UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO DE ONCOLOGIA ANGEL H. ROFFO

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1 UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO DE ONCOLOGIA ANGEL H. ROFFO TRABAJO DE INVESTIGACION PREVIA A LA OBTENCION DE TITULO DE: ESPECIALISTA EN RADIOTERAPIA TEMA: RECIDIVA DE CANCER DE NASOFARINGE EN PACIENTES TRATADOS EN EL INSTITUTO ONCOLOGICO ANGEL H. ROFFO, PERIODO AUTOR: ANDRES S. RODRIGUEZ BALAREZO, M.D. BUENOS AIRES ARGENTINA AAndres Rodriguez Balarezo

2 2 RECIDIVA DE CANCER DE NASOFARINGE EN PACIENTES TRATADOS EN EL INSTITUTO DE ONCOLOGIA ANGEL H. ROFFO, PERIODO Resumen Objetivo: buscar asociaciones entre factores de riesgo del paciente, cumplimiento del tratamiento y factores particulares del mismo con la ocurrencia de recidivas en los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del Materiales y Métodos: se realizo un estudio de cohorte retrospectivo analítico en donde se analizaron 29 pacientes con carcinoma epidermoide de nasofaringe no metastásico. Se analizaron variables categóricas como: género, edad, toxicidad del tratamiento, además de variables de estudio como: histología, uso de tabaco, ingesta de alcohol, Virus Epstein Barr, características propias del tratamiento como modalidad, duración, tipo y numero de ciclos de la quimioterapia. Resultados: El promedio de edad de los pacientes fue de 43.9±15.9. El 75.9% fueron hombres, tipo histológico más frecuente fue el OMS tipo II que lo reportaron 22 pacientes (75.9%), la toxicidad más frecuente fue la mucositis y la severidad más frecuente fue grado 2 (58.3%), 22 pacientes (91.6%) hicieron quimioterapia concurrente, 17 pacientes (70.8%) fueron tratados utilizando la técnica 2D, del total de pacientes la recidiva se dio en 14 (58.3%), de total de pacientes tratados originalmente 11 están vivos a la fecha (39.3%). No se encontraron asociaciones significativas entre los factores de riesgo y características del tratamiento con la ocurrencia de recidivas (P>0.01). La mediana de la sobrevida libre de enfermedad fue de 9.9 para todos los paciente con una sobrevida mayor en los pacientes con técnica 2D (10.8 vs 3.8 meses; P=0.02). Conclusiones: La única asociación estadísticamente significativa que se encontró fue entre recidiva y muerte, casi todos los pacientes que recidivaron (85.1%) han muerto (P<0.01), esto nos lleva a buscar condiciones que mejoren la efectividad del tratamiento para así intentar controlar la aparición de recidivas. Palabras clave: carcinoma de nasofaringe, recidiva, tratamiento, sobrevida libre de enfermedad. factores de riesgo, modalidades de

3 3 Introducción El carcinoma nasofaríngeo (CNF) es un tumor con distribución geográfica bien definida y relativamente infrecuente en nuestro país¹, esto hace que, inclusive en centros de referencia como lo es el Instituto de Oncología Ángel H. Roffo, el número de pacientes sea limitado. Representa alrededor del 10 15% de los tumores del área ORL, en países occidentales como los Estados Unidos y los de Europa Occidental, incluida España, la incidencia se estima cercana a 1/ ² ³. Tiene como punto de partida el epitelio nasofaríngeo, su clasificación histológica obedece a la pautada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1978⁴ en tres subtipos. Es una patología con altas probabilidades de diseminación locorregional y a distancia por lo que el estudio de factores involucrados en las recidivas aportaría positivamente en el mejoramiento de los resultados del tratamiento. La radioterapia es la piedra angular de su tratamiento, es debatible la utilización de quimioterapia adyuvante o neo adyuvante por lo que este tipo de pacientes deberían ser manejados siempre dentro de un equipo multidisciplinario. Objetivos El objetivo del presente estudio es buscar asociaciones entre factores de riesgo del paciente, cumplimiento del tratamiento y factores particulares del mismo con la ocurrencia de recidivas en los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del Como objetivos secundarios nos planteamos analizar la sobrevida y describir la historia natural del tratamiento con radioterapia aplicado a los pacientes. Materiales y Métodos Este estudio se llevó a cabo en todos los pacientes con diagnostico de carcinoma epidermoide de nasofaringe ingresados en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del Se analizo a 29 pacientes y de estos, fueron seleccionados aquellos pacientes que en la estatificación según la American Joint Committee on Cancer¹⁶ (AJCC) no presentaban metástasis a la fecha de diagnostico, además como el objetivo primario es analizar la recidiva posterior al tratamiento, se excluyeron aquellos pacientes que no habían cumplido con el tratamiento radiante.

4 4 Se analizaron variables categóricas como: edad, sexo y toxicidad aguda secundaria al tratamiento con radioterapia, y variables de estudio como: histología, uso de tabaco, ingesta de alcohol, Virus Epstein Barr, características propias del tratamiento con radioterapia como modalidad, duración, tipo, además de número de ciclos de la quimioterapia. Histología En un intento de unificar criterios, en el Simposio internacional sobre la etiología y control de los CNF celebrado en 1978, se recomendó que la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) fuera adoptada para uso general. Esta clasificación divide a los CNF en tres grupos histológicos⁴ ⁵: OMS tipo 1: carcinoma de células escamosas queratinizantes (i) OMS tipo 2: carcinoma epidermoide no queratinizante(ii) OMS tipo 3: carcinoma de células indiferenciadas(iii) Los tipos 2 y 3 tienen serología, epidemiologia e historia natural semejante y se incluyen en el mismo grupo para su estudio y tratamiento como CNF indiferenciados. Uso de tabaco y alcohol Los carcinomas escamosos de cabeza y cuello comparten características epidemiológicas similares, particularmente no sucede lo mismo en el CNF cuando se habla de consumo de tabaco y alcohol. Sólo el consumo de alcohol excesivo (más de 15 bebidas por semana) es considerado como un factor de riesgo; el consumo de tabaco es asociado como factor de riesgo con el CNF OMS tipo I⁶. Esta variable se midió en pacientes que fumaban (i) más de 10 cigarrillos/día y (ii) menos de 10 cigarrillos/día o (iii) no fumaban, según lo indicaba la historia clínica. Quimioterapia Neo adyuvante Los CNF son altamente sensibles a la quimioterapia neoadyuvante (especialmente los OMS tipo 2 y 3). Varios trabajos randomizados de quimioterapia neoadyuvante seguidos de radioterapia mostraron beneficio en la sobrevida libre de enfermedad, es por eso que se considera esta estrategia para el tratamiento de los tumores locorregionalmente avanzados

5 5 con altas chances de enfermedad metástasica o con componente ganglionar muy voluminoso⁷ ⁸ ¹⁷. Los esquemas más utilizados fueron: (i) PF (platino + 5 fluorouracilo), (ii) PTF (platino + 5- fluorouracilo + taxanos), (iii) ninguno, u (iv) otro (generalmente aplicado en otros centros). Aunque no son los únicos esquemas que se reportan, son los más utilizados y los que mejores tasas de respuesta han aportado. Radioterapia La radioterapia ha sido y continúa siendo el tratamiento de elección para los CNF ya sea tipo 1,2 ó 3 de la OMS, tanto en los estadios iniciales como avanzados. Los estadios iniciales (E I y IIA) se tratan exclusivamente con radioterapia con buen control locorregional y unas cifras de supervivencia superiores al 90% para el E I y al 84% en el E II. En el caso de los estadios avanzados no metastásicos (EIII y IV), con una supervivencia global a 5 años no mayor del 50-60% con radioterapia exclusiva, en torno al 20% de estos enfermos presentarán una recidiva locorregional y aproximadamente un 30% desarrollara metástasis a distancia, siendo la supervivencia media de los últimos de 12 a 15 meses tras el diagnostico de las metástasis⁹. El esquema considerado como patrón para los estadios avanzados no metastasicos (EIII y IV) es el del Intergroup que consta de radioterapia concurrente con quimioterapia (cisplatino 100 mg/m² cada 21 días) seguida de una fase de PF o PTF por 3 ciclos¹⁵, el orden puede variar debido a que para los estadios avanzados no metastásicos la quimioterapia de inducción basada en cisplatino puede ser una opción, seguida por radioterapia concurrente con quimioterapia. Cuando se da este caso, se puede cambiar el cisplatino utilizado como quimioterapia concurrente, debido a la toxicidad que podría presentar el paciente, por lo que la opción podría ser carboplatino semanal, cetuximab o radioterapia sola⁸ ¹⁰ ¹¹. Existe un grupo de riesgo intermedio, E IIB, en el que la posibilidad de diseminación a distancia es muy superior a la de los pacientes con estadios iniciales, sobre todo en aquellos con mayor afectación ganglionar. En este sentido, los pacientes T1 N1 o T2 N1, tienen peor pronóstico que los T2 N0¹²; por lo que habitualmente se tratan igual que a los estadios avanzados (radioterapia concurrente con quimioterapia). La modalidad de técnicas utilizadas en los pacientes fue 2D y 3D conformada, en ambas técnicas el tratamiento se planificó con tomografía axial computarizada. La dosis total prescrita al tumor y aéreas ganglionares afectas macroscópicamente es de 70 Gy, en las cadenas ganglionares no infiltradas o en las de riesgo y tejidos adyacentes a la nasofaringe se prescribe 50Gy, todo esto con un fraccionamiento de 2

6 6 Gy por fracción 5 días a la semana⁷ ¹³. El tiempo total de tratamiento es esencial, generalmente culmina luego de siete semanas, pero cuando se alarga más de veinte días afecta al control local⁷. Toxicidad Durante el tratamiento de radioterapia se presentan diferentes tipos de toxicidades cada una con varios grados según su severidad, la más importante es la mucositis la cual comienza alrededor de la segunda a tercera semana de tratamiento. Otras toxicidades agudas son la cutánea, disfagia, disgeusia, xerostomía, entre otros. Se utilizó como parámetro de medición la guía de Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) la cual desarrolla grados del 1 al 5 para describir la severidad de los síntomas. Se tomo en cuenta el reporte de la mayor toxicidad durante el tratamiento y el mayor grado que alcanzo durante el mismo para cada paciente. Virus de Epstein Barr La asociación entre el virus del Epstein Barr y la carcinogénesis de la nasofaringe es bien definida¹⁴. La determinación del genoma del virus se hace por reacción de cadena de polimerasa (PCR) en las biopsias del tumor⁷. Se utilizó como parámetro de medición el reporte del virus en el informe de anatomía patológica o el de la historia clínica del paciente. Sobrevida libre de enfermedad, posterior al tratamiento y posterior a la recidiva La sobrevida libre de enfermedad en meses se estimó de la siguiente manera: (fecha de recidiva - fecha de fin de tratamiento de radioterapia)/30, la sobrevida en meses posterior al tratamiento: (fecha de muerte - fecha de fin del tratamiento de radioterapia)/30, mientras que la sobrevida en meses posterior a la recidiva se estimó: (fecha de muerte -fecha de recidiva)/30 Análisis Estadístico: Los datos fueron ingresados en Microsoft Excel versión Los datos obtenidos para el presente estudio se recolectaron de cuatro fuentes distintas: la historia clínica central de cada paciente, del plan de radioterapia, información almacenada en el respaldo del sistema de

7 7 planificación de radioterapia y además se contactó telefónicamente con los familiares de los pacientes tratados. El análisis estadístico se llevó a cabo en STATA versión 11.0 (College Station, TX, USA). Las variables se presentan como medias con desviaciones estándar o como medianas con rangos si las variables no siguen una distribución normal. En el caso de variables categóricas los datos se presentan como porcentajes. Las comparaciones entre la proporción de pacientes que cumplieron con los criterios de tratamiento recomendados y la proporción de pacientes vivos se evaluaron aplicando el test exact de Fisher. Diferencias entre (i) la sobrevida en meses libre de enfermedad, (ii) la sobrevida en meses posterior al tratamiento y (iii) la sobrevida en meses posterior a la recidiva con la técnica de radioterapia (2D o 3D) utilizada se evaluaron aplicando la prueba no paramétrica Wlcoxon Rank Sum Test, debido al limitado número de observaciones. Se consideró un nivel de significancia del 5% para todos los test estadísticos Resultados Entre enero del 2008 y diciembre del 2012 un total de 29 pacientes fueron ingresados en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo con diagnóstico de Carcinoma de Nasofaringe. El promedio de edad de los pacientes fue de 43.9±15.9 (21;78). Veinte y dos de los pacientes fueron hombres (75.9%) (Gráfico 1), 17 (62.1%) reportaron fumar más de diez cigarrillos por día, únicamente se reportó consumo de alcohol excesivo en dos casos (6.9%) y seis tuvieron resultados positivos para el virus de Epstein Barr (20.7%). Sin embargo desconocemos la prevalencia real de casos positivos del virus en este grupo de pacientes debido a que en 17 pacientes (58.6%) no se realizaron las pruebas diagnósticas correspondientes para este tipo de virus. La mayoría de los pacientes presentaban histología tipo dos o tres al momento del diagnóstico (Gráfico 2), 22 pacientes fueron diagnosticados con histología tipo dos (75.9%) y cuatro con tipo tres (13.8%). La toxicidad que más se presento fue la mucositis, y la severidad mas frecuente fue grado 2 (58.3%) (Gráfico 3). Las recidivas de la enfermedad posteriores al tratamiento de radioterapia se hicieron presentes en 14 pacientes (58.3%) y de los 29 pacientes tratados originalmente 11 están vivos a la fecha (39.3%). La quimioterapia neo adyuvante con esquema PF o PTF fue efectuada en 19 pacientes (65.5%) de los cuales 18 recibieron 2 o 3 ciclos de tratamiento (62.1%). En la tabla 1 se describe el número de ciclos aplicados en los diferentes tipos de quimioterapia, se desconoce el número de ciclos de 7 pacientes. De los pacientes que conocemos el número de ciclos, la mayoría

8 8 recibieron el esquema PTF y tres ciclos (40.9%) seguidos por los que recibieron el esquema PF con dos ciclos de tratamiento (27.3%) (Gráfico 4). Grafico 1, Distribución según genero de pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del Grafico 2, Distribución en porcentaje de los tipos histológicos (OMS) encontrados en los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del 2012.

9 9 Grafico 3, Distribución en porcentaje de la severidad de las principales toxicidades que presentaron luego del tratamiento los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del En el grafico 5 se muestra la secuencia del tratamiento de radioterapia. De los 29 pacientes ingresados, dos nunca recibieron radioterapia debido a que presentaban metástasis óseas y tres no llegaron siquiera a 20 Gy debido a que presentaron metástasis múltiples, neumonía o bronco aspiración. De los que realizaron radioterapia, 22 pacientes (91.6%) hicieron quimioterapia concurrente. En total, 17 pacientes (70.8%) fueron tratados utilizando la técnica 2D. La duración media de radioterapia fue de 7.6±3 semanas, únicamente 8 pacientes recibieron la radioterapia en las siete semanas recomendadas (33.3%), mientras que 17 alcanzaron la dosis recomendada de 70 Gy al tumor primario (y a ganglios con afectación macroscópica, quienes los tuvieron). En la tabla 2, se muestran las asociaciones entre factores de riesgo y características del tratamiento con la proporción de pacientes vivos. Únicamente las recidivas fueron estadísticamente significativas, casi todos los pacientes que recidivaron (85.1%) han muerto (P<0.01), mientras que todos los pacientes sin recidivas permanecen con vida. Al analizar asociaciones entre los mismos factores de riesgo y características del tratamiento con la

10 10 ocurrencia de recidivas, tampoco se encontraron asociaciones significativas (P>0.01 para todos los parámetros descritos en la tabla 2). La mediana de la sobrevida libre de enfermedad fue de 9.9 meses para todos los paciente con una sobrevida significativa para los pacientes con técnica 2D (10.8 vs 3.8 meses; P=0.02). En la sobrevida posterior al tratamiento y posterior a la recidiva no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, aunque si bien estas últimas no fueron significativas, al fijarse en las medianas de todos son mayores en la técnica 2D. Sin embargo no son grupos homogéneos en cuanto a sus estadios y la muestra de pacientes con técnica 3D es muy pequeña para realizar conclusiones definitivas. Las diferencias en la sobrevida se muestran en la tabla 3. Tabla1, Tipo de quimioterapia y número de ciclos aplicados en cada tipo de los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del QUIMIOTERAPIA Número de Ciclos¹ NEOADYUVANTE UNO % DOS % TRES % CUATRO % PF 2 1 4,5 6 27,3 1 4,5 1 4,5 PTF 3 0 0,0 0 0,0 9 40,9 1 4,5 Otra 0 0,0 2 9,1 0 0,0 1 4,5 Total 1 4,5 8 36, ,5 3 13,6 1 Se incluyen los pacientes de los cuales se conoce el número de ciclos, n=22 2 PF (platino + 5 fluorouracilo) 3 PTF (platino + 5-fluorouracilo + taxanos). P<0.01, valor P estimado mediante el test exact de Fisher

11 11 Grafico 4, Tipo de quimioterapia y número de ciclos aplicados en cada tipo de los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del 2012.

12 12 Grafico 5. Flujograma de la Historia natural de la radioterapia aplicada a los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del pacientes ingresados entre enero del 2008 y diciembre del no reciben radioterapia por metástasis óseas 3 no llegaron a las 3 semanas de tratamiento 2D 24 reciben 6-11,8 semanas de radioterapia 1 fallece dos meses después del diagnóstico del otro se desconoce la fecha Murieron entre 0,6-1,2 meses después del último tto de radioterapia 17 pacientes recibieron técnica 2D 7 pacientes recibieron técnica 3D Los tres pacientes recibieron técnica 2D 6 no recidivaron (35.2%) 1? 10 recidivaron (58,8%) 3 no recidivaron (42,9%) 4 recidivaron (57,1%) 6 vivos (100%) 9 mueren (90%) 1 vivo (10%) 3 vivos a la fecha (100%) 3 mueren (75%) 1 vivo (25%)

13 13 Tabla 2. Asociación entre factores de riesgo y cumplimiento de tratamiento y pacientes con vida ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del 2012 Factores de riesgo/ Muertos Vivos Subcategorías Cumplimiento del tratamiento N % n % Uso de cigarrillo Más de 10 por día n=28 Menos de 10/día Diagnóstico de VEB 2 Positivo n=12 Negativo Histología Tipo n=28 Tipo Semanas de tratamiento Siete semanas n=23 Más de 7 semanas Quimioterapia Ninguna n=24 PT 3 -PTF Más de 3 ciclos de quimioterapia 3 o más ciclos n=22 Menos de 3 ciclos Técnica 2D n=23 3D Recidiva No n=24 Si < Diferencias estimadas mediante el test Exact de Fisher 2 Virus de Epstein Barr 3 PF (platino + 5 fluorouracilo 4 PTF (platino + 5-fluorouracilo + taxanos) 5 Dos dimensiones 6 Tres dimensiones P 1

14 14 Tabla 3. Asociaciones entre sobrevida libre de enfermedad, sobrevida posterior al tratamiento de radioterapia, sobrevida posterior a la recidivas con la técnica de radioterapia utilizada en los pacientes fallecidos Datos importantes a destacar fue que de los 14 pacientes que recidivaron, dos lo hicieron a nivel local, siete a nivel locorregional, uno a nivel regional únicamente y cuatro a distancia. De todos ellos al momento están vivos dos, los cuales realizaron Braquiterapia como tratamiento de su recidiva. En el grafico 6 muestra las recidivas y el tipo de tratamiento que realizaron luego de la misma. Grafico 6. Flujograma de la Historia natural del tratamiento de recidivas aplicada a los pacientes ingresados por cáncer de nasofaringe en el Departamento de Radioterapia del Instituto de Oncología Ángel H. Roffo entre enero del 2008 y diciembre del RECIDIVAS LOCALIZACION 2 Local 7 Locorregional 1 Regional 4 Distancia 2 Rt¹ TRATAMIENTO 1 Cx³ 3 Qt² 2 Rt¹ 1 Bqt/hdr⁵+ Cx³ 3 Qt² 1 Rt¹ 1 Bqt/hdr⁵+ Qt² ¹ Radioterapia, ²Quimioterapia ³Cirugia, ⁴Braquiterapia de Alta tasa de dosis.

15 15 Conclusiones. Los resultados obtenidos muestran la historia natural del tratamiento de los pacientes con carcinoma epidermoide de nasofaringe atendidos en el Instituto de Oncología Angel H. Roffo. El principal beneficio de los resultados obtenidos en este trabajo es conocer la realidad con respecto a la evolución de los pacientes tratados en el Instituto, saber datos concernientes a su sobrevida, ya que servirá como parámetro referencial para la toma de decisiones para futuros pacientes, además de sentar una base para el análisis posterior de variables como técnica de radioterapia empleada o modalidades de tratamiento tras recidivas, que al momento, debido al escaso número de pacientes no podríamos obtener datos estadísticamente representativos de factores relacionados con la efectividad de las diferentes opciones y/o técnicas de tratamiento. Pienso que es muy importante el análisis de estas variables para llegar al éxito del control de la enfermedad ya que como vemos, la mayoría de las recidivas se presentaron a nivel locorregional. La única asociación estadísticamente significativa que se encontró fue entre recidiva y muerte, casi todos los pacientes que recidivaron (85.1%) han muerto (P<0.01), esto nos lleva a buscar condiciones que mejoren la efectividad del tratamiento para así intentar controlar la aparición de recidivas.

16 16 BIBLIOGRAFIA 1. Ferlay J, et al (2001) GLOBOCAN 2000; Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worlwide. IARC Cancer Base n. º 5, IARC base Lyon. 2. Alcalde J, Basterra J, Rey J, Ruba D. Carcinoma de rinofaringe. En: Basterra J. Carcinomas de faringe. Badalona: Euromedice Ediciones Médicas; p Boussen H, Bouaouina N, Gamoudi A, Mokni N, Benna F, Ladgham A. Cancers du nasopharynx. EMC Oto-rhinolaryngologie. Paris: Elsevier Masson SAS; A Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, Raymond L, Young J. Cancer incidence in Five Continents. Vol. 7. Lyon: IARC Scientific Publications; Shanmugaratnam, 1<.: Histological Typing of Nasopharyngea) Carcinoma. Geneva: World Health Organization.1978 : Chen L, Gallicchio L, Boyd-Lindsley K, et al.: Alcohol consumption and the risk of nasopharyngeal carcinoma: a systematic review. Nutr Cancer 61 (1): 1-15, Pautas en Oncología. Diagnostico y tratamiento del Cáncer. Instituto de Oncología Ángel H. Roffo. Universidad de Buenos Aires. Pags. 361, 362. Edición National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers. Available at: Accessed on September 29, WAI-MAN SZE F.R.C.R. Primary tumor volume of nasopharyngeal carcinoma: prognostic significance for local control Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004; 59 (1): Lefebvre JL, Pointreau Y, Rolland F, et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN randomized phase II study. J Clin Oncol 2013;31: Adelstein DJ, Moon J, Hanna E, et al. Docetaxel, cisplatin, and fluoracil induction chemotherapy followed by accelerated fractionation/concomitant boost radiation and concurrent cisplatin in patients with advanced squamous cell head and neck

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