreras L, Grinyó JM. Renal involvement in non-malignant IgM gammopathy. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: Gipstein RM, Cohen AH, Adams DA, Adams T, Grabie MT. Kappa light chain nephropathy without evidence of myeloma cells. Response to chemotherapy with cessation of maintenance hemodialysis. Am J Nephrol 1982; 2 (5): Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV y cols. A long-term study of prognosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2002; 346: Heilman RL, Velosa J, Holley KE, Offord KP, Kyle RA. Longterm follow-up and response to chemotherapy in patients with light-chain deposition disease. Am J Kidney Dis 1992; 20: Lima J, Monteagudo M, Vallés M, García-Bragado F, Carrera M, Vilardell M. Proliferative endo- and extracapillary glomerulonephritis and benign monoclonal IGM gammopathy. Nephron 1990; 56 (4): Santostefano M, Zanchelli F, Zaccaria A, Poletti G, Fusaroli M. The ultrastructural basis of renal pathology in monoclonal gammopathies. J Nephrol 2005; 18: Messiaen T, Deret S, Mougenot B, Bridoux F, Dequiedt P, Dion JJ, Makdassi R, Meeus F, Pourrat J, Touchard G, Vanhille P, Zaoui P, Aucouturier P, Ronco PM, Adult Fanconi syndrome secondary to light chain gammopathy. Clinicopathologic heterogeneity and unusual features in 11 patients. Medicine 2000; 79 (3): Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the international Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: Kyle RA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance: natural history in 241 cases. Am J Med 1978; 64: Bladé J. Monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 355 (26): Kyle RA, Therneau T, Rajkumar SV, Larson DR, Plevak MF, Melton LJ. Long-term follow-up of 241 patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance: the original Mayo Clinic series 25 years later. Mayo Clin Proc 2004; 346: Herrera, GA. Renal manifestations of plasma cell dyscrasias. An appraisal from the patients bedside to the research laboratory. Ann Diagn Pathol 2000; 4: Pozzi C, D Amico M, Fogazzi GB, Curioni S, Ferrario F, Pasquali S, Quattrocchio G, Rollino C, Segagni S, Locatelli F. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am J Kidney Dis 2003; 42 (6): Noring L, Osby E, Hast R, Kjellin KG, Knutsson E, Sidén A. Peripheral neuropathy in patients with benign monoclonal gammopathy-a pilot study. J Neurol 1982; 228 (3): Pozzi C, Locatelli F. Kidney and liver involvement in monoclonal light chain disorders. Semin Nephrol 2002; 22 (4): Preud Home J. Monoclonal immunoglobulin deposition disease (Randall type). Relationship with structural abnormalities of immunoglobulin chains. Kidney Int 1994; 46: Randall RE, Williamson WC, Mullinax F, Tung MY, Still WJ. Manifestations of systemic light chain deposition. AmJ Med 1976; 60 (2): Rosenstock JL, Markowitz G, Valeri AM, Sacchi G, Appel GB, D Agati VD. Fibrillary and immunotactoid glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and pathologic features. Kidney Int 2003; 63 (4): Troussard X, Hurault de Ligny B, Gallet B, Ganeval D, Mandard JC, Ryckelynck JP, Leporrier M. Massive systemic amyloidosis associated with light-chain deposition disease. Nephron 1989; 52 (2): Ganeval D, Mignon F, Preud Home J, Noel L, Morel-Maroger L, Droz D, Brouet J, Mery J, Grunfeld JP. Visceral deposition of monoclonal light chains and immunoglobulins: a study of renal and immunopathologic abnormalities. Kidney Int 1984; 26: Buxbaum J, Chuba J, Hellman G, Solomon A, Gallo G. Monoclonal immunoglobulin deposition disease and their relation to light chain amyloidosis. Ann Int Med 1990; 112: Kyle RA, Thernau T, Rajkumar SV, Larson D, Plevak MF, Offord J, Dispenzieri A, Katzmann JA, Melton J. Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354: Hotta O, Taguma Y. Resolution of nodular glomerular lesions in a patient with light-chain nephropathy. Nephron 2002; 91 (3): Nefrología (2008) 5,