Coinfección VIH y Hepatitis C Trasplante hepático. María de los Remedios Alemán Valls Hospital Universitario de Canarias

Transcripción

1 Coinfección VIH y Hepatitis C Trasplante hepático María de los Remedios Alemán Valls Hospital Universitario de Canarias

2 HIV y enfermedad hepática Enfermedades oportunistas Cacaína, heroína Virus de hepatitis Tratamiento VIH NNRTIs PIs NRTIs Reconstitución inmune DM tipo 2 Dislipemia Alcohol

3 Co-infecci infección n VIH / VHC IFN + RIB Cómo influye el VIH sobre el VHC? HIV Cómo influye el VHC sobre el VIH? TARGA HCV Tratamiento actual

4 1. Virus de la hepatitis C 2. Co-infección VIH VHC 3. Tratamiento actual: a. Farmacológico b. Trasplante hepático.

5 Virus de la hepatitis C introducción Hepatitis A y B 1960 y Se aísla VHA y VHB Virus Hepatitis no A, no B Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) (1985) década tratamiento con interferón virus no A, no B

6 Virus de la hepatitis C Aislado en Virus RNA. Familia Flavovirus. Elevada Tasa de Mutabilidad: Gran número de subtipos Evasión al sistema inmunitario Alto grado de cronificación Hígado normal Hepatitis crónica por VHC

7 genotipos subtipos cuasiespecies 1 2 1a 1b variabilidad genética del VHC

8 Formas de transmisión Transfusiones: Riesgo alto hasta antes 1990 en países desarrollados Estudio europeo VIH: 1 c/ donaciones - VHC: 1 c/ donaciones - VHB: 1 c/ donaciones Desde hace un año: estudio genotípico (carga viral) Canarias 2005: 8000 donaciones 9 meses: 3 VHC (+) Uso de drogas vía parenteral: El VHC es 10 veces más infectivo que el VIH UHTD: 92% de los ADVP son VHC (+) Exposición nosocomial Hemodiálisis Vía sexual Riesgo bajo (5%). Grupos de actividades de riesgo alto. Transmisión vertical Riesgo bajo (4%). Aumenta con CV alta y VIH (+)

9 diagnóstico Serología: Ac VHC (ELISA) Carga viral de VHC (PCR) Biopsia hepática - Fibroscán Grado de Fibrosis / Necrosis.

10 Epidemiología 1-33 % población 170 millones (OMS) España: a: 1,6 2,6 % infectados crónicos VHC Canarias: 2,1 % de la población general año 2007 Causa más frecuente de hepatitis crónica, cirrosis y hepatocarcinoma en el mundo occidental¹ Primera indicación de trasplante hepático en Europa y Estados Unidos² Elevado nº de pacientes por diagnosticar 1. Sánchez Tapias et al. Ann Inter Med Di Bisceglie. Lancet 1998

11 Historia natural de la Hepatitis C Hígado normal Infección aguda Infección crónica Hepatitis crónica Cirrosis hepática Complicaciones y muerte 15 50% 50 85% autolimitada CHC 3-7 % hepatitis crónica cirrosis descompensación exitus 2 20 % 6% 3-6%

12 Manifestaciones extrahepáticas Hematológicas Crioglobulinemia mixta Anemia aplásica Trombocitopenia Linfoma no Hodgkin de células B Dermatológicas Porfiria cutánea tarda Liquen plano Vasculitis cutánea necrotizante Renales Glomerulonefritis Síndrome nefrótico Endocrinas Anticuerpos antitiroideos Diabetes mellitus Salivares Sialadenitis Oculares Úlcera corneal Uveítis Vasculares Vasculitis necrotizante Poliarteritis nodosa Fibrosis pulmonar Neuromusculares Debilidad/mialgia Neuropatía periférica Artritis/artralgia Fenómenos autoinmunitarios Síndrome CREST Granuloma Autoanticuerpos

13 Objetivo del tratamiento VHC Objetivo primario = curar Eliminar el virus Detener la progresión Aliviar los síntomas Objetivo secundario = retrasar/reducir Reducir la progresión de la fibrosis Reducir la progresión a cirrosis Retrasar descompensación Retrasamos CHC

14 tratamiento IFN Pegilado Niveles IFN α (U/mL) INF convencional Dosis IFN α alta + RIBAVIRINA 1 semana

15 Tipos de respuesta virológica ARN-VHC ARN-VHC Indetectable Nivel basal Tratamiento Seguimiento Límite de detección Sin respuesta Respuesta parcial Recaída Respuesta sostenida (curación) Rebote Genotipo 1 y 4: RVS 40-60% Tiempo 6 meses Genotipo 2 y 3: RVS 75-90% Zeuzem et al. N Engl J Med

16 INTERFERÓN Síntomas de tipo gripal Cefalea Fatiga o astenia Mialgia, artralgia Fiebre, escalofríos Náuseas Anorexia Diarrea Síntomas psiquiátricos Depresión, Insomnio Alopecia Reacción en el punto de inyección Leucopenia, trombopenia Tiroiditis Autoinmunidad Efectos secundarios RIBAVIRINA Anemia hemolítica Teratogenicidad Tos y disnea Erupciones y prurito Insomnio Anorexia

17 Coinfección VHC - VIH VIH VHC Aumento de transmisión sexual de VHC: 2.5% vs. 13% Eysler ME et al. Ann Intern Med 1991; 115:764. Aumento de la transmisión vertical. Aumento del RNA- VHC Thomnas Dl et al J.Infect Dis 1998; 177:1480 Tasa de transmisión x 2 Bonacini M y Pirot M. Arch Intern Med 2000; 200:365 Acelera progresión a cirrosis y aumenta la incidencia CHC VHC disminuye la expectativa de vida en coinfectados. MACIAS J et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:167 Riesgo Relativo de 1.7 para nuevo evento SIDA y menor aumento de CD4 con terapia HAART. The Swuis HIV Cohort Study. Lancet 2000; 356:1800 Aumenta riesgo hepatotoxicidad por acción de los antirretrovirales

18 Prevalencia mundial del VHC en pacientes con infección por VIH EE.UU. 30% España 50% Europa 33% Asia 26% Canarias 33% Sherman et al. Antiviral Ther 2006; 5(Suppl 1):64 65 Lauer & Walker. N Engl J Med 2005; 345:41 45 Soriano et al. XIII International AIDS Conference, 2005; Abstract ThOrB655

19 DISTRIBUCIÓN DE LA ACTIVIDAD DE RIESGO POR AÑOS TRANSMISIÓN DEL VIH EN PACIENTES DEL HUC % pacientes Heterosex homos UDVP 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Años

20 influye en la progresión n a cirrosis?

21 lenta sexo femenino, edad joven, baja carga viral > 30 años velocidad de progresión hígado sano infección aguda hepatitis crónica 50-85% (2-5) (2-3) (3) desarrollo cirrosis 2-20% riesgo cáncer:1-4% por año < 20 años rápida alcohol, coinfección con VIH y/o VHB, fibrosis 1 Thomas DL, et al. JAMA. 2000;284: Benhamou Y, et al. Hepatology ;30: Graham CS, et al. Clin Infect Dis. 2001;33: Bodsworth NJ, et al. J Infect Dis. 1991;163:

22 Complicaciones de la cirrosis hepática en pacientes con o sin infección por el VIH Ascitis Sangrado por varices esofágicas Ictericia no obstructiva Peritonitis bacteriana espontánea (PBE) Encefalopatía hepática (EH) Síndrome Hepatorrenal (SHR) Carcinoma Hepatocelular (CHC) Cardenas & Gines, J Hepatol, 2005; Bruix J, J Hepatol, 2001.

23 Frecuencia de complicaciones específicas tras la primera descompensación hepática en pacientes coinfectados Pineda JA et al, Hepatology. 2005, 41: HCV/HIV Co-infectados n=180 HCV Monoinfectados n=1,037 p Encefalopatía 14% 8% 0.01 Sangrado V-E 4% 27% <0.001 Ascitis 66% 38% <0.001 Ictericia 11% 2% <0.001 PBE 3% 2% 0.83 CHC 2% 17% <0.001 Otras* 1% 4% 0.02 PBE= peritonitis bacteriana espontánea; nea; CHC= carcinoma hepatocelular; ; *Sindrome* hepatorrenal

24 Efecto del VIH sobre la progresión a cirrosis en HCC Incidencia de cirrosis en diez años (%) Tiempo medio transcurrido hasta la cirrosis (años) Frecuencia (%) P < 0,01 2,6% 14,9% VIH - VIH + n = Tiempo (años) 25 23,2 20 P < 0, ,9 5 0 VIH - VIH + n = Soto et al. J Hepatol 1997; 26:1 5

25 influye en el estado inmunológico?

26 Miller MF, et al. Clin Infect Dis. 2005;41: Aumento de CD4 en pacientes coinfectados VIH/VHC en TARGA Metaánálisis Aumento de CD4 después de iniciar TARGA en pacientes coinfectados. 8 estudios (n=6216 pac). El aumento de CD4 en pacientes coinfectados fue menor que en pacientes monoinfectados por el VIH. Aumento de CD4 a los 12 meses de tratamiento (cels/mm 3 ) VIH n=4037 VIH/VHC n=2179 Greub Rancinan Chung De Luca Klein Lincoln Sulkowski Macias

27 influye en la mortalidad? factores pronósticos de supervivencia

28 infuencia de la coinfección por el VIH en la supervivencia a corto plazo de pacientes con cirrosis hepática descompensada relacionada a VHC Pineda JA et al. Hepatology. 2005, 41: supervivencia meses p=<0.001 HIV-negativo HIV-positivo No. at risk HIV-negativo HIV-positivo Supervivencia de pacientes Infectados por el VHC con y sin infección VIH 1- año 2- años 5- años VHC 74% 61% 44% VHC/VIH 54% 40% 25%

29 Estudio prospectivo 4525 pacientes VIH (+), de ellos 2664 (59%) eran coinfectados con el VHC Merchante N et al, AIDS Vol 20(1)2 January 2006 p 49-57

30 Merchante N et al, AIDS Vol 20(1)2 January 2006p 49-57

31 Predictores de mala evolución en pacientes coinfectados HIV/VHC con enfermedad hepática avanzada Bajo número de CD4 No tomar tratamiento antirretroviral Enfermedad hepática avanzada Encefalopatía como primera causa de descompensación Mortalidad en pacientes con cirrosis por VHC, con y sin coinfección po el VIH después de un primer episodio de descompensación hepática Pineda JA et al. Hepatology 2005: 41: 779. Merchante N et al. AIDS 2006: 20: 49.

32 tratamiento

33 Coinfección VIH - VHC VIH supresivo VHC erradicativo RNA RT Pol Núcleo Provirus Pro RNA citosol Pro Integracion CD4+ Linfocito T Hepatocito

34 Cuándo iniciar el tratamiento? Valorar la relación riesgo/beneficio teniendo en cuenta: Considerar el momento óptimo para el paciente: - Situación personal - TARGA (tto antirretroviral de alta eficacia) Los factores asociados con buena repuesta: - Sexo femenino - Edad < 40 años - Genotipo 2 y 3 - RNA-VHC < U/mL - Fibrosis leve

35 RVS para el tratamiento de la infección por el VHC VIH-neg VIH-pos IFN monoterapia 20% <10% IFN + ribavirina 45% 12-21% IFN-Peg + ribavirina 55% 27-48%

36 Respuesta al tratamiento con IFN peg + RIB tratamiento nº pac RVS genot 1-4 genot 2-3 RIBAVIC Carrat et al, 2005 IFN α-2b + RBV (0.8 g/d) PEG-IFN α-2b + RBV (0.8 g/d) Hosp. Clinic Laguno et al, 2004 IFN a-2b + RBV ( g/d) PEG-IFN α-2b + RBV (0.8 1,2 g/d) (24 sem gen 2-3) ACTG A5071 Chung et al, 2004 IFN α-2a + RBV (0.6-1 g/d) PEG-IFN α-2a + RBV (0.6-1 g/d) APRICOT Torriani et al, 2004 IFN α-2a + RBV (0.8 g/d) PEG-IFN α-2a + RBV (0.8 g/d) PEG-IFN α-2a + placebo

37 cuánto tiempo? a qué dosis?

38 Aclaramiento del RNA-VHC en pacientes coinfectados VHC/VIH 1ª fase (aclaramiento de virus) HIV 2ª fase (aclaramiento de cél infectadas) Torriani et al. JID 2003; 188:

39 Aclaramiento del RNA-VHC en pacientes coinfectados VHC/VIH 1ª fase (aclaramiento de virus) 2ª fase (aclaramiento de cél infectadas) HIV Torriani et al. JID 2003; 188:

40 Super-respondedores respondedores? Valor predictivo de RVS de la determinación de RNA de VHC en la semana 4 en 36 pacientes coinfectados VIH-VHC con genotipo 2-3 tratados para la infección por VHC durante 24 semanas % 95% 37% 90% 45.5% rpta Fin tto RVS Recaídas Dosis fijas de RIB a 800 mg/dl p< % HCV-RNA pos HCV-RNA neg Crespo et al. CROI 2006

41 Dosis de Inducción: - Peg-interferón alfa 2a; (Coral-1) Estudio CORAL-1: A Peg 270 µg/s + RBV mg/d Peg 180 µg/s + RBV mg/d S 4 S 12 B Peg 180 µg/s + RBV mg/d Objetivo: Comparar la respuesta virológica a la semana 12. Conclusión: No se observó efecto beneficioso de la opción A de inducción con respecto a la B. ICAAC Washington

42 Estudio Presco G1,4 Follow-up N=192 n=389 Peg-IFN + RBV mg/day G2,3 G1,4 Follow-up N=96 Follow-up N=45 G2,3 Follow-up N= semanas Solo continuaron aquellos pacientes con RVP. Dosis altas de RBV + pegifn mejora RVS, mientras que la prolongación no mejora la eficacia.

43 Estudio Perico 2,3 24 sem IFN 180 mcg/ml + RBV mg/día vs RVR SI 1,4 2,3 48 sem 48 sem IFN 180 mcg/ml + RBV 2000 mg/día + eritropoyetina NO 1,4 72 sem 4 semanas

44 NO COINFECTADOS. Tiempo de tratamiento genotipo 1 y 4 : 48 semanas de tratamiento con IFN pegilado 1 dosis sc/sem más Ribavirina genotipos 2 y 3: 24 semanas de tratamiento con IFN pegilado más Ribavirina COINFECTADOS. Todos los genotipos: 48 semanas de tratamiento con IFN pegilado 1 vial sc/sem más Ribavirina Los datos clínicos justifican un tratamiento individualizado basado en el genotipo del VHC y las características del paciente: TTO A LA CARTA Hadziyannis et al. Ann Intern Med

45 Qué pacientes coinfectados debemos tratar?

46 el tratamiento para la HCC en VIH (+) prioritario - Más rápida progresión a cirrosis - Mayor riesgo de hepatotoxicidad de los TAR en coinfectados Soriano et al, AIDS, 2004 nº de linfocitos CD4? -La eficacia del tratamiento para el VHC podría estar influenciada por la cifra basal de CD4 Soriano et al, Clin Infect Dis, 1998 Idealmente deben tener más de cel/ml Soriano et al, AIDS, 2004

47 Trasplante hepático en pacientes con el VIH

48 Trasplantes de hígado con y sin infección por VHC en EE.UU. Relacionados con el VHC Otros Kim. Hepatology

49 Gráfico de incidencia - VIH (HUC) Nº de pacientes Año Incidencia Prevalencia*

50 Mortalidad relacionada con enfermedad hepática antes y después de la introducción del TARGA en pacientes coinfectados Muertes (%) era pre-targa era post-targa 35% 19 muertes en en pacientes VIH(+) 13% 5% 45% HUC 12% 50% 13 coinfectados 11 de causa hepática (57%) 4% 18 % 0 Italia (Brescia) España (Madrid) USA (Boston) España (Sevilla) Bica et al. Clin Infect Dis Puoti et al. JAIDS Soriano et al. Eur J Epidemiol Martin- Carbonero et al. AIDS Res Hum Retrovir Macías as J. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004.

51 La infección n por el VIH no es una contraindicación para el trasplante hepático

52 Criterios para la inclusión en lista de trasplante de pacientes infectados por el VIH Relacionados con el trastorno de órgano que motiva el trasplante. mismo criterio que los empleados en pacientes VIH (-) Relacionados con la infección por el VIH - criterios clínicos - criterios inmunológicos - criterios virológicos - criterios psiquiátricos - criterios sociales

53 Enferm Infecc Microbiol Clin 2005

54 Trasplante hepático en Canarias en pacientes VIH (+) Hospital Universitario de La Candelaria. Actualmente: 3 tx hepáticos en pacientes VIH (+) 1 Hospital Universitario de Canarias 1 Hospital Universitario de La Candelaria 1 Hospital Dr Negrín. Control de su infección n VIH en el hospital habitual Control del tx.. hepático por S. de Digestivo HUNSC

55 Supervivencia a corto/medio plazo de pacientes con trasplante hepático VIH(+) vs VIH (-) resultados similares HIV + N=24 HIV N=5,225 p Supervivencia: 1 año 87% 87% NS 2 años 73% 82% NS 3 años 73% 79% NS Ragni M et al. J Infect Dis. 2003; 188:

56 Enfermedad hepática avanzada en VIH (+) Situación actual en España pacientes infección n VIH* - co-infection VHC** 55% co-infectionvhb** 5% cirrosis hepática** 8% - Estadio B Child-Pugh 27% Candidatos a tx - Estadio C Child-Pugh 17% hepàtico casos % * Hamers FF. Lancet. 2004; 364:83; **GESIDA/FIPSE. EIMC. 2005;23:340.

57 Trasplante hepático en pacientes VIH (+) en Italia: (N=37) Hombres Edad VHC/VHB/Otros seguimiento (días) Mortalidad 85% 44 (36-58)* 82%/12%/6% 426 (0-1,323)* 10** (30%) ** muertes debidas a enfermedad hepática terminal por reinfección por el VHC (3 casos)

58 Trasplante hepático en pacientes VIH (+) en Francia: (N=41) hombres edad VHC/VHB/Otros Seguimiento (días) Mortalidad 83% 43 (29-63) 83%/15%/2% 2 (1-5) 8** (19.5%) **muertes debidas a enfermedad hepática terminal por reinfección por el VHC (5 casos)

59 Cohorte española de pacientes con infección VIH trasplantados (FIPSE trasplantados-hiv-05 / GESIDA )(N=88) OLT-HIV Tx H ; 90 trasplantes hepáticos en 88 pacientes

60 Trasplantes hepáticos en España en pacientes con infección VIH en la era HAART ( n= 65) características demográficas Hombres 50 (77%) Edad 41 (38-45)* Contagio VIH: - ADVP 50 (77%) - Sexual** 7 (11%) - Hemofílicos 4 (6%)( - otros. 4 (6%)( ** 4 heterosexuales,, y 3 varones homosexuales

61 Trasplantes hepáticos en España en pacientes con infección VIH en la era HAART ( n= 65) características de la enfermedad hepática (N=65) Etiología a cirrosis hepática* - VHC 54 (83%) - VHB** 4 (6%) - VHC+VHB** 7 (11%) Estadio Child-Pugh - A 5 (8%) - B 30 (48%) - C 28 (44%) 10 pacientes (16%) tenían un carcinoma hepatocelular. ** Delta co-infección n en 6 casos.

62 Trasplantes hepáticos en España en pacientes con infección VIH en la era HAART ( n= 65) características del trasplante (N=65) Tiempo en lista de espera (m) 3 (2-7) Mortalidad 12 (18%) Seguimiento (m) 12 (6-27) Mortalidad temprana (<3 m) - complicaciones postoperatorias - sangrado por V-E V E masivo - fallo hepático agudo Mortalidad tardía (>9 m) - HCV reinfection - rechazo crónico - otras 5 (42%) (58%) 5 1 1

63 Reinfección por VHC en el trasplante hepático VHC REINFECCIÓN: casi universal HÍGADO trasplantado VHC SANGRE VHC CÉLULAS EXTRA HEPÁTICAS? VHC

64 HISTORIA NATURAL DE LA REINFECCIÓN EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO 90-95% 5-10% HEPATITIS AGUDA HEPATITIS CRÓNICA Leve o NO LESIÓN 20% - 40% a 5 AÑOS ENFERMEDAD GRAVE Cirrosis y enfermedad hepàtica terminal

65 Conclusiones La hepatitis crónica por el VHC en pacientes infectados por el VIH sigue un curso más desfavorable que en pacientes sin coinfección, con una progresión más rápida a cirrosis y a muerte por fallo hepático. La edad avanzada en el momento de la infección por VHC, un mayor grado de inmunosupresión, no tomar TARGA, y tener enfermedad hepática avanzada (score Child-Pugh) son predictores de mala evolución en pacientes coinfectados VHC/VIH.

66 Conclusiones El HAART parece enlentecer la progresion de la hepatopatía crónica por VHC en pacientes coinfectados. Actualmente el tratamiento de elección para la erradicación del VHC en coinfectados es peg-ifn más RBV. Según el último Concenso Europeo el tratamiento debe mantenerse 48 semanas sea cual sea el genotipo.

67 Conclusiones (trasplante hepático) La infección por el VIH no es una contraindicación para el trasplante hepático El trasplante hepático en pacientes infectados por el VIH tiene una supervivencia a medio plazo similar a la de los pacientes VIH (-) La principal causa de mortalidad en pacientes trasplantados con co-infección VHC/VIH es la reinfección por VHC. Nuevas estrategias de tratamiento y nuevos fármacos son necesarios para mejorar la evolución de la recurrencia del VHC en pacientes trasplantados coinfectados VHC-VIH

68 GRACIAS por su atención