Factores de riesgo cardiovascular emergentes

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1 Factores de riesgo cardiovascular emergentes Dra. Teresa Bensusan Médica Especialista en Clínica Médica. Especializada en Diabetes. Objetivos Conocer los factores y marcadores de riesgo vascular emergentes. Reconocer la oportunidad para solicitar la realización de estudios complementarios no habituales. Contenidos Introducción... 2 Inflamación... 2 Citoquinas... 4 Interleuquinas... 4 Factor de necrosis tumoral alfa (TNF α)... 5 Adipoquinas... 6 Proteína C reactiva ultrasensible... 6 Implicancias terapéuticas... 7 Disfunción endotelial... 8 Hiperhomocisteinemia... 9 Elevación de la lipoproteína (a) Empeoramiento de la fibrinólisis y estado protrombótico Fibrinógeno Hiperuricemia Cuándo considerar el tratamiento de la hiperuricemia? Anormalidades de la pared vascular Microalbuminuria Mecanismos propuestos que relacionan la albuminuria con el síndrome metabólico Sobrecarga de hierro Infecciones agudas y crónicas Deficiencia de vitamina D Conclusión Bibliografía... 21

2 Introducción 2 Los sujetos con síndrome metabólico o con diabetes tipo 2 establecida tienen una alta morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular que no puede ser explicada sólo por los factores de riesgo tradicionales. En los últimos años se ha comenzado a evaluar el impacto sobre el sistema cardiovascular de los llamados Factores de riesgo emergentes o factores de riesgo no tradicionales. En este capítulo nos referiremos a ellos. Se consideran factores de riesgo emergentes o no tradicionales, entre otras, a las siguientes condiciones patológicas: Inflamación Disfunción endotelial Hiperhomocisteinemia Elevación de la Lp(a) Alteraciones de la coagulación Hiperuricemia Anormalidades de la pared vascular Microalbuminuria Sobrecarga de hierro Infecciones agudas y crónicas Deficiencia de vitamina D Resistencia insulínica / Hiperinsulinemia Previo al desarrollo de cada uno de los ítems arriba mencionados debe establecerse la diferencia entre marcadores de riesgo y factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. Se considera: Factor de riesgo: factor asociado con una enfermedad porque se encuentra en la vía causal que produce la enfermedad. Marcador de riesgo: marcador asociado con la enfermedad pero que no necesita estar causalmente relacionado con ella. Puede ser una medida del proceso de la enfermedad por sí mismo. Algunos de los aspectos a desarrollar son considerados actualmente marcadores y otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. En la Figura 1 se presenta la interacción de los factores de riesgo no tradicionales en el síndrome metabólico. Inflamación La inflamación es un proceso a través del cual el cuerpo responde ante una injuria. El síndrome metabólico, la diabetes mellitus tipo 2 así como la enfermedad aterosclerótica, han sido asociados frecuentemente con un estado inflamatorio de bajo grado. El proceso inflamatorio subyacente en estas patologías podría ser el eslabón que las une entre sí. La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de la pared arterial manejada por respuestas inmunes innatas y adaptativas. La inflamación controla el desarrollo y la desestabilización de la placa arterial. La cascada inflamatoria que se perpetuará en el tiempo y producirá las complicaciones cardiovasculares comienza con estímulos proinflamatorios tales como la hiperhomocisteinemia,

3 el tabaquismo, moléculas de colesterol LDL oxidadas, organismos infecciosos, radicales libres, etcétera, que pueden desencadenar disfunción endotelial. Las células inflamatorias presentes a nivel vascular liberarán entonces ciertas sustancias denominadas citoquinas, proteínas reguladoras de la acción celular, que iniciarán el estado inflamatorio de bajo grado que terminará en la formación de la placa de ateroma. Las citoquinas son producidas por una amplia variedad de células en el organismo. Desempeñan un rol en muchas respuestas fisiológicas y están involucradas en la fisiopatología de una amplia variedad de enfermedades. 3 Figura1 Interacción de los factores de riesgo no tradicionales en el síndrome metabólico Las citoquinas se pueden agrupar en: Interleuquinas (IL) hay 37 identificadas Factores de necrosis tumoral (TNF) Interferones (IFN) Factores estimulantes de colonias (CSF) Factores de crecimiento transformante (TGF) Quimioquinas En respuesta a la liberación de citoquinas, se amplifica y se sostiene la respuesta inflamatoria produciendo (Figura 2): 1. Proteínas reactantes de fase aguda como Proteína C Reactiva (PCR), fibrinógeno y amiloide sérico A. Los reactantes de fase aguda son un grupo de proteínas sintetizadas por el hígado en respuesta a la liberación de las citoquinas. 2. Moléculas de adhesión como ICAM (moléculas de adhesión intercelular), VCAM (moléculas de adhesión vascular) y selectinas.

4 Todas estas proteínas inflamatorias (citoquinas, reactantes de fase aguda y moléculas de adhesión) son capaces de acelerar o inhibir el proceso inflamatorio común al síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y la aterosclerosis. 4 En la práctica médica diaria se puede evaluar el estado inflamatorio de un paciente realizando la determinación de algunas de estas proteínas. Otras sólo se evalúan, por ahora, en estudios de investigación. Figura 2 Cascada inflamatoria PCR: proteína C reactiva; ASA: amiloide sérico A; ICAM: molécula de adhesión intercelular; VCAM: molécula de adhesión de las células vasculares Citoquinas Las citoquinas son péptidos señalizadores, mediadores químicos, que se producen como respuesta a la agresión de un tejido y causan la respuesta inflamatoria. Consisten en más de 100 factores involucrados en la comunicación intercelular, fundamentales para regular procesos biológicos que incluyen, entre otros, el crecimiento y la diferenciación celular así como la hematopoyesis. Interleuquinas Las interleuquinas (IL) son citoquinas a las que se ha dividido según su acción durante el proceso inflamatorio en: 1. IL Proinflamatorias: IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17 e IL-18.

5 2. IL Antiinflamatorias: IL-4,IL-5, IL-10, IL-11, IL-13, IL-33, IL IL de acción reservada: aquellas que no influyen sobre el sistema cardiovascular ni el metabolismo glucídico o cuya actividad aún no ha sido claramente establecida: IL-3, IL- 5, IL-9, IL-14, IL-16 e IL-19 hasta la IL-36. Las IL son producidas principalmente por monocitos, macrófagos, neutrófilos, linfocitos T, mastocitos, eosinófilos, células endoteliales, adipocitos (IL-6), fibroblastos, células del músculo liso, etc. Actúan localmente de manera autócrina o parácrina, pero algunas, como la IL-6, tienen funciones endócrinas. La IL-1 interviene en la respuesta inflamatoria que ocurre en la pared vascular durante la aterogénesis a través de la activación de monocitos y la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, induce la secreción de otras citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento y estimula la proliferación del músculo liso. También induce la coagulación. Además es uno de los mayores inductores de la síntesis hepática de los reactantes de fase aguda. La IL-6 es una citoquina proinflamatoria multifuncional. Regula la respuesta humoral y celular durante el proceso inflamatorio y la injuria tisular. Interviene en la patogénesis de la aterosclerosis. Es encontrada en grandes cantidades en las placas ateromatosas humanas. Es producida por macrófagos, linfocitos T, células del músculo liso vascular, células endoteliales y adipocitos. El 15-35% de la IL-6 deriva del tejido adiposo visceral por lo que se la considera una adipoquina. Esto explicaría, en parte, la relación entre esta citoquina y la resistencia insulínica. Los niveles elevados de esta IL pueden ser predictores de futura enfermedad cardiovascular. También es uno de los mayores inductores de la síntesis hepática de reactantes de fase aguda. La IL-18 o factor inductor del interferón gamma tiene múltiples funciones biológicas. Es producida principalmente por los macrófagos. Su actividad proinflamatoria es continuada por otras citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, el IFN-gamma, la IL-1 y la IL-6. Tiene un rol central en la cascada inflamatoria y acelera la aterosclerosis y la inestabilidad de la placa en modelos animales. Se ha sugerido que el efecto proaterogénico de la IL-18 sería mediado por el IFN-gamma. Se la considera un fuerte predictor independiente de muerte por causa cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria. Sus niveles están elevados en pacientes con insuficiencia cardíaca. Además promueve la depresión miocárdica, la hipertrofia cardíaca y la apoptosis de los miocitos en la insuficiencia cardíaca congestiva. La IL-10 es secretada por monocitos/macrófagos y linfocitos. Tiene una clara acción antiinflamatoria antiaterogénica. Se encuentra expresada en lesiones ateroscleróticas humanas avanzadas. Es capaz de inhibir la producción de algunas citoquinas proinflamatorias. También suprime la alteración de la relajación endotelio-dependiente lo que sugiere su rol antiinflamatorio. Niveles bajos de IL-10 son marcadores de la inestabilidad de la placa ateromatosa que favorecerán el desarrollo de los síndromes coronarios agudos así como también estos bajos niveles son indicadores de mal pronóstico aún luego de ocurrido el evento isquémico agudo. Varios estudios han demostrado que los niveles de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con síndrome metabólico para contrarrestar el efecto proinflamatorio propio de esta situación clínica. 5 Factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) El TNF α es una citoquina proinflamatoria sintetizada principalmente por monocitos/macrófagos y linfocitos. También se sintetiza en las células del músculo liso vascular, las células endoteliales, los adipocitos y algunas células tumorales. El TNF α estimula la síntesis de algunos reactantes de fase aguda, principalmente el fibrinógeno y el factor VIII, así como también aumenta la expresión de moléculas de adhesión como ICAM-1, VCAM-1 y selectina-e. Además genera resistencia insulínica.

6 6 Adipoquinas Existe mucha evidencia sobre la estrecha relación existente entre el tejido adiposo y la aterosclerosis acelerada. El tejido adiposo es un órgano endócrino que libera gran cantidad de citoquinas denominadas adipoquinas. Estos productos intervienen en la homeostasis del peso corporal, la inflamación, la coagulación y la fibrinólisis lo cual a su vez afecta la aterosclerosis y sus complicaciones clínicas. Las adipoquinas con actividad proinflamatoria son el TNF α, la IL-6, el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), el angiotensinógeno, la leptina y la resistina. La elevada producción de estas sustancias proinflamatorias durante el estado de obesidad, principalmente abdómino-visceral, es probablemente la causa responsable del elevado nivel circulante de proteínas reactantes de fase aguda que lleva a un estado de inflamación crónica de bajo grado. La adiponectina es una citoquina de acción antiinflamatoria producida por el tejido adiposo cuyos niveles se encuentran disminuidos en el estado de obesidad. Tanto las interleuquinas como el TNF α y las adipoquinas, entre otras citoquinas, son considerados actualmente marcadores de riesgo cardiovascular pero, por ahora, no son de uso corriente en la práctica médica diaria. Probablemente en el futuro será de más fácil acceso la determinación de estas proteínas inflamatorias lo que ayudará a conformar un cuadro de situación especialmente en pacientes con elevado riesgo vascular. Actividad 1. Cuál de las siguientes interleuquinas tiene actividad antiaterogénica? a. IL-1 b. IL-6 c. IL-10 d. IL Cuál de las siguientes citoquinas tiene actividad antiinflamatoria? a. TNF α b. Adiponectina c. Leptina d. Resistina Proteína C reactiva ultrasensible La proteína C reactiva determinada con técnicas de alta sensibilidad (PCR ultra sensible o Us) es una proteína que aumenta durante la inflamación sistémica y es considerada un marcador del estado inflamatorio. Está formada por 5 subunidades peptídicas unidas para formar una polimerasa cíclica. La alta sensibilidad está vagamente definida como la capacidad del método analítico para detectar la PCR aún en bajas concentraciones, teniendo suficiente sensibilidad como para permitir la estratificación del riesgo cardiovascular en sujetos aparentemente sanos. Su ventaja como marcador del estado inflamatorio es que se trata de una proteína estable y que existen muchos métodos comercialmente disponibles para su determinación. Su evaluación ha recibido recientemente una gran atención ya que se ha sugerido que puede ser usada como

7 marcador de riesgo del estado aterosclerótico tanto en pacientes con síndrome metabólico como en diabéticos tipo 2. La PCR-Us predice el riesgo cardiovascular en una amplia variedad de situaciones clínicas incluyendo sujetos sin enfermedad cardiovascular manifiesta, así como en pacientes con angor inestable o que presentan síndromes coronarios agudos y en pacientes en situación de post infarto de miocardio (IAM). No sólo predice IAM y muerte cardiovascular sino también el riesgo para padecer un accidente vascular cerebral isquémico, muerte súbita cardíaca, enfermedad vascular periférica y la posibilidad de una reestenosis luego de una intervención angioplástica. Esta proteína es sintetizada por el hígado en respuesta al estímulo de algunas citoquinas como la IL-6 y el TNF α liberados desde tejidos inflamados, que perpetuará el estado inflamatorio. Sin embargo no sólo es un marcador de riesgo sino que también promovería la aterosclerosis, por las siguientes causas: Estimula la liberación de endotelina-1 e IL-6 desde las células endoteliales Favorece la expresión de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM), la molécula de adhesión de las células vasculares (VCAM) y la selectina-e Estimula la liberación de la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1): proteína que facilita la transmigración de los leucocitos Inhibe la producción de óxido nítrico por lo que facilita la apoptosis (muerte programada) de las células endoteliales y bloquea la angiogénesis A través de factores nucleares facilita la transcripción de genes proateroscleróticos Todos los cuales son mecanismos aterogénicos La determinación está disponible para uso clínico. Cuál es el rango normal de PCR-Us? Menor a 1.0 mg/l: bajo riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular Entre 1.0 y 3.0 mg/l: riesgo habitual para desarrollar enfermedad cardiovascular Mayor a 3.0 mg/l: alto riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular Si un paciente tiene persistentemente niveles de PCR-Us marcadamente elevados (mayores a 10 mg/l) se debe realizar una evaluación clínica para excluir causas no cardiovasculares. Implicancias terapéuticas La implementación de distintos tratamientos ya sea con medidas higiénico-dietéticas o con algunos fármacos puede modificar los niveles de PCR-Us. En la Tabla 1 se muestran las condiciones que modifican los niveles de PCR-Us. TABLA 1 Situaciones que modifican los niveles de PCR-Us Aumentan los niveles de PCR-Us Hipertensión arterial Sobrepeso/obesidad Tabaquismo Síndrome metabólico/diabetes mellitus Bajos niveles de HDLcol y elevados niveles de triglicéridos Uso de estrógenos/progesterona Infecciones crónicas (gingivitis, bronquitis) Inflamación crónica (artritis reumatoidea) Disminuyen los niveles de PCR-Us Descenso de peso Moderado consumo de alcohol Suspensión del tabaco Aumento de la actividad física Fármacos: Estatinas Fibratos Niacina Tiazolidinedionas o glitazonas Betabloqueantes Se ha encontrado que las drogas más efectivas en reducir los niveles de PCR-Us son las 7

8 8 estatinas probablemente por su acción antiinflamatoria. La terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopáusicas no ha demostrado ningún efecto sobre esta proteína. El estudio JUPITER mostró que la reducción de la PCR-Us en pacientes tratados con rosuvastatina se asoció con una reducción de eventos cardiovasculares independientemente de la reducción de los niveles lipídicos lo que demostraría que la PCR-Us podría considerarse también como un factor de riesgo y no sólo un marcador. El CDC (Centers for Disease Control and Prevention) y la Asociación Americana del Corazón (American Heart Association AHA) consideran como una recomendación Clase IIa a la detección de la PCR-Us como parte de una rutina para determinar el riesgo cardiovascular global. Actividad 3. Indique los factores que incrementan o disminuyen los niveles de PCR-Us Factor Incrementa Disminuye Aumento de la actividad física Tiazolidinedionas Inflamación crónica Suspensión del tabaco Tabaquismo Uso de estrógenos/progesterona Sobrepeso/obesidad Descenso de peso Hipertensión arterial Estatinas Fibratos Síndrome metabólico Infecciones crónicas Moderado consumo de alcohol Niacina Diabetes mellitus Bajos niveles de colesterol HDL Hipertrigliceridemia Beta bloqueantes Disfunción endotelial La importancia del endotelio en el mantenimiento de la salud vascular es ampliamente reconocida. El endotelio es un determinante fundamental del tono y la reactividad vascular, la inflamación, la remodelación vascular y la fluidez sanguínea. La disfunción del endotelio como factor patogénico de la enfermedad cardiovascular ha sido reconocida en los últimos años. De hecho, puede ser considerada un marcador de riesgo así como un marcador pronóstico. Muchas de las funciones del endotelio son mantenidas a través de la secreción de sustancias con actividad endócrina o parácrina liberadas por este mismo tejido.

9 9 El endotelio secreta óxido nítrico, el vasodilatador más potente hasta ahora conocido, así como también libera endotelina-1, un potente vasoconstrictor. Estos y otros productos endoteliales mantienen el balance entre el crecimiento de las células del músculo liso, su inhibición, el equilibrio entre la coagulación y la fibrinólisis, la inflamación y la adhesión celular. La determinación de la función endotelial puede ser dividida en: 1. Parámetros bioquímicos: Factor de Von Willebrand Trombomodulina Moléculas de adhesión: ICAM, VCAM, E-selectinas, P-selectina 2. Parámetros funcionales: Dependen de la habilidad de los vasos sanguíneos para dilatarse según diversos estímulos tales como el shear stress (o estrés por roce) o la infusión de acetilcolina. Estos estímulos resultan en la liberación de óxido nítrico desde el endotelio y la posterior medición de la vasodilatación endotelio-dependiente. La vasodilatación mediada por el óxido nítrico está alterada en los sujetos con resistencia insulínica (tanto diabéticos como con síndrome metabólico). La insulina es una hormona vasoactiva. Su efecto sobre la vasodilatación óxido nítrico-dependiente es fisiológica y dosis dependiente. La insulina induce la expresión de la enzima óxido nítrico-sintetasa. Este efecto es inhibido por citoquinas que intervienen en la patogénesis de la resistencia insulínica por lo que sujetos con este trastorno metabólico tienen este mecanismo de vasodilatación alterado. La reactividad braquial es un método no invasivo de la disfunción endotelial pero su validez como herramienta clínica aún debe ser establecida. En la práctica clínica diaria estos parámetros aún no se utilizan rutinariamente pero es importante tenerlos en cuenta para entender que hay otros factores que conducen a la enfermedad cardiovascular más allá de los factores de riesgo tradicionales. Actividad 4. Qué parámetro de función endotelial es más utilizable para la evaluación clínica cotidiana? Hiperhomocisteinemia La homocisteína es un aminoácido azufrado originado metabólicamente en la metionina, un aminoácido esencial que, además de ser precursor y componente de péptidos y proteínas, desempeña una importante función metabólica al participar de un sistema de transferencia de grupos metilos. La homocisteína es metabolizada fundamentalmente a través de 2 vías posibles: la remetilación y la transulfuración. La vía de la remetilación permite la recuperación de metionina. Durante este proceso se utilizan como cofactores enzimáticos 3 vitaminas: vitamina B6, vitamina B12 y ácido fólico. De esta manera la homocisteína resulta un producto normal del metabolismo de la metionina que no circula en grandes cantidades ya que puede ser reciclada por la vía de recuperación de la metionina o de la vía de formación de cisteína.

10 Diversas causas pueden favorecer niveles elevados de homocisteinemia: 1. Causas genéticas: deficiencia autonómica recesiva de las enzimas que intervienen en el metabolismo de la homocisteína. Alteraciones genéticas en el metabolismo de la vitamina B Carencias nutricionales del complejo vitamínico B. 3. Otras causas: insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, anemia perniciosa, ciertas neoplasias, drogas como el metotrexate o la difenilhidantoína. Varios estudios han sugerido que un nivel elevado de homocisteína podría ser un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular tanto en pacientes con síndrome metabólico como en pacientes con diabetes tipo 2. Se considera a la hiperhomocisteinemia como un factor de riesgo independiente. Tendría un efecto de riesgo sumatorio. Múltiples mecanismos explicarían la relación entre la aterogénesis y la hiperhomocisteinemia. La hiperhomocisteinemia actuaría: Produciendo injuria sobre las células endoteliales con la consecuente disfunción endotelial por daño oxidativo generado durante su auto oxidación. Estimulando el crecimiento de las células del músculo liso vascular. Aumentando la adhesividad plaquetaria. Aumentando la oxidación del LDL col y su depósito en la pared arterial. Activando la cascada de la coagulación. Sin embargo, algunos estudios han reflejado que una disminución del 25% en los niveles de homocisteína reduciría sólo un 11% el riesgo de enfermedad cardiovascular. El rastreo para detectar hiperhomocisteinemia no ha sido recomendado como parte de la evaluación clínica de rutina por 2 razones: 1. El valor predictivo de la hiperhomocisteinemia ha sido reducido con la adición de ácido fólico en los granos (cereales) en EEUU como parte de una medida de la Salud Pública con el fin de disminuir la incidencia de defectos en el cierre del tubo neural durante el embarazo. 2. No hay trabajos clínicos que hayan demostrado que un descenso de los niveles de la homocisteinemia mejore los resultados clínicos. En un estudio realizado con más de sobrevivientes post infarto de miocardio en el Reino Unido de Gran Bretaña entre 1998 y 2008, la administración de ácido fólico y vitamina B12 redujo sustancialmente los niveles de homocisteinemia pero no tuvo efectos sobre la prevención de eventos vasculares tales como muerte por eventos coronarios, ACV fatal o no fatal o revascularización no coronaria. Al igual que se comenta con otros factores de riesgo, por ahora, podemos decir que, aunque no se recomienda el rastreo en la población general, en pacientes con aterosclerosis prematura o con historia familiar de enfermedad cardiovascular precoz, este factor de riesgo podría ser tenido en cuenta. Niveles de homocisteína Se consideran los siguientes valores: Normal: 5-15 µmol/l Elevación moderada: µmol /l Elevación intermedia: µmol/l Elevación severa: > 100 µmol/l Tratamiento de la hiperhomocisteinemia: se recomienda la administración diaria de un complejo vitamínico B conteniendo: 1 mg de ácido fólico, 10 mg de Vitamina B6 y 0,4 mg de vitamina B12. La dosis de ácido fólico se puede incrementar progresivamente hasta llegar a los 5 mg/día para alcanzar niveles de homocisteína <15 µmol/l. 10

11 11 Actividad 5. La determinación de homocisteinemia está justificada en: a. Evaluación habitual del riesgo cardiovascular b. Evaluación de los resultados de tratamiento hipolipemiante c. Predicción de eventos en pacientes de alto riesgo d. Ninguna de las anteriores Elevación de la lipoproteína (a) La lipoproteína (a) o Lp(a) es una molécula que fue descripta por primera vez hace 40 años. Tiene una estructura similar a la molécula de colesterol LDL incluyendo su core o núcleo rico en ésteres de colesterol y una molécula de apolipoproteína B-100 (apob 100). La Lp(a) contiene además una glicoproteína, la apo(a), la que se relaciona con la apob a través de una unión disulfide. La glicoproteína apo(a) es estructuralmente similar al plasminógeno. Existen al menos 25 isoformas diferentes, hereditarias, de diferentes medidas y densidades. Los niveles plasmáticos de la Lp(a) están ampliamente determinados por estas isoformas variables de apo(a). El exceso de Lp(a) está asociado con un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular. En la mayoría de los estudios prospectivos realizados, niveles superiores a 30 mg/dl incrementaron aproximadamente 1,6 veces este riesgo. La Lp(a), en teoría, podría promover enfermedad cardiovascular a través de 2 vías: 1. Podría favorecer la trombogénesis a través de su función con estructura similar al plasminógeno 2. Podría favorecer la aterogénesis a través de su función con colesterol LDL La porción apolipoproteica de la Lp(a) desplaza competitivamente al plasminógeno de sus sitios de unión con la fibrina y las células endoteliales. La Lp(a) está asociada con elevados niveles del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y disminuye la actividad del activador tisular del plasminógeno (t-pa). Estos efectos promueven la trombosis e inhiben la fibrinólisis. Algunos fosfolípidos oxidados unidos a la apo(a) inducirían una respuesta proinflamatoria y estimularían así la liberación de algunas interleuquinas como la IL-8. Es así como la Lp(a), al igual que la molécula de LDL col, podría ser captada por los macrófagos para terminar formando parte de la placa aterosclerótica. No está claro aún si el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular dado por la Lp(a) es independiente de los factores de riesgo tradicionales, especialmente de los niveles del colesterol LDL. Tampoco está determinado si esta lipoproteína agrega una significancia pronóstica a los factores de riesgo tradicionales ya que la mayoría de los pacientes con niveles elevados de Lp(a) son diabéticos o tienen niveles elevados de colesterol LDL. Sin embargo varios estudios demostraron que en familias con enfermedad cardiovascular prematura, la Lp(a) aislada fue la anormalidad lipoproteica más común, sugiriendo que un rastreo de esta lipoproteína en miembros de una familia con enfermedad cardiovascular prematura sería de suma utilidad. Hasta la actualidad no se reconoce a la Lp(a) como factor de riesgo para enfermedad cardiovascular y tampoco hay guías que recomienden intervenciones terapéuticas.

12 Aún no se han establecido cuáles serían los valores adecuados de Lp(a) y cuáles los niveles de alto riesgo para enfermedad cardiovascular. Hasta el momento tampoco hay tratamientos efectivos para corregir los niveles elevados de Lp(a). Diversas drogas hipolipemiantes como bezafibrato, estatinas y colestiramina han sido inútiles para disminuir los niveles de esta lipoproteína. La niacina es sólo algo efectiva, es muy costosa y habitualmente no es bien tolerada por los pacientes. Tampoco hay estudios randomizados que hayan demostrado que el descenso de los niveles de Lp(a) disminuya el riesgo cardiovascular. Actualmente se ha establecido que en los pacientes con niveles elevados de esta lipoproteína se aconseja un tratamiento más agresivo de los factores de riesgo cuya modificación ha demostrado disminuir efectivamente el riesgo cardiovascular. Este concepto tiene origen en la sugerencia de tratar de llevar los niveles de colesterol LDL a valores 70 mg/dl en familiares de pacientes con enfermedad cardiovascular prematura. 5 mg/día para alcanzar niveles de homocisteína <15 µmol/l. 12 Actividad 6. Podemos asegurar que la Lp(a): a) Está aumentada en pacientes con diabetes b) El aumento de riesgo cardiovascular por Lp(a) es independiente de las otras fracciones del colesterol c) Está aumentada en pacientes hipertensos de bajo riesgo d) Puede favorecer la aterogénesis porque se asocia a disminución de colesterol HDL Empeoramiento de la fibrinólisis y estado protrombótico El síndrome metabólico así como la diabetes mellitus son considerados estados procoagulantes o protrombóticos. Varias anormalidades están presentes en estos pacientes: aumento de la adhesividad plaquetaria aumento de los niveles de fibrinógeno aumento del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) aumento del factor VII Este estado protrombótico con marcada disminución de la fibrinólisis favorecerá los eventos cardiovasculares tan frecuentes tanto en los sujetos diabéticos como en los no diabéticos. El PAI-1 es una adipoquina producida fundamentalmente por el tejido adiposo de origen visceral. La insulina, la proinsulina, el colesterol VLDL y varias citoquinas regulan la síntesis y liberación del PAI-1. Los mayores niveles de PAI-1 se observan cuando se combinan Hiperinsulinemia-Hiperglucemia-Aumento de Ácidos Grasos Libres en sujetos obesos con resistencia insulínica. La diabetes ha sido asociada con un aumento local del PAI-1 en la pared arterial lo que podría disminuir localmente la fibrinólisis y favorecer la formación de un trombo con evolución hacia la placa aterosclerótica. En la práctica clínica es más accesible la evaluación del estado procoagulante a través de la determinación de fibrinógeno.

13 13 Fibrinógeno El fibrinógeno es un factor de coagulación producido por el hígado. Ha sido ampliamente estudiado como un marcador inflamatorio precursor de eventos cardiovasculares. Es una proteína plasmática capaz de predecir prospectivamente el riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo al accidente vascular cerebral, tanto inicial como recurrente. Es un reactante de fase aguda dentro de la cascada inflamatoria. El fibrinógeno juega un rol importante en la trombosis. Promueve la aterosclerosis por varios mecanismos: 1. Se infiltra dentro del espacio subintimal donde se convierte en fibrina y da origen a los productos de degradación del fibrinógeno, estimulando la proliferación del músculo liso y la adhesión de macrófagos en la superficie endotelial que posteriormente migrarán también dentro de la íntima vascular. De esta manera el fibrinógeno forma parte de la génesis de la placa aterosclerótica. 2. Incrementa la viscosidad plasmática y se une a los eritrocitos favoreciendo el desarrollo del coágulo. 3. Se une a los receptores de las glicoproteínas plaquetarias IIb/IIIa, favoreciendo la agregación plaquetaria que es parte de la respuesta a la injuria vascular. Si bien el fibrinógeno parece estar asociado con otros factores de riesgo como la edad, el peso corporal, la diabetes mellitus, el tabaquismo, los niveles de colesterol total, colesterol HDL y triglicéridos, también se le adjudica ser un factor de riesgo independiente. Niveles de fibrinógeno: Bajos: Moderados: Altos: < 236 mg/dl mg/dl > 277 mg/dl Las drogas asociadas con el descenso de los niveles de fibrinógeno son: tamoxifeno, esteroides anabólicos, ticlopidina y pentoxifilina. Dentro de los fibratos, el fenofibrato y el bezafibrato disminuyen los niveles de fibrinógeno, no así el gemfibrozil. No hay estudios randomizados que demuestren el beneficio de disminuir farmacológicamente los niveles de fibrinógeno por cuanto su medición no debería estar dirigida a modificarlo con medicación, sino a evaluar el riesgo cardiovascular especialmente en pacientes con historia personal o familiar de enfermedad cardiovascular prematura y con factores de riesgo tradicionales dentro del rango normal. Hiperuricemia La hiperuricemia (HU) comprende un grupo heterogéneo de trastornos metabólicos congénitos o adquiridos cuya manifestación más evidente es el aumento de los niveles de ácido úrico en sangre. Este trastorno del metabolismo de las purinas está presente en el 5 al 30% de la población general siendo mayor en algunos grupos étnicos. Es más frecuente en varones adultos y en mujeres postmenopáusicas y aparece cada vez con mayor frecuencia tanto en los países desarrollados como en aquellos en vías de desarrollo. Clásicamente se han asociado con hiperuricemia y gota a las siguientes condiciones: Ingesta de alcohol Obesidad Hipertensión arterial

14 Dislipemia Hipertrigliceridemia Diabetes mellitus Litiasis renal Falla renal Tratamiento con algunas drogas como los diuréticos tiazídicos, ciclosporina, bajas dosis de aspirina, etc. Se consideran valores normales de uricemia hasta 6.5 mg/dl en la mujer y 7.0 mg/dl en el hombre. La HU se puede presentar clínicamente como: Hiperuricemia asintomática Es aquella que no se acompaña de ninguna manifestación articular ni renal y es, generalmente, un hallazgo de laboratorio en un examen médico de rutina. Puede o no evolucionar hacia otras complicaciones. Hiperuricemia asociada con compromiso reumatológico o articular Las que siguen son las diferentes etapas de una misma enfermedad articular: a. Hiperuricemia asintomática b. Artritis gotosa aguda o gota propiamente dicha c. Período intercrítico d. Gota tofácea crónica De aquí se desprende un concepto fundamental: gota es una manifestación del compromiso articular provocado por la hiperuricemia, pero: gota e hiperuricemia no son sinónimos. Hiperuricemia asociada con compromiso renal A nivel renal la HU puede provocar: a. Litiasis úrica b. Nefritis intersticial crónica c. Insuficiencia renal aguda por precipitación aguda de cristales de urato d. Agravamiento de la insuficiencia renal crónica de otro origen Hiperuricemia asociada con enfermedad cardiovascular Muchos estudios han postulado a la hiperuricemia como un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular. El estudio emblemático sobre este tema es el NHANES I (First National Health and Nutrition Examination Survey) en el que se realizó el seguimiento epidemiológico de la uricemia en 5926 sujetos de entre 25 y 74 años durante el período En este lapso de tiempo fallecieron 1593 sujetos y el 45.9% lo hizo por causa cardiovascular. Se observó que los niveles de uricemia estuvieron independiente y significativamente asociados con el riesgo de mortalidad cardiovascular. La HU ha sido asociada con síndrome metabólico y con manifestaciones de enfermedad cardiovascular tales como: Hipertensión arterial Enfermedad vascular periférica Accidente vascular cerebral (acv) Isquemia miocárdica 14

15 15 Insuficiencia cardíaca Preeclampsia, hipertensión pulmonar El ácido úrico está inversa e independientemente asociado con la excreción tubular proximal del sodio la cual es parcialmente regulada por la insulina. La insulina estimula el intercambio tubular renal sodio-hidrógeno y la reabsorción de sodio, bicarbonato y cloro con uratos y otros aniones orgánicos. Cuanto más sodio es reabsorbido, mayores serán los niveles de uricemia. El mecanismo que potencialmente relacionaría el síndrome metabólico con la HU estaría dado por la hiperinsulinemia, característica del síndrome metabólico, quien aumentaría la reabsorción de urato causando hiperuricemia. Por otra parte, diversos estudios han demostrado la relación que existe entre la leptina, una adipoquina, y la HU, ambos elevados en pacientes con síndrome metabólico, pero aún no se han aclarado los mecanismos moleculares que los relacionarían. El mecanismo que relacionaría la HU con la enfermedad cardíaca isquémica estaría dado porque la HU promovería los siguientes mecanismos protrombóticos: 1. La proliferación del músculo liso vascular 2. La peroxidación lipídica 3. La oxidación del LDL col 4. La producción de radicales libres 5. El aumento de la agregación y adhesividad plaquetaria 6. La disfunción endotelial Se han demostrado niveles elevados de ácido úrico y de la enzima que interviene en su síntesis, la xantina oxidasa, en las placas de ateroma. Por otro lado, la asociación entre HU e HTA es claramente conocida. La HU puede preceder al desarrollo de la HTA. Se ha demostrado que la infusión de noradrenalina y la angiotensina II a sujetos sanos causa HTA e HU en pocos segundos, siendo ambas revertidas al suspender la infusión. El tratamiento con enalapril junto con drogas hipopurínicas ha demostrado la posible prevención de HTA y daño renal. El losartán disminuye la agresión del intersticio renal por ácido úrico. Cuándo considerar el tratamiento de la hiperuricemia? Más allá de las medidas higiénico-dietéticas que debe recibir todo paciente con HU, las que incluyen una dieta hipopurínica y control del sobrepeso-obesidad, hay situaciones especiales que obligan al tratamiento farmacológico. En la bibliografía hay acuerdo en que deben ser tratados farmacológicamente aquellos pacientes que padezcan o hayan padecido gota, ya sea en su forma aguda cuando el paciente se presenta con una crisis gotosa, como en la etapa de la gota tofácea crónica o cuando presenta litiasis úrica actual o anterior. También se consideran otras situaciones como la HU asociada a ciertas neoplasias, el tratamiento con quimioterapia o radioterapia, y niveles de uricemia 12 mg/dl en el hombre o 10 mg/dl en la mujer debido al alto riesgo de la precipitación de cristales de ácido úrico a nivel renal. Sin embargo, no hay acuerdo respecto del tratamiento farmacológico en los pacientes con hiperuricemia asintomática, ya que no hay datos que demuestren que la normalización de la HU pueda prevenir las comorbilidades asociadas tales como la enfermedad cardiovascular, el síndrome metabólico o la enfermedad renal y reducir así la mortalidad. De cualquier manera quedará, por ahora, a criterio del médico tratante determinar la adminis-

16 tración de un tratamiento farmacológico con drogas inhibidoras de la xantina oxidasa como el allopurinol a pacientes con otros factores de riesgo coronario. Recientemente se dispone otra droga inhibidora de la xantino oxidasa, flebuxostat, que estaría principlamente indicada cuando el paciente presente eventos adversos o contraindicaciones para allopurinol. Al igual que se consideró con otros marcadores, la presencia de enfermedad cardiovascular precoz o antecedentes familiares de la misma, obligan a una agresividad en el tratamiento que quizás no sería tal si se tratara de un paciente que sólo tuviese HU asintomática aislada, lo que por otro lado, es poco frecuente. Cabe recordar también, que el allopurinol mejora la disfunción endotelial, el estado inflamatorio y el stress oxidativo. Estos mecanismos serían en parte responsables, como algunos estudios han demostrado, de la disminución de las complicaciones cardiovasculares en pacientes con cirugía de revascularización coronaria así como la mejoría de la función cardíaca en pacientes con cardiomiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo aún no hay evidencias que justifiquen la recomendación de la administración de drogas hipopurínicas para lograr una cardioprotección. Algunos medicamentos inhibidores de los receptores de angiotensina II como el losartán han demostrado tener una actividad uricosúrica lo cual debería ser tomado en cuenta especialmente cuando se debe administrar medicación antihipertensiva a sujetos con hiperuricemia. Como conclusión, si bien la HU ha sido asociada con enfermedad cardiovascular, cuando se la ajusta con otros factores de riesgo como HTA, diabetes, obesidad o dislipemia, la HU pierde valor predictivo. Actualmente se considera a la HU como un marcador de otros factores de riesgo y no un riesgo en sí misma. Anormalidades de la pared vascular La detección temprana de los cambios estructurales y funcionales que ocurren en la pared arterial representa una buena predicción del riesgo de eventos cardiovasculares. Estos cambios incluyen las modificaciones en: El grosor del complejo íntima-media carotídea (CIMC) La velocidad de la onda de pulso aórtico La rigidez arterial El complejo íntima-media carotidea representa una anormalidad estructural en la pared arterial y es un buen marcador de un subsecuente riesgo cardiovascular. La evaluación del CIMC se realiza a través de imágenes de alta resolución obtenidas por ultrasonido modo B. El ecodoppler es un método seguro, no invasivo y permite la medición cuantitativa de la pared vascular. Se considera como valor normal del CIMC a 0,07 cm. Múltiples estudios han demostrado anormalidades del CIMC en pacientes con diabetes así como con síndrome metabólico. Se ha sugerido una relación entre el incremento del CIMC y la resistencia insulínica. El mecanismo subyacente probablemente sea la hiperinsulinemia quien es capaz de estimular el crecimiento de las células del músculo liso vascular así como de la matriz extracelular. Es así como se ha descrito un incremento del CIMC en pacientes con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico sin enfermedad cardiovascular manifiesta. Como sugerencia práctica se recomienda solicitarlo como: Ecodoppler color de vasos del cuello con medición del complejo íntima-media carotídea ya que de otro modo sólo se informa la presencia o no de lesiones estenosantes en los vasos del cuello. 16

17 Otro indicador de aterosclerosis temprana es el aumento de la rigidez arterial lo que se ha encontrado con frecuencia en los pacientes con diabetes tipo 2. Esto puede ser determinado por métodos no invasivos directos o indirectos. La determinación de la velocidad de la onda de pulso aórtico se correlaciona bien con la extensión de los cambios ateroscleróticos en la aorta. El aumento de la rigidez arterial se correlaciona con la resistencia insulínica, el CIMC y la disfunción endotelial. Otra anormalidad vascular usada en la práctica clínica es la calcificación de la pared arterial. Se puede determinar por tomografía computada con emisión de electrones (EBCT) como un marcador no invasivo de enfermedad cardiovascular establecida. Microalbuminuria La albuminuria es considerada un marcador de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular y enfermedad renal en pacientes con hipertensión arterial en la población general. Se ha demostrado que el tratamiento para disminuir la albuminuria disminuye el riesgo cardiovascular en estos pacientes. La microalbuminuria ha sido definida como la excreción urinaria de albúmina de mg/24 Hs mientras que la albuminuria clínica o macroalbuminuria ha sido definida como la excreción urinaria de albúmina 300 mg/24 Hs. Recientemente se ha propuesto denominar albuminuria a todo el rango, ya que la separación entre micro y macro se debe a la metodología bioquímica necesaria y no a la característica de la albúmina hallada en la orina. 17 Mecanismos propuestos que relacionan la albuminuria con el síndrome metabólico El mecanismo patogénico que produce la albuminuria no está aún del todo aclarado; sin embargo hay varias teorías que han elaborado hipótesis acerca de este tema. La teoría más aceptada muestra cómo la disfunción de las células endoteliales se refleja a nivel renal como albuminuria y a nivel vascular como aterosclerosis. La Hipótesis Steno presentada por T. Deckert y colaboradores en 1989 explica cómo anormalidades en la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), actuando a través de la angiotensina II estimulando el receptor AT1, estarían implicadas en el desarrollo de la disfunción endotelial. La estimulación del receptor AT1 activa múltiples vías que pueden provocar daño endotelial induciendo la síntesis y liberación de mediadores inflamatorios como la IL-6, el incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno, de moléculas de adhesión celular como el ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular) y la inducción de receptores para LDL oxidadas. Este mecanismo permite relacionar la alta incidencia de eventos cardiovasculares que presentan los pacientes con microalbuminuria ya que habría en su patogenia un trasfondo en común. Está demostrado que los pacientes con diabetes tienen anormalidades en el funcionamiento del SRAA. En pacientes con hipertensión arterial, la microalbuminuria se correlaciona con el aumento de la masa ventricular izquierda, niveles de creatinina y cambios vasculares retinales (indicador de retinopatía hipertensiva). También se asocia con manifestaciones de disfunción vascular tales como el incremento del complejo íntima-media carotidea y aumento de la rigidez aórtica. Esto remarca el carácter de la albuminuria como marcador precoz de enfermedad cardíaca, renal y vascular. Las drogas antihipertensivas, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) disminuirían la microalbuminuria, entre otros mecanismos, al disminuir el estado inflamatorio y la subsecuente disfunción endotelial.

18 En la práctica clínica diaria, la determinación de la albuminuria representa el marcador de disfunción endotelial de más fácil acceso, de realización sencilla y que puede alertar sobre el riesgo cardiovascular así como la agresividad con que se debe tratar al paciente que la presenta. Es aconsejable la medición de la albuminuria en pacientes con hipertensión o diabetes para ayudar a estratificar el riesgo y considerar el inicio de tratamiento con IECA o ARA II si estos pacientes aún no los reciben (Figura 3). 18 FIGURA 3 Inhibición del sistema renina angiotensina en la aterosclerosis y albuminuria Modificado de Am J Kidney Dis 2006;47: Sobrecarga de hierro Varios estudios epidemiológicos han mostrado que la sobrecarga de hierro ocurrida en situaciones como la hemocromatosis hereditaria o la sobrecarga por transfusiones reiteradas se correlaciona con un aumento de la incidencia de enfermedad cardiovascular. Asimismo se ha demostrado que el tratamiento de la sobrecarga de hierro con flebotomías o con quelantes mejora el estado cardiovascular. También la ingesta elevada de hierro está asociada con aumento de eventos cardiovasculares. Adicionalmente varios factores de riesgo para enfermedad cardiovascular están asociados con esta sobrecarga y son comunes a los relacionados con el síndrome metabólico. En la mayoría de los estudios se ha evaluado a la ferritina como marcador de los depósitos de hierro, sin embargo esta proteína también aumenta durante una variedad de condiciones inflamatorias y se la considera un reactante de fase aguda. Esto la torna algo inespecífica. Otros indicadores del estado del hierro como la saturación de la transferrina no reflejan los depósitos de hierro corporal.

19 El mecanismo patogénico por el cual el hierro promueve la enfermedad vascular se ha evaluado en modelos de cultivos celulares y estudios funcionales humanos de reactividad vascular. En modelos de cultivos celulares de endotelio humano, la adición de NTBI (non transferrin-bound iron), una forma de hierro más susceptible a la actividad redox, aumentó la expresión en superficie de moléculas de adhesión y la adherencia de monocitos a dicho endotelio. Estas anormalidades se corrigieron con la adición de quelantes tales como la deferoxamina. En estudios realizados en pacientes humanos con enfermedad renal terminal, la terapia con hierro endovenoso ha mostrado un aumento del stress oxidativo vascular y sistémico, promoción de la aterosclerosis y aumento del riesgo de trombosis arterial. También esta capacidad del hierro de ceder o donar electrones con facilidad favorece la peroxidación lipídica lo que implica una mayor capacidad aterogénica de estos lípidos y el consiguiente aumento del riesgo cardiovascular. En donantes de sangre frecuentes se ha observado una mejoría de los marcadores de riesgo vascular tales como la disminución del stress oxidativo y del aumento de la reactividad vascular cuando se los comparó con donantes poco frecuentes. Son necesarios estudios randomizados para determinar la fuerza del hierro como marcador de riesgo cardiovascular. Las evidencias iniciales así lo demostrarían. Infecciones agudas y crónicas Las infecciones agudas han sido asociadas con mayor incidencia transitoria de eventos por enfermedad cardiovascular. Se ha propuesto que infecciones crónicas por chlamydia pneumoniae, citomegalovirus, VIH, helicobacter pylori, virus de la hepatitis C, etc, podrían jugar un rol en la patogenia de la enfermedad cardiovascular al estimular un estado inflamatorio crónico de bajo grado favoreciendo así la aterosclerosis. Se han realizado en este sentido varios trabajos con macrólidos para confirmar esta hipótesis pero aún no se han demostrado beneficios respecto de la disminución del riesgo cardiovascular. Por otro lado, infecciones crónicas como la enfermedad periodontal también han sido asociadas con mayor riesgo para enfermedad cardiovascular en muchos estudios, pero no en todos. El mecanismo por el que la periodontitis aumentaría el riesgo cardiovascular estaría relacionado con una respuesta inflamatoria sistémica de bajo grado correlacionada con niveles de algunos marcadores séricos como la PCR-Us y la IL-6. Al mejorar la infección luego del tratamiento también se reducirían los niveles de los marcadores séricos. Estos datos, de todas formas, deben ser confirmados con estudios a largo plazo. Deficiencia de vitamina D La hipovitaminosis D ha sido considerada en los últimos años como un factor de riesgo cardiovascular emergente. Múltiples estudios la han asociado con distintos componentes del síndrome metabólico. La deficiencia de vitamina D afecta a casi el 50% de la población mundial. Es más común en ancianos, en obesos, en quienes cubren su piel del sol por altas temperaturas, en quienes evitan la exposición solar o tienen piel oscura, en quienes viven en latitudes altas, están inmovilizados o en personas institucionalizadas, embarazadas y en mujeres en el período de lactancia. Los requerimientos de vitamina D en humanos son obtenidos principalmente por la conversión fotoquímica del 7-dehidrocolesterol durante la exposición al sol mientras que sólo el 30% es obtenido desde la dieta. A pesar de que se reconoce como su rol principal a su intervención en la regulación de la homeostasis entre calcio y hueso, la vitamina D tiene un amplio rango de funciones biológicas. 19

20 De hecho la hipovitaminosis D ha sido asociada como factor de riesgo para varias enfermedades autoinmunes, inflamatorias, neoplásicas así como para enfermedad cardiovascular. Se ha sugerido que la hipovitaminosis D es un factor de riesgo independiente para esta última. Varias líneas de evidencia soportan la asociación entre vitamina D y tensión arterial. Se han observado mayores niveles de tensión arterial a medida que aumenta la distancia con el ecuador. En contraste, la síntesis de vitamina D en la piel disminuye con esta distancia lo que sugeriría una asociación entre la vitamina D y la regulación de la tensión arterial. Varios mecanismos potenciales estarían implicados. Entre otros, se ha sugerido que la vitamina D podría influenciar al SRAA. También se ha demostrado la presencia de receptores para vitamina D en el endotelio lo que sugeriría que esta última podría tener un efecto vascular directo. Es así como reduciría el nivel de moléculas de adhesión, produciría vasodilatación y tendría propiedades antiinflamatorias a nivel endotelial. La suplementación de vitamina D ha mejorado la disfunción endotelial en sujetos con diabetes, aunque la prevención de eventos cardiovasculares no ha sido demostrada aun. La vitamina D también afecta la respuesta de la insulina inducida por la glucosa. Esto estaría mediado probablemente por la unión de la vitamina con su receptor en la célula β pancreática o por efecto dentro de la célula β por acción de la α 1-hidroxilasa. Por otro lado la vitamina D tiene un efecto indirecto sobre la secreción de insulina ya que se la ha asociado con la regulación del flujo de calcio a través de la célula β teniendo en cuenta que la secreción de insulina es calcio-dependiente. El calcio es necesario para los procesos intracelulares mediados por la insulina en los tejidos insulinodependientes como el músculo esquelético y el tejido adiposo. La vitamina D es liposoluble. Cualquier exceso de vitamina D 3 producida durante la exposición al sol es depositado en el tejido adiposo. Por lo tanto el porcentaje de tejido adiposo está inversamente relacionado con la concentración sérica de vitamina D. Esto podría explicar el aumento de riesgo y prevalencia de déficit de vitamina D en individuos obesos. La vitamina D también ha sido asociada a una reducción en la proliferación de linfocitos y en la producción de citoquinas. Ambos hechos juegan un rol importante en la aterogénesis. Laboratorio: Valor normal de vitamina D: (25 OH vitamina D): ng/ml Conclusión Como se dijo al inicio, el elevado riesgo cardiovascular que presentan los pacientes con síndrome metabólico o con diabetes tipo 2 establecida no puede ser explicado sólo por los factores de riesgo tradicionales ya que algunos pacientes que no presentan ninguno de éstos, padecen igual dicha enfermedad cardiovascular. Es por ello que surge la idea de buscar otros factores de riesgo que puedan justificar la presencia de la enfermedad cardiovascular. Estos factores de riesgo no tradicionales o emergentes no son, hasta la actualidad, de evaluación obligatoria en todos los pacientes pero sí se justificaría hacerlo en aquellos con enfermedad cardiovascular precoz o con antecedentes familiares de la misma. Como se vio durante el desarrollo del tema, ninguno de estos factores debería recibir un tratamiento obligatorio por sí mismo. En general éste está supeditado a la presencia de otros factores de riesgo tradicionales ya que los emergentes adicionarían sólo riesgo o, en su mayoría, representan marcación de riesgo. Sí es importante tener en cuenta que las drogas utilizadas para tratar los factores de riesgo tradicionales tienen un impacto sobre los factores emergentes por lo que al tratar los primeros, estamos tratando secundariamente a los segundos. Quizás, en el futuro, este concepto cambie. Para ello faltan aún muchos estudios prospectivos. 20