UNIVERSIDAD FAVALORO

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1 UNIVERSIDAD FAVALORO FACULTAD DE POSGRADO CARRERA DE ESPECIALISTA EN ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA Y DE LA REPRODUCCIÓN TÍTULO: EL ENDOTELIO VASCULAR y LA INSULINORRESISTENCIA VALORACION CLINICA Y BIOQUIMICA AUTOR: Dra. Mabel Elías DIRECTOR: Dra. Susana Leiderman Trabajo final para acceder al título de Especialista en Endocrinología Ginecológica y de la Reproducción

2 INDICE PAG 1- INTRODUCCION..3 2-OBJETIVOS 5 3-DESARROLLO 3.1 MARCO TEORICO EL ENDOTELIO VASCULAR FISIOLOGÍA DEL ENDOTELIO ASPECTOS DE LA FUNCION ENDOTELIAL EL OXIDO NITRICO EN EL ENDOTELIO FACTORES QUE ALTERAN EL ENDOTELIO DISFUNCION ENDOTELIAL INSULINORRESISTENCIA OBESIDAD ABDOMINAL E INSULINORRESISTENCIA LA INFLAMACION EN LA INSULINORRESITENCIA ANOMALIAS DE LA COAGULACION Y FIBRINOLISIS EN LA INSULINORRESISTENCIA DISLIPEMIA EN LA INSULINORRESISTENCIA MATERIALES Y METODOS POBLACION PARAMETROS DETERMINADOS PROCESAMIENTO Y ANALISIS ESTADISTICO RESULTADOS.21 TABLAS 1 A FIGURAS 1 A DISCUSION.31 5 CONCLUSIONES.33 6 BIBLIOGRAFIA 34 2

3 1. INTRODUCCION El siglo XX se caracterizó por el comienzo de la epidemia más importante, no infecciosa: la obesidad favorecida por la industrialización de los alimentos. Esto no significa solo un problema estético, sino el inicio de enfermedades asociadas a la misma que conllevan en forma más temprana al inicio de la ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR. 1 En este inicio del siglo XXI además del incremento del peso en un porcentaje alto de la población, se suman otros factores que se asocian a la misma como el sedentarismo, favorecidos por un incremento de horas de televisión, computadora e internet. En la actualidad, la obesidad es un problema de salud pública, con una alta prevalencia y múltiples repercusiones orgánicas. 2 En los últimos años numerosos estudios han propuesto que la obesidad puede ser un desorden inflamatorio. El estrés oxidativo fue sugerido como potencial inductor del estatus inflamatorio y la susceptibilidad de la obesidad a generar trastornos metabólicos. Numerosos marcadores bioquímicos son buenos predictores del riesgo cardiovascular como el inhibidor de activación del plasminogeno (PAI-1), la Proteina C Reactiva y el fibrinógeno, como así también los que son nexo entre la obesidad, la insulinorresistencia y la disfuncion endotelial. 3 El comienzo de la misma se ve reflejado en un adipocito disfuncionante. Las consecuencias determinan una disfunción endotelial favorecida por la insulinorresistencia, eje del síndrome metabólico, favoreciendo de esta forma el inicio de diabetes tipo2 y de la enfermedad cardiovascular. La resistencia a la insulina representa el factor más importante que puede llevar al desarrollo de diabetes tipo2, asociada a disfunción endotelial, dislipemia, hipertensión arterial, alteración de la coagulación y fibrinólisis. 4 La resistencia a la insulina es el eje del síndrome metabólico. Un reciente trabajo genético relaciona al Gen CD36 con el desarrollo del mismo. 5 El adipocito disfuncionante genera citoquinas proinflamatorias y coagulantes, que conllevan al inicio de la enfermedad cardiovascular. El tejido adiposo es metabólicamente muy activo, secretando múltiples péptidos de regulación y distintos tipos de citoquinas. Las más importantes son: leptina, adiponectina, resistina, interleuquinas 6 y 8 y factor de necrosis tumoral alfa, entre otros. La presencia de estas citoquinas nos hace pensar en la presencia de un componente inflamatorio crónico. La única hormona antiinflamatoria y que mejora la sensibilidad a la insulina es la adiponectina. 6 3

4 El tipo de obesidad que más se relaciona con la misma está asociado al aumento de la grasa visceral, que clínicamente se manifiesta en abdomen, determinando un aumento del perímetro de la cintura. 7 Este tipo de grasa, se asocia con alteraciones importantes en el metabolismo de glucosa e insulina y con el aumento de la prevalencia de cardiopatía isquémica, por lo cual parece ser el nexo entre la obesidad y la enfermedad aterosclerótica. 8 El descenso de peso mejora los componentes alterados por el exceso de grasa, la insulinorresistencia y otros componentes del síndrome metabólico, como la dislipemia y los parámetros inflamatorios. 9 Según algunas proyecciones se considera que en alrededor de 20 años este incremento llevará a la misma cantidad de pacientes diabéticos, con el costo económico y social de esta última afección Realizar un diagnóstico y tratamiento precoz a estas afecciones, mejorará la calidad de vida en general. Es difícil llegar a cambiar hábitos en paciente adultos, aunque tratemos de explicarles los riesgos de complicaciones que conlleva el aumento de grasa abdominal. Desde el punto de vista clínico sería útil identificar a pacientes obesas insulinorresistentes, ya que tienen más riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. 4

5 2. OBJETIVOS 1- El objetivo general del presente trabajo es realizar una revisión bibliográfica respecto a disfunción endotelial e insulinorresistencia y la posibilidad de efectuar su valoración clínica y bioquímica, llevando a cabo un trabajo de campo que contempla la realización de un screening de enfermedad metabólica en pacientes que concurren a consulta ginecológica. 2- Los objetivos específicos de este estudio, que permitirán satisfacer el objetivo general, consistirán en estudiar la presencia de alteraciones metabólicas y disfunción endotelial, mediante la determinación de parámetros sencillos que pueden considerarse indicadores de la presencia de insulinorresistencia, en pacientes con HOMA >2.5 sin diagnóstico previo de insulinorresistencia que concurrieron a consulta y comparar con pacientes diabéticas que realizaron el mismo control ginecológico. El desarrollo de los objetivos permitirá verificar la hipótesis de trabajo: La determinación de parámetros sencillos como el perímetro de cintura y el IMC durante la consulta ginecológica, podría ser utilizado como método de screening para detectar la presencia de alteraciones metabólicas en pacientes que concurren a control ginecológico. 5

6 3. DESARROLLO 3.1. MARCO TEORICO EL ENDOTELIO VASCULAR En los últimos años el endotelio vascular pasó de ser una estructura anatómica simple, a una más compleja, dado el conocimiento de las múltiples funciones que desarrolla y por la presencia de numerosas enzimas y moléculas que reaccionan ante determinados estímulos. Está formado por una delgada capa monocelular que separa la sangre del intersticio tisular. Funciona como un órgano que regula su equilibrio vasomotor, liberando sustancias que contribuyen a la hemostasis vascular-tisular.tiene funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas, ya que libera sustancias agonistas y antagonistas que regulan la contracción o relajación de las células musculares lisas de la pared vascular, regulando la vasoconstricción o vasodilatación. También interviene en la hemostasia, controlando la producción de sustancias protrombóticas y antitrombóticas y de fibrinolíticos y antifibrinolíticos. Favorece la proliferación la, migración celular y la adherencia y activación leucocitaria y actúa en los procesos inflamatorios e inmunitarios. 10 En la insulinorresistencia, se altera la vasodilatación que se produce en condiciones fisiológicas por la insulina y se incrementan los factores de coagulación proaterogénicos y las citoquinas inflamatorias, que favorecen el desarrollo de trombosis, que es el comienzo de la enfermedad cardiovascular FISIOLOGIA DEL ENDOTELIO La célula endotelial se comporta como una estructura receptora-efectora. Para mantener la homeostasis del medio actúa como sensor de estímulos físicos y químicos, modificando la liberación y secreción de distancias sustancias. Produce numerosas moléculas agonistas y antagonistas, a fin de equilibrar el medio. Las mismas pueden ser: vasodilatadores y vasoconstrictoras, procoagulantes y anticoagulantes, inflamatorias y antiinflamatorias, fibrinoíiticas y antifibrinolíticas, oxidantes, antioxidantes y otras Algunas de las numerosas sustancias que liberan las células endoteliales son: 1- Sustancias vasoactivas a) Vasodilatadores: oxido nítrico (ON), factor hiperpolarizante derivado del 6

7 endotelio (EDHF). b) Vasoconstrictoras: endotelina, angiotensina II, Tromboxano A2, acetilcolina 2- Moduladores /Mediadores del crecimiento : endotelina, angiotensina II 3- Moduladores/Mediadores de la inflamación: adherencia molecular: citoquinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa), interleuquina 6 (IL-6). 4- Citoquinas proaterogénicas: factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 1 y 5- Inhibidores del crecimiento: Oxido nítrico (ON) 6-Factores hemostáticos y trombolíticos: inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI 1) y factor de Von Willebrand (Vwf) ASPECTOS DE LA FUNCION ENDOTELIAL La dilatación del endotelio, es el resultado de la descarga de oxido nítrico, del factor de hiperpolarización derivado del endotelio, de las prostaciclinas y de otras sustancias vasoactivas, en respuesta al estrés. Los estímulos farmacológicos: acetilcolina, metacolina e insulina, inducen la liberación de sustancias vasoactivas: oxido nítrico, factor hiperpolarizante derivado del endotelio y prostaciclina; influenciando así en el tono vascular y en el diámetro de las células musculares lisas de la capa media arterial Cuando se produce una alteración del endotelio, por ejemplo: reducción del oxido nítrico y del factor de hiperpolarización del endotelio o incremento de endotelina y de Tromboxano A2, se favorece la vasoconstricción, la inflamación y la proliferación de las células vasculares del músculo liso EL OXIDO NITRICO EN EL ENDOTELIO Sus funciones: 1- Vasodilatación: el oxido nítrico (ON) es un gas volátil, que se difunde a través de las membranas. Desde el endotelio llega hasta el tejido muscular liso de la pared arterial, regulando la concentración de calcio y conduciendo a la vasodilatación La molécula de oxido nítrico es la que más contribuye a la hemostasis del endotelio. Fuschgott y Zawadaski, demostraron que en un vaso privado del endotelio carece de la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina. 15 A raíz de esta conclusión, el endotelio paso de ser una simple 7

8 membrana, a ser visto como un órgano que cumple numerosas funciones, entre ellas producir una sustancia con potente acción vasodilatadora, el oxido nítrico; esta sustancia responde a su agonista, la acetilcolina, siendo designada como factor de relajación del endotelio (EDRF). A partir de este descubrimiento, los trabajos que preservan o aumentan la capacidad del óxido nítrico, se basan en la respuesta vasodilatadora del endotelio a la acetilcolina. 3- Inhibición de la inflamación tisular: el oxido nítrico inhibe el fenómeno inflamatorio que lleva a la formación y ruptura de la placa ateromatosa, por disminución de las enzimas y moléculas de señal, que participan en el mismo Una de las moléculas que más reaccionan con el oxido nítrico es el anión superóxido (O2), cuyo resultado final es la oxidación de proteínas, lípidos y ADN Como consecuencia, las proteínas y membranas pierden su función y el ADN se despuriniza conduciendo a efectos mutágenos FACTORES QUE ALTERAN EL ENDOTELIO 1- Oxidación del colesterol (LDL): Las LDL son partículas esféricas con alto contenido de colesterol esterificado con un porcentaje de proteína. Su función es llevar colesterol a los tejidos periféricos para su uso. Habitualmente circulan entre el endotelio y el espacio subendotelial y o vuelven a salir hacia la sangre, o es captada por los tejidos necesitados.cuando se produce un estrés oxidativo, por acción del oxigeno, las LDL se oxidan, pierden fluidez, depositándose en el endotelio y alterándolo. También puede suceder ante una mínima noxa o una alteración de la pared endotelial Aumento de radicales libres: Se oxidan los fosfolípidos y el colesterol que integran la molécula de colesterol (LDL) Oxidación del colesterol (LDL): Las LDL son partículas esféricas con alto contenido de colesterol esterificado con un porcentaje de proteína. Su función es llevar colesterol a los tejidos periféricos para su uso. Habitualmente circulan entre el endotelio y el espacio subendotelial y o vuelven a salir hacia la sangre, o es captada por los tejidos necesitados.cuando se produce un estrés oxidativo, por acción del oxigeno, las LDL se oxidan, pierden fluidez, depositándose en el endotelio y alterándolo. También puede suceder ante una mínima noxa o una alteración de la pared endotelial 8

9 4-Aumento de radicales libres: Se oxidan los fosfolípidos y el colesterol que integran la molécula de colesterol (LDL) 22 5-Expresión de factores que estimulan la adherencia, activación y penetración de los monocitos en el espacio subendotelial. 23.El aumento de los monocitos, aumenta el grado de oxidación del LDL, quien sufre importantes modificaciones físicas y químicas, adquiriendo otras propiedades biológicas: fagocitosis de los monocitos activados, que se convierten en macrófagos y luego se transforman en células espumosas, que forman parte del núcleo de la placa ateromatosa Citotoxicidad: por el contenido de peróxidos y otros productos e inhibición del factor de relajación endotelial. 25 Los peróxidos carecen de las propiedades funcionales de los fosfolípidos, su acumulación altera la integridad de la membrana y se produce un envejecimiento estructural, 26 que en el caso de los vasos, produce aterosclerosis Activación de la cascada de coagulación: la cascada de coagulación es activada por el activador del plasminógeno (I-PA), la trombomodulina y el inhibidor de activación del plasminógeno (PAI-1), que contribuyen a la formación de trombos en las placas de ateroma. Cuando se daña el endotelio aparece en superficie el factor de Von Willebrand (Vwf), generado por las células endoteliales, en cantidad suficiente como para acelerar la agregación DISFUNCION ENDOTELIAL La disfuncion endotelial se refiere a la falla de este tejido en mantener una adecuada homeostasis de las sustancia vasoactivas, siendo el inicio de la enfermedad cardiovascular y extravascular. 28 El proceso de envejecimiento induce un reciclado y regeneración de células endoteliales, que resulta en una alteración de su función normal. La vida media de las células endoteliales está estimada en 30 años, luego de la cual se genera uno nuevo, pero con menor capacidad para liberar óxido oxido nítrico y menor capacidad para inhibir la agregación plaquetaria y la protrombina. 11 Con los años, dejada a su libre evolución, la disfunción endotelial conduce a la hipertrofia del músculo liso o a la formación de depósitos aterogénicos, producto de un disbalance a favor de factores vasoconstrictores, vasculotróficos y generadores de estrés oxidativo, que no son 9

10 antagonizados por la producción y liberación endotelial de sustancias vasodilatadoras, especialmente oxido nítrico. 29 El conocimiento de los radicales libres permitió dilucidar algunas de las causas que intervienen en la producción de la placa ateroesclerótica, cuyo primer paso para la producción de la misma, es la lesión del endotelio; los radicales libres, especies reactivas de oxigeno y nitrógeno 2, interaccionan con los lípidos de membrana, oxidan a la lipoproteína de baja densidad (LDL) y alteran la función y disponibilidad de oxido nítrico, molécula esencial en la homeostasis del endotelio. 30 La presencia de factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, aumenta la producción del O2 y las posibilidades de que la misma reaccione con el óxido nítrico, siendo este menos biodisponible. Esto provoca una alteración de la homeostasis del endotelio, reduciendo la capacidad de vasodilatación de las arterias. La función vasodilatadora que se altera, depende de agonistas del óxido nítrico: acetilcolina, serotonina y se diferencia de la vasodilatación endotelio independiente que responde al nitroprusiato de sodio y otros grupos nitrito. Un trabajo refiere que la circulación de microparticulas en pacientes con síndrome metabólico producen disfunción endotelial. Las micropartículas son unas membranas vesiculares que están relacionadas durante la activación y la apoptosis celular. El aumento de los niveles de las mismas se observan en algunas enfermedades cardiovasculares. En estudios in vitro, de células endoteliales con micropartículas de pacientes con síndrome metabólico, reduce la producción de óxido nítrico y del anión superóxido. 31 Estudios recientes demuestran que la Apo-lipoproteina CIII es el nexo entre la dislipemia y la disfunción endotelial por alterar la óxido nítrico sintetasa, disminuyendo el óxido nítrico. 32 Cuando se altera el endotelio, favorecido por los factores de riesgo cardiovasculares o por otras agresiones tóxicas o infecciosas, las células endoteliales pierden la capacidad de sintetizar óxido nítrico, observándose un efecto paradojal en relación a algunas sustancias que actúan sobre el mismo, que en lugar de producir vasodilatación, generan vasoconstricción. Ej: acetilcolina, bradiquinina, serotonina, estrógenos e insulina. Como consecuencia de lo anterior se activan las siguientes moléculas: 1-Endotelina y angiotensina II 2-Antifibrinolíticas: inhibidor de activación del plasminógeno PAI-2 3-Protrombóticas: tromboxano A2 y trombina 4-Moléeculas de adhesión: moléculas de adhesion vascular (VCAM-1) y moléculas de adhesión celular intersticial (ICAM-1) Y P selectina 5-Citoquinas proinflamatorias; interleuquinas 1 y 6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF- alfa) 10

11 6-Sustancias migradoras celulares: monocyte chemoatracctant protein -1 MCP-1 Y monocyte colony stimilating factor (M-CSF) 7-Estimulantes de la proliferación celular: factor de crecimiento endotelial (VEGF) Y platelet derived growing factor (PDGF) INSULINORRESISTENCIA La insulina es una hormona segregada por el páncreas, cuya principal acción es mantener un nivel adecuado de glucemia, permitiendo el ingreso de la misma a la célula.para ello debe unirse a un receptor de membrana. 33 Los efectos fisiológicos de la misma son: 1- Estimula la captación de glucosa, su consumo (oxidación) y su síntesis y acumulación en forma de glucógeno En el músculo esquelético aumenta la captación de glucosa. 2- Inhibe la gluconeogénesis y la glucólisis a nivel hepático. 3- Inhibe la lipólisis y estimula la lipogénesis en el tejido adiposo. 4- Favorece la maduración de pre-adipocitos a adipocitos. 5- Efecto mitógeno Se considera la existencia de insulinorresistencia cuando se produce un deterioro en la sensibilidad celular a la insulina. El mismo se manifiesta a nivel celular, tisular o en todo el cuerpo, en el cual se necesitan cantidades mayores a las normales de insulina para obtener una respuesta cuantitativamente normal. 36. La mayor dificultad de su acción se ve reflejada en hígado, tejido adiposo y músculo. La alteración en la captación tisular de glucosa requiere una secreción adicional de Insulina y cuando el páncreas fracasa en mantener un nivel sanguíneo adecuado de glucosa se desarrolla la diabetes. La consecuencia de este trastorno se manifiesta clínicamente con hiperglucemia en ayunas o la alteración en la curva de tolerancia a la glucosa. 37 La resistencia a la insulina puede ser secundaria al aumento de grasa corporal, muy frecuentemente en individuos con Indice de Masa Corporal (IMC) mayor de 30, que suelen presentar baja sensibilidad a la insulina en los tejidos muscular y hepático. 38 Existe una correlación directa con el riesgo de desarrollar enfermedad ateroesclerótica. 39 Forma el eje del síndrome metabólico, descripto en 1988 por la OMS, en donde puede incluir intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, depósito central de grasa, dislipemia aterogénica, triglicéridos elevados, hiperuricemia, enfermedad cardíaca y coronaria aumentada 11

12 de 2 a 7 veces, con aumento de los niveles del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI) 1, aumento de la Proteína C Reactiva y de los marcadores de inflamación cardiovascular. Es importante su detección temprana, ya que si se corrige el trastorno, puede que la insulinorresistencia no llegue al síndrome metabólico. 40. En el estadio inicial de la hiperglucemia los niveles de insulina circulante todavía se mantienen bastante elevados durante todo el día. En un estadio posterior, a medida que la hiperglucemia se agrava, el paciente desarrolla DBT tipo 2, con niveles de insulina normales o descendidos. Bajo condiciones fisiológicas la insulina disminuye la agregación plaquetaria 41, mientras que en la insulinorresistencia se observa lo opuesto. 42 No solo está asociada con un incremento del riesgo cardiovascular, la hipertensión y la dislipemia, sino también con alteraciones de la coagulación y la fibrinólisis. Hay un aumento de la expresión y secreción del inhibidor del activador del plasminogeno 1 en los hepatocitos 43. En las células endoteliales a través de la insulina, moléculas proinsulínicas, LDL oxidados y, triglicéridos, puede inducirse la insulinorresistencia en el hepatocito aislado. Un reciente estudio determinó que en el Gen hep 2 human, estimulado por la insulina, aumenta la transcripción de la actividad del inhibidor de la activación del plasminogeno (PAI-1), del fibrinógeno y de la Proteina C Reactiva (PCR). Este es el motivo por el cual la hiperinsulinemia induce a la inflamación y la hipercoagulación de manera sinérgica. 44 El fibrinógeno aumentado en la insulinorresistencia sugiere que hay una alteración de la citoquinas con las anomalías de la coagulación, por aumento de la interleuquina 6 por el tejido adiposo junto con un aumento del factor de necrosis tumoral alfa inducido por la misma. 45 El aumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular está presente no solo en la diabetes clínica sino también en los estados de intolerancia a la glucosa Cuando el mismo se encuentra asociado al síndrome metabólico, se observa un claro aumento de la morbimortalidad cardiovascular. 46 Esto sugiere que el aumento de la glucosa no es solo determinante del mismo. Varios estudios han documentado que la hiperinsulinemia aumenta la incidencia del infarto de miocardio. 47 Existen varias formas bioquímicas de evaluar la insulinorresistencia. El gold estándar es el clamp euglucémico hiperinsulinémico 48 poco práctico para la evaluación diaria. Un método indirecto es el HOMA insulinorresistencia 49 que es más fácil de medir. 12

13 3.1.8 OBESIDAD ABDOMINAL E INSULINORRESISTENCIA El concepto de obesidad abdominal está en relación con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, encontrándose elevada cuando supera los 88 cm en las mujeres. 7 Rocha y colaboradores, concluyen que el perímetro de cintura predice e incrementa el riesgo para desarrollara enfermedad cardiovascular. 50 En un reciente trabajo se publicó que en el síndrome metabólico la síntesis de colesterol prevalece sobre la absorción del mismo, relacionando la misma con la obesidad abdominal. En el mismo, investigaron el metabolismo del colesterol y su asociación con el metabolismo de la glucosa y la regulación genética en el síndrome metabólico. 51 Kanaya y col. analizaron la relación entre obesidad total y central con la mortalidad en mujeres postmenopausicas, observando que la circunferencia de cintura parece ser mejor predictor de eventos cardiovasculares en mujeres con coronariopatía establecida, que el índice de masa corporal. 52 Ya se mencionó que el tejido adiposo es formador de múltiples sustancias llamadas adipoquinas. En los pacientes con aumento de la grasa visceral, las mismas están alteradas, produciendo sustancias que generan insulinorresistencia. Estos adipocitos son llamados disfuncionales. Entre los factores que generan insulinorresistencia o que están elevados en esta patología, se hallan: PAI-1 y TNF alfa o factor de necrosis tumoral alfa, los que producen insulinorresistencia muscular También la resistina, el angiotensinógeno y la interleuquina 6. El depósito de grasa en abdomen suele estar ligado a la insulinorresistencia, en especial en personas con BMI mayor a El exceso de grasa intraabdominal visceral desencadena alteraciones protrombótica y proinflamatorias. 55 Los individuos con obesidad visceral presentan un aumento de la concentración de ácidos grasos libres en casi todo el día. 53 Los mismos son captados por el hígado, generando mayor oxidación y un aumento en la producción y liberación de glucosa por el hepatocito, elevando la glucemia Este incremento en forma crónica actúa sobre el músculo e hígado, produciendo insulinorresistencia e impidiendo la acción del páncreas para la secreción de insulina en las células beta, conduciendo así a la diabetes clínica 58 y a la progresión de la placa ateromatosa

14 3.1.9 LA INFLAMACION EN LA INSULINORRESISTENCIA La inflamación es necesaria para la protección del organismo frente a la injuria tisular, generando una respuesta de fase aguda, gracias a la activación de la cascada inflamatoria inmunológica. El resultado de la misma es la síntesis de sustancias proinflamatorias, moléculas de adhesión y factores de crecimiento, que cuando se generan en forma crónica o en exceso terminan siendo perjudiciales para el organismo. 60 Los reactantes de fase aguda se elevan en la insulinorresistencia. Algunos de los factores que se liberan en los mecanismos de defensa son: la Proteína C Reactiva (PCR) Amiloide A, Fibrinógeno, el Inhibidor del Activador del Plasminógeno 1 ( PAI 1 ) y el Activador del Plasminógeno Tisular ( tpa) 61 1-Proteina C Reactiva (PCR) La PCR es una globulina que habitualmente no se encuentra en el plasma, pero al ser estimulada su síntesis, tiene la capacidad de activar el sistema de complemento y modular la función fagocítica de las células inflamatorias. 62 Es un reactante de fase aguda y se la considera un marcador de aterosclerosis y disfunción endotelial, se relacione o no con el síndrome metabólico. 63 Es un marcador especifico de la inflamación, que determina la síntesis de moléculas de adhesión celular, factores quimiotácticos y tisulares que activan la coagulación. Se encuentra aumentada en la insulinorresistencia y en diabéticos con mal control metabólico. 64 Se lo considera un factor de riesgo de la enfermedad cardiovascular 65 Won-Young et al, estudiaron 767 individuos, en donde encontraron que el valor promedio de la PCR fue más elevado en pacientes con síndrome metabólico o con insulinorresistencia, según los parámetros del ATP III. Concluyeron que mientras más alta era la insulinorresistencia mayor era el valor de la PCR. La mayor correlación encontrada fue entre la circunferencia de cintura y la PCR, relacionando que el grado de inflamación está asociado con la obesidad abdominal Citoquinas Las citoquinas proinflamatorias intervienen en la respuesta inflamatoria e inmunológica. Entre ellas podemos mencionar a la Interleuquina-1 B, el Factor de Necrosis Tumoral alfa(tnf-alfa) y la Interleuquina 6 que son liberadas por los macrófagos en la pared vascular y estimulan la síntesis y liberación de los reactantes de fase aguda (PCR, Amiloide A y Fibrinógeno).La Interleuquina 6 es una de las principales moléculas proinflamatorias y 14

15 procoagulantes,que actúa aumentado el Fibrinógeno, la Proteina C Reactiva y el Activador del Inhibidor del Plasminógeno tisular (PAI-1) 67 Paul Black y colaboradores enfatizan que según varias líneas de investigación, la Interleuquina 6 es el principal mediador en la fase aguda. Probablemente facilita la síntesis de PCR y fibrinógeno. En consecuencia el aumento de PCR y del Fibrinógeno nos estén indicando que también está elevada la interleuquina Moléculas de adhesión intracelular :(ICAM-1) Y vascular (VCAM-1) Se encuentran presentes en la ampliación de la respuesta inflamatoria TNF Factor de Necrosis Tumoral está presente en el estado proinflamatorio, regulando la transcripción de las moléculas de adhesión vascular (VCAM-1) y las moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1) y genera síntesis y liberación de otras citoquinas. 5-CD 40 ligando Es un mediador proinflamatorio que se expresa en las células tipo T que activa las plaquetas, siendo el nexo entre los mediadores de inflamación y las sustancias proaterotrómboticas ANOMALIAS DE LA COAGULACION Y FIBRINOLISIS EN LA INSULINORRESISTENCIA Resulta algo complejo a nivel práctico diario diferenciar clínica y bioquímicamente las alteraciones inflamatorias con el sistema hemostático, ya que alguno de los marcadores se relacionan entre sí. La explicación a este hecho se debe a que las alteraciones de las moléculas inflamatorias activan a la cascada de la coagulación y viceversa, algunos mediadores tienen propiedades proinflamatorias procoagulantes y se potencian entre si. 15

16 1- Fibrinógeno El fibrinógeno es una proteína que se sintetiza en el hígado, en respuesta a las concentraciones circulantes de Interleuquina La elevación del mismo se asocia con la inflamación crónica, la insulinorresistencia y el incremento en los niveles de proteína C reactiva Injibidor del activador del plasminogeno (PAI-1) Es un inhibidor de la fibrinólisis que altera el equilibrio entre la trombosis y la fibrinólisis, a favor de la oclusión. La secreción del PAI-1 es estimulada por la insulina, los ácidos grasos libres y la inflamación crónica. El tejido adiposo visceral es el principal órgano productor, con valores elevados en pacientes con obesidad central. 74 La actividad de la PAI-1 aumenta en pacientes jóvenes que sobreviven a un infarto de miocardio y predice su recurrencia. 75 El PAI-1 está asociado con la hiperinsulinemia y la insulinorresistencia. 76 Varios factores asociados a la insulinorresistencia pueden inducir expresión o secreción de PAI-1 en células vivas aisladas o en líneas de células endoteliales en cultivo de tejidos celulares. 77 De los factores de coagulación alterados el PAI-1 es el que mayor correlaciona con la insulinorresistencia. No obstante, las anomalías metabólicas asociadas a la insulinorresistencia. Triglicéridos, LDL pequeña y densa, así como el potencial del tejido adiposo de aumentar el PAI-1 puede por si mismo provocar coagulopatias Factor de Von Willebrand El Factor de Von Willebrand es sintetizado y secretado por las células endoteliales y en menor grado por los megacariocitos. Sus niveles elevados en el plasma, son interpretados como un marcador del daño endotelial. Está elevado en los fumadores y en pacientes que presentan otros factores de riesgo de padecer enfermedad vascular, prediciendo dichos eventos en pacientes con antecedentes de angina de pecho. 41 Se ha propuesto la lesión endotelial como factor de iniciación del proceso aterogénico, a través de la secreción del factor de Von Willebrand y de otros factores procoagulantes y moléculas de adherencia que también pueden contribuir a un estado protrombótico, aumentado en la insulinorresistencia 16

17 DISLIPEMIA EN LA INSULINORRESISTENCIA La característica alteración lipídica en la insulinorresistencia es el aumento de los ácidos grasos libres (FFA) en ayunas. La misma se produce por: 1-La alteración de la función supresora de la insulina sobre la lipólisis de triglicéridos intracelulares del tejido adiposo visceral 2- Menor captación de los FFA por el mismo tejido. 78 Este hecho determina que el hígado acumule los mismos en forma de triglicéridos, que incrementan su producción, y estimulan la síntesis de apoproteina B. Existe una disminución del colesterol HDL que se asocia con la insulinorresistencia, constituyendo un factor de riesgo cardiovascular independiente, por la capacidad de las partículas de HDL eliminar el colesterol de las lesiones arteriales. 79 En la insulinorresistencia suele también estar alterada la capacidad antioxidante del colesterol HDL, por modificación de sus apolipoproteinas A-1 (apo A-1), que tienen menor afinidad para retirar los lípidos oxidados en presencia de glucosa elevada. La presencia de triglicéridos elevados e insulinorresistencia es una respuesta a esta disfunción antioxidante y reflejo de un mayor estrés oxidativo. 80 Esta dislipemia, aumento de los triglicéridos con disminución del colesterol HDL están asociadas a la obesidad abdominal y a la diabetes tipo Un reciente trabajo relaciona al cromosoma 7 región Q con el desarrollo de la misma. En el mismo se encuentra el Gen CD 36 que codifica un receptor de membrana para una larga cadena de ácidos grasos y lipoproteínas. La proteína SNP poner el nombre confiere protección en relación al incremento del colesterol HDL y disminución de los triglicéridos. Concluyen que variantes del CD 36 probablemente impacten en la fisiopatología del síndrome metabólico y en el metabolismo del colesterol HDL, ambos predictores de riesgo cardiovascular y diabetes tipo 2. 5 En la insulinorresistencia la enzima lipasa hepática hidroliza las partículas de LDL ricas en triglicéridos y produce subfracciones de LDL pequeñas y densas, muy aterogénica. 81 Actualmente se usa como marcador del síndrome metabólico en pacientes con coronariopatías. 82 Las LDL son un conjunto heterogéneo de partículas lipoproteicas que varían de tamaño, densidad, composición y capacidad aterogénica. Todas comparten su carga de colesterol, pero cuando pierden su carga de triglicéridos aumentan su densidad, reduciendo su tamaño, siendo altamente aterogénica, porque desde el punto de vista mecánico su menor tamaño hace que atraviesen con mayor facilidad la pared endotelial, así como también por su pequeño tamaño tengan más afinidad por los proteoglicanos de la intima arteria, más susceptibles a la oxidación y 17

18 como consecuencia, a ser fagocitadas por los macrófagos, conduciendo a la aparición de la placa ateromatosa. Se la considera como nuevo factor de riesgo, quizás aplicable como marcador de rutina en la práctica diaria. 83 La lipoproteína CIII es un componente de algunas lipoproteínas ricas en triglicéridos y de las LDL pequeñas y densas, elevadas en las dislipemias con insulinorresistencia y síndrome metabólico. La misma activa moléculas proinflamatorias y aterogénicas en el endotelio vascular a través de una protein-kinasa que disminuye el óxido nítrico

19 3.2 MATERIALES Y METODOS POBLACIÓN Se realizó un estudio observacional en donde se analizaron pacientes ( edad: 56.9 ± 11.7 años ), que concurrieron a la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina, en el período Se seleccionaron 2 grupos de pacientes, en base a sus historias clínicas y datos antropométricos: A) Sin enfermedad metabólica conocida (SEMC): 10 mujeres sin diagnóstico previo de enfermedad metabólica, que presentaron signos clínicos de obesidad: perímetro de cintura > 88 cm e índice de masa corporal (IMC) > 30 (Obesidad, por definición). Estas pacientes no tenían conocimiento de su situación metabólica hasta el momento en que se le solicitaron los estudios de laboratorio. B) Diabéticas (DBT): 6 mujeres diabéticas conocidas, no insulinizadas, insulinorresistentes, medicadas con metformina y tratadas por su dislipemia concomitante PARÁMETROS DETERMINADOS Perímetro de cintura: la medición de la misma fue tomada con cinta métrica por la línea media entre la espina iliaca y el borde inferior de la costilla, sin presionar el abdomen. Valor de corte hasta 88 cm, no se consideraron patológicos, mientras que para algunas clasificaciones más de 80 ya lo es. Indice de masa corporal (IMC): se obtuvo relacionando el peso en kilogramos dividido por talla al cuadrado en centímetros. Se incluyeron pacientes con IMC de 30 o mayor, correspondiendo por definición a pacientes obesos Glucemia: se midió con el método enzimático (GOD-PAP). Los valores se expresaron en G/L, considerándose valor de corte 110 mg/dl 19

20 Insulina sérica: se determinó por técnica de radioinmunoensayo. Los valores se expresaron en uui/ml. Homeostatic Model Assesment (HOMA): calculado según el modelo matemático de Matthews y cols, (insulina ayunas x glucosa ayunas) /405, expresada la insulina en uui/ml y la glucosa en mg/dl. Es un método indirecto para medición de insulinorresistencia. El valor normal es cercano a 1 y se tomó como valor de corte más de 2.5 para incluir a las pacientes como insulinorresistentes Proteína c reactiva (PCR): se midió por Nefelometria. Los valores se expresaron en mg/dl. Se consideró valor normal, menor de 0.5 mg/dl. Fibrinógeno: se determinó por método gravimétrico, expresado en mg/dl Valores normales entre 200 a 500 mg/dl. Colesterol total: se usó el método enzimático. Expresado en mg/dl. Valores normales menores de 200 mg/dl Colesterol HDL: método homogéneo, enzimático expresado en mg/dl. Valores de corte mayor de 50 mg/dl se considera normal para mujeres Colesterol LDL: se determinó por método enzimático. El valor de corte menor a 130 mg/dl Triglicéridos: se usó el método enzimático expresado en mg/dl. Valor de corte menor de 150 mg/ dl. Previo a la extracción de las muestras de sangre para realizar las determinaciones bioquímicas, los pacientes debieron realizar un ayuno de 12 hs PROCESAMIENTO Y ANALISIS ESTADISTICO Los datos fueron volcados en una base de datos (tipo Excel) y luego analizados empleando un microprocesador Pentium IV y el paquete estadístico: SPSS Para las variables categóricas se estableció la distribución de frecuencias y/o los 20

21 porcentajes en relación con el total de casos. Para cada una de las variables medidas en escala ordinal o superior, se calcularon las siguientes estadísticas: número de casos, valor mínimo hallado, valor máximo hallado, media aritmética y desvío estándar. Cuando fue necesario se realizaron los siguientes cálculos: Estimación de intervalos de confianza del 95 % ; análisis de variancia (ANOVA) a una via. El nivel de significación establecido fue de a = RESULTADOS Las estadísticas descriptivas de las variables estudiadas y su interpretación se muestran en las tablas 1 a 11 TABLA 1: PERÍMETRO DE CINTURA Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo CINTURA (cm) Límite inferior Límite superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F= 0.484; p= ) 21

22 TABLA 2: INDICE DE MASA CORPORAL (IMC) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo IMC (kg/cm 2 ) Límite inferior Límite superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F= 0.912; p= ) TABLA 3: VALORES DE COLESTEROL TOTAL (CT) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo CT (mg/dl) Límite Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=0.512 ; p= ) 22

23 TABLA 4: VALORES DE COLESTEROL HDL (HDL) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo HDL (mg/dl) Límite Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=1.063 ; p= ) TABLA 5: VALORES DE COLESTEROL LDL (LDL) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo LDL (mg/dl) Límite Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=0.001 ; p=0.986 ) 23

24 TABLA 6: VALORES DE TRIGLICÉRIDOS (TG) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo TG (mg/dl) Límite Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=0.006 ; p=0.941 ) TABLA 7: VALORES DE GLUCEMIA Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo GLUCEMIA (mg/dl) Límite inferior Límite superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente MUY significativas. (F= ; p=0.003 ) 24

25 TABLA 8 : VALORES DE INSULINEMIA Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo INSULINA (uui/ml) Límite inferior Límite superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=1.27 ; p=0.278 ) TABLA 9: VALORES DEL INDICE HOMEOSTATIC MODEL ASSESMENT (HOMA) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo HOMA (glucosa x Límite insulina/405) Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=0.109 ; p=0.746 ) 25

26 TABLA 10: VALORES DE PROTEINA C REACTIVA (PCR) Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo PCR (mg/dl) Límite Límite inferior superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=1.528 ; p=0.237 ) TABLA 11: VALORES DE FIBRINÓGENO Media Desviación típica Intervalo de confianza para la media al 95% Mínimo Máximo FIBRINOGENO (mg/dl) Límite inferior Límite superior SEMC DBT Total Las diferencias entre promedios según si fueran Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) o Diabéticas (DBT), fueron estadísticamente no significativas. (F=0.03 ; p= ) En las tablas 1 y 2 se observa que las pacientes seleccionadas en el grupo: Sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) presentaban perímetro de cintura ( 108.0±6.9) e IMC (33.8±3.5) por encima de los valores de corte establecidos, siendo por lo tanto posibles portadoras de insulinorresistencia. Esta presunción se corrobora con los valores de HOMA que se muestran en la tabla 3 (4.96± 1.83) y la distribución de datos parciales de laboratorio por paciente, que se indican en las figuras

27 Según surge de las tablas 4-11, entre las pacientes sin diagnóstico previo de alteración metabólica pero que presentaban signos clínicos de obesidad y las pacientes diagnosticadas diabéticas que concurrieron a control ginecológico, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles plasmáticos de colesterol (202.9±34.3 vs 188.8±44.0); colesterol HDL (51.3±14.9 vs 43.0±6.8); colesterol LDL (114.3±33.8 vs 114.0±32.7); triglicéridos (158.2 ± 69.4 vs 155.7±57.5); insulina (17.9 ±7.7 vs 13.6 ±7.5); PCR (0.53 ±0.56 vs 1.86 ±3.4) y fibrinógeno (359.0±57.3 vs ±105.0). Como era de esperar, los valores de glucemia en ayunas fueron más elevados en pacientes diabéticas que en las mujeres consideradas sin Enfermedad metabólica Conocida (SEMC) (SEMC 109.3±8.1 vs DBT ±38.6, p<0.05). En siguientes figuras se muestra la distribución por pacientes de los valores obtenidos en los parámetros estudiados. FIGURA 1 HOMA 14,000 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0, SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas FIGURA 2: COLESTEROL TOTAL SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas 27

28 FIGURA 3: HDL SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas FIGURA 4: LDL SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas FIGURA 5: TRIGLICERIDOS SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas 28

29 FIGURA 6: GLUCEMIA SEMC DBT CORTE SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas FIGURA 7: PCR 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 SEMC DBT CORTE 0, SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas FIGURA 8: 600 FIBRINOGENO SEMC DBT CORTE MIN CORTE MAX SEMC: sin enfermedad metabólica conocida; DBT: diabéticas 29

30 Las figuras 2-8 permiten observar que muchas de las pacientes sin diagnóstico previo de alteración metabólica, tuvieron los parámetros bioquímicos aumentados respecto a los valores considerados normales. En la figura 9 se expresan los porcentajes de las mencionadas pacientes, que fueron incluidas en el presente estudio, por presentar signos clínicos de obesidad (IMC y perímetro de cintura mayor que los valores de corte considerados normales) y que al realizar los análisis de laboratorio consideradores indicadores de insulinorresistencia y/o disfunción disfunción endotelial, resultaron tener alterados los parámetros estudiados. FIGURA 9: PORCENTAJE DE PACIENTES SIN DIAGNOSTICO PREVIO DE INSULINORESISTENCIA QUE PRESENTARON PARAM ETROS METABOLICOS ALTERADOS % PACIENTES HOMA GLUCEMIA COLESTEROL HDL LDL TRIGLICERIDOS PCR FIBRINOGENO 20 0 Es interesante destacar que un importante porcentaje de las pacientes no diagnosticadas previamente con enfermedad metabólica, tuvieron modificaciones en los indicadores metabólicos, especialmente: HOMA (100%); glucemia (80 %); colesterol, colesterol HDL y triglicéridos (50%) y un 35 % de estas mujeres presentó colesterol LDL y PCR en rangos fuera de lo normal. 30

31 4-DISCUSIÓN Según Rocha y col. el perímetro de cintura predice e incrementa el riesgo para desarrollar enfermedad cardiovascular 53. A su vez, este riesgo está en relación directa con el concepto de obesidad abdominal, dado que está aumentado cuando el perímetro de cintura supera los 88 cm en las mujeres. Por otro lado, la resistencia a la insulina puede ser secundaria al aumento de grasa corporal, muy frecuentemente en individuos con índice de masa corporal mayor de 30, que suelen presentar baja sensibilidad a la insulina en los tejidos muscular y hepático 41. Se ha demostrado que existe una correlación directa entre el aumento de la grasa visceral, la insulinorresistencia y el riego de desarrollar enfermedad ateroesclerótica asociada 42. Los resultados del presente estudio muestran que la circunferencia de cintura superó los 95 cm en ambos grupos de pacientes estudiados. Esto indicaría, junto con el índice de masa corporal mayor de 30, la presencia de obesidad abdominal-grasa visceral, factor determinante para las complicaciones cardiovasculares. Asimismo, al completarse la valoración clínica con los estudios bioquímicos, se pudo corroborar que el índice HOMA-IR estaba alterado en ambos grupos de mujeres evaluadas. A través de estos parámetros, de sencilla determinación, se pudo llegar a un diagnóstico de insulinorresistencia en pacientes sin antecedentes conocidos de enfermedad metabólica que concurrieron para control ginecológico y no por problemas metabólicos. El hecho de haber podido realizar el diagnóstico, ofrece la ventaja de orientar a estas pacientes para que puedan realizar un tratamiento farmacológico adecuado complementado con actividad física, a fin de lograr el descenso de peso que contribuiría a mejorar su estado metabólico y por lo tanto su calidad de vida. Recientemente Gylling y col. 54 han informado que las perturbaciones en el metabolismo del colesterol estarían relacionadas a la obesidad abdominal y que la reducción del peso podría normalizar el mismo. Asimismo, en el síndrome metabólico la síntesis de colesterol prevalecería sobre la absorción del mismo, vinculándola con la obesidad abdominal. En el presente trabajo, si bien las pacientes diabéticas estaban medicadas, no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en los niveles plasmáticos de colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. Sin embargo, se pudo apreciar que dichos parámetros bioquímicos tanto en las mujeres sin diagnóstico previo de patología metabólica como en las diabéticas, se hallaban alterados respecto a los valores de corte considerados normales. Es sabido que la disminución del colesterol HDL se asocia con insulinorresistencia, constituyendo un factor de riesgo cardiovascular. Además, los valores promedio de HDL 31

32 colesterol por debajo del nivel aceptado para ser saludable en mujeres, podría tener independientemente valor predictivo de riesgo cardiovascular, por la capacidad de las partículas de HDL de no favorecer el depósito de colesterol en las lesiones arteriales 82. En ambos grupos de mujeres evaluadas se corroboró la presencia de dislipemia con aumento de triglicéridos y descenso de HDL colesterol, en concordancia con la presencia de insulinorresistencia. Por lo tanto, este dato tendría importancia como factor de riesgo de cardiopatía en las pacientes cuya intención era solamente realizar un control ginecológico. En relación a la diferencia significativa en los niveles de glucemia, entre ambos grupos, era predecible ya que las diabéticas por definición deben tener niveles mayores a 126 mg/litro en ayunas. No obstante, se observó una glucemia alterada en ayunas en el 80 % de las pacientes sin diagnóstico previo de patología metabólica pero con signos clínicos de obesidad e insulinorresistencia. Ya se mencionó que la PCR es considerada un reactante de fase aguda y un marcador de aterosclerosis y disfunción endotelial, se relacione o no con el síndrome metabólico 66. Se encuentra aumentada en la insulinorresistencia y en diabéticos con mal control metabólico. 67 siendo uno de los factores de riesgo de la enfermedad cardiovascular 68. En esta investigación, el valor promedio de PCR en caso de pacientes que no sabían de su disfunción metabólica, está ligeramente elevado para el valor de corte asignado. En cambio, en las pacientes diabéticas el valor de la media está 3 veces elevado en comparación con el otro grupo. No obstante, el porcentaje de mujeres sin diagnóstico previo de enfermedad metabólica que presentaron valores de PCR elevados fue del 20 % en comparación con un 30 % que se detectó en las diabéticas. La elevación del fibrinógeno se asocia con inflamación crónica, insulinorresistencia y el incremento en los niveles de proteína C reactiva 76. Los valores medios de fibrinógeno determinados en la presente evaluación, se hallaron dentro del rango normal y además no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en los niveles promedio entre los dos grupos de pacientes. Sin embargo pudo verificarse una correlación entre el aumento significativo de fibrinógeno y de PCR, en la misma paciente diabética. Este dato fue de gran valor dado que permitió concientizar a la paciente respecto a la necesidad de control estricto de su enfermedad metabólica para evitar mayores complicaciones. En resumen, la observación de las características clínicas de las pacientes que concurrieron a consulta ginecológica, permitió al profesional detectar mediante parámetros sencillos un estado de insulinorresistencia. Asimismo, el control bioquímico en aquellas pacientes diabéticas posibilitó evaluar el grado de compromiso de disfunción endotelial. 32