Artículos. Title Epithelioid sarcoma. Histologic and immunohistochemical study of seven cases, one of them recurrent

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1 Julio - Septiembre 2006 N 28 Artículos ISSN X Introducción Métodos Resultados Discusión Referencias Anatomía Patológica Sarcoma Epitelioide: estudio histológico e inmunohistoquímico de siete casos Fecha de recepción: 11/09/2006 Fecha de aceptación: 26/09/2006 Se examinó la histología y la inmunohistoquímica de siete sarcomas epitelioides (SE), uno de ellos recidivante, diagnosticados entre los años 2000 y Se discutieron los resultados y los criterios diagnósticos establecidos para el diagnóstico diferencial entre los tumores con fenotipo epitelioide y rabdoide, y sobre la relación del SE con el tumor rabdoide maligno extrarenal y con los carcinomas indiferenciados y sarcomas con fenotipo epitelioide. Se examinó con atención un caso de SE localmente recidivante 4 años después de haber sido diagnosticado como rabdomioma, y el inmunomarcaje para Fli-1. Se compararon estos hallazgos con trabajos recientes sobre casos de SE con recurrencias locales, positividad para Fli-1 y aparentemente con un grado intermedio de malignidad. Jorge García Tamayo novapath@yahoo.com Anatomopatólogo Laboratorio de Patología Molecular NOVAPATH, Maracaibo, Venezuela. Palabras Claves:Sarcoma epitelioide, SE de tipo proximal Title Epithelioid sarcoma. Histologic and immunohistochemical study of seven cases, one of them recurrent Abstract The histology and immunohistochemistry of seven cases of epithelioid sarcoma(se), one of then recurrent and diagnosed from year 2000 to 2006, was examined. The results were discussed and the diagnostic criteria established to accomplished the differential diagnosis among tumors with epithelioid and rhabdoid phenotype. The relationship of SE with malignant extrarenal rhabdoid tumors, undifferentiated carcinomas and sarcomas with epithelioid phenotype were also examined. A case of SE with local recurrence 4 years after diagnosed as rabdomyoma, was Fli-1 positive. These findings were compared with recent evidences of Fli-1 positive recurrent SE, apparently with an intermediate grade of malignancy. Key words Epithelioid sarcoma, immunohistochemistry, local recurrence, epithelioid phenotype, rhabdoid phenotype, Fli-1. Key Word Epithelioid sarcoma. Histologic and immunohistochemical study of seven cases, one of them recurrent Introducción El Sarcoma Epitelioide (SE) inicialmente fue descrito por Enzinger en 1970 ( 1 ) y se presenta como un tumor en el tejido celular subcutáneo o más profundamente en las manos o los brazos de adultos jóvenes con una alta recurrencia y con propensión a dar metástasis ( 2 ). El SE de tipo proximal no es tan frecuente, fue descrito en 1997 por Guillou y col ( 3 ), como un tumor de partes blandas que se observa en la pelvis, el periné y el área genital de adultos de edad media y que presenta una agresividad mayor y da más metástasis que el SE de tipo distal. A pesar de ser un tumor maligno, el SE puede recurrir localmente y en estos casos puede verse una sobrevida de más de cinco años ( 4 ). También se ha descrito la presencia de un tipo de SE como hemangioendotelioma con un comportamiento menos agresivo por lo que se le ha considerado de malignidad intermedia ( 5 ). Estas variables en este sarcoma cuya histogénesis aún es incierta, pueden ser examinadas en detalle utilizando la inmunohistoquímica.

2 En este trabajo presentamos las observaciones histológicas e inmunohistoquímias en siete casos de SE y actualizamos el tema al discutir en detalle uno de los casos, recidivante, con una evolución mayor de cuatro años. Métodos Se revisaron los archivos del Laboratorio de Patología Molecular NOVAPATH, de los años , y se seleccionaron siete ( 7 ) casos de tumores diagnosticados como Sarcoma Epitelioide, después de su evaluación inmunohistoquímica. Se reevaluó cada caso en sus aspectos histológicos la edad, el sexo y la localización de los mismos. En todos los casos se recibió el material ya incluido en parafina. Cortes de dos a cuatro micras de espesor en un microtomo de rotación fueron teñidos con hematoxilina y eosina y examinados con un microscopio de luz. En algunos casos, antes del estudio inmunohistoquímico, se realizó la coloración de PAS con el reactivo de Schiff usando la digestión con diastasa para la detección del glicógeno. Los cortes de dos a cuatro micras hechos en el micrótomo rotatorio fueron recogidos en láminas sialinizadas o recubiertas con poli-l-lisina, previo bloqueo de la peroxidasa endógena con peróxido de hidrógeno-metanol. Se utilizó para la recuperación antigénica una solución de citrato de sodio a ph 6, o de EDTA a ph 9, en una olla de presión dentro de un horno de microondas para elevar la temperatura a 100 C durante varios minutos. Se usó como cámara húmeda, un sistema de capilaridad de Shandon y los anticuerpos usados fueron de DAKO a las diluciones correspondientes. Se examinó cada caso con los siguientes anticuerpos: Vimentina, Actina Muscular Específica, HHF35, Proteína S-100, CD31, CD34, Factor Desmina, Myo-D1, EMA y Queratina AE1-AE3, queratina 7, CD99, bcl2, Fli-1 y CEA. Resultados Número de caso Tabla 1 Edad Sexo Sitio de lesión Diag. H&E IHQ M Mano y axila izquierda Shawnomma VIM+, CEA+, EMA+, CD34+, Ae1/Ae3 +, S100 (-) F Parotida Ca Indiferenciado VIM+, CEA+, Ae1/Ae3 +, S100+, CD34 +, Q7 + PGP, ACT, Q20, EMA, HMB45 (-) M Perineal Hemangioendoteliomaepitelioide EMA+, VIM+, ACT+, S100+, CD34 + (vasos) M Pliegue subglúteo Tu Vascular CD34+, EMA+, Ae1/Ae3 (-), VIM(+), ACT -, S100-, CD F Cuero cabelludo Tu vascular maligno EMA+, VIM +, CD34+, CD31-, S100-, ACT F Dorso muñeca Sarcoma Sinovial EMA+, VIM+, CD34+, bcl 2, CD99(-), ACT(-), S100 (-) F Submaxilar Rabdomioma CD34+, VIM+, EMA+, ACT+ foc. S100+ foc, Fli1+ focal, Desm (-), HHF35+ foc, CEA + foc. El CASO No1: correspondió a una mujer de 26 años con una lesión en la mano y la axila izquierda. La apariencia histológica sugirió el diagnóstico de Schwannoma. Con negatividad para S100, el inmunomarcaje simultáneo de Vimentina y de EMA, CEA y de un cocktail de queratinas

3 (AE1/AE3), así como la positividad para CD34 fue importante para el diagnóstico. El CASO No 2: fue el de una señora de 78 años con un nódulo en la región parotídea, lesión multinodular que fue considerada histológicamente como un carcinoma indiferenciado de la parótida. El inmunomarcaje para Vimentina y las queratinas, así como para CD34, y en este caso con presencia de S100 y de positividad para CEA confundió la decisión diagnóstica basada en la inmunohistoquímca, no obstante finalmente se interpretó como un sarcoma Epitelioide. El CASO No 3: fue el de un hombre de 36 años con un tumor en la región perineal que había sido interpretado por su apariencia nodular y epitelioide, como un Hemangioendotelioma Epitelioide. En este caso el inmunomarcaje combinado de Vicentina y EMA mostró también positividad para Actina y CD34 que inmuomarcó las paredes vasculares y las células neoplásicas. El CASO No 4: correspondió a un paciente masculino con una lesión multinodular en lel tejido subcutáneo de la región subglútea y se interpretó como un tumor vascular. CD31 resultó negativo por positividad para CD34, Vimentina y EMA y negatividad para el cocktail de queratinas, S100 y Actina. El CASO No 5: era una paciente muy joven con un tumor maligno epitelioide que había sido interpretado inicialmente como un melanoma y luego con el diagnóstico de tumor maligno de estirpe vascular. El inmunomarcaje fue similar al del caso anterior ( No 4 ). El CASO No 6: fue el de una paciente de sexo femenino con una tumoración en el dorso de la muñeca izquierda, operada con la impresión de una lesión neural en el tunel carpiano, que mostraba aspecto nodular y la cual en la histología fue interpretada como un Sarcoma Sinovial. Con negatividad para bcl 2, CD99 y para la Actina y la proteína S100, este caso con presencia de células grandes positivas a la Vimentina, EMA y CD34 fue diagnosticado con Sarcoma Epitelioide. Ver las figuras 1 a la 6. Figura 1: Detalle de un nódulo neoplásico del caso No 6 en la muñeca izquierda de una mujer de 32 años. Se observan las células con citoplasma epitelioide alrededor de un centro necrótico. H&E 100X Figura 2: El inmunomarcaje con Vimentina realza el citoplasma de las células epitelioides. VIM 100X

4 Figura 3 : El Antígeno de Membrana Epitelial destaca en el citoplasma y la membrana celular. EMA 200X Figura 4 : Se observa el inmunomarcaje para la Vimentina llenado el citoplasma de las células epitelioide y/o rabdoides. VIM 200X Figura 5 : El citoplasma y las membranas de las células epitelioides resalatan con el anticuerpo CD34. CD34 200X Figura 6 : La apariencioa nodular de las masas neoplásicas en el SE se demuestra con el inmunomarcaje con EMA. EMA 100X La actualización del CASO No 7 (156-06) se hace con la revisión de la biopsia previa ( No ) vista con el No en NOVAPATH en diciembre de el año En esa biopsia, la presencia de positividad en el inmunomarcaje para Desmina, Myo-D, Actina muscular específica y Vimentina apoyó el diagnóstico de Rabdomioma. El 15 de febrero de este año 2006, se recibió un bloque con la biopsia de una recidiva de la lesión previa. La reevaluación de la biopsia del año 2001 y nuevos estudios inmunohistoquímicos paralelos utilizando anticuerpos de los cuales no se disponía en el año 2001, arrojaron los resultados señalados en la Tabla I ; Se observó inmunomarcaje con CD34, Vimentina, EMA, Actina focal, Fli 1 focal, HHF35 focal, CEA focal y Proteína S100 focal en las células neoplásicas. Los demás anticuerpos, Desmina entre ellos, resultaron negativos. Ver las Figuras de la 7 a la 12 (H&E) y 13 ( HHF35 )y de la 14 a la 24.

5 Figuras 7 y 8 : Los nódulos tumorales con células eosinofílicas epitelioides o rabdoides y áreas centrales de necrosis que caracterizan el SE en estas dos microfotografías a bajo aumento con hematoxilina y eosina del Caso No 7 ( ). H&E 40X Figuras 9 y 10 : Con mayor aumento, destacan mejor en Caso No 7 (156-06) la apariencia de las células del SE. H&E 100X Figuras 11 y 12 : Nuevamente con H&E se señala el aspecto francamente rabdoide de numerosas células neoplásicas en el Caso No 7 (156-06). H&E 200X Figura 13: Este anticuerpo (HHF35) inmunomarca las células de origen muscular liso y estriado. Existe postividad citoplasmática se observa en muchas células tumorales del Caso No 7 (156-06). HHF35 200X

6 Figuras 14 y 15: El inmunomarcaje con Actina Figura 16: El muscular específica se observa en la pared de los inmunomarcaje en las vasos y en la membrana y citoplasma de algunas membranas de las células neoplásicas. 14: ACT 100X 15: ACT 200X células epitelioides se destaca con el anticuerpo CD34. CD34 200X Figura 17: Con el antígeno de Membrana Epitelial ( EMA) las células del SE son siempre positivas. EMA 200X Figura 18 : La Vimentina es positiva en las células del SE. VIM 200X Figuras 19 y 20: Se demuestra el inmunomarcaje nuclear con Fli-1. 19: Fli-1 200X 20: Fli-1 400X Figura 21: Inmunomarcaje con CD34. CD34 400X Figura 22: Inmunomarcaje con Vimentina. VIM 400X Figura 23: Inmunomarcaje con EMA. EMA 400X Figura 24: Inmunomarcaje con S S X El examen de los resultados del estudio de ambas lesiones tumorales nodulares ubicadas en el tejido celular subcutáneo de la región submaxilar mostró inmunomarcaje con anticuerpos para tumores de fenotipo mesenquimático (Vimentina, Desmina, HHF35, Myo-D, Actina muscular específica y CD34 ), así como para tumores con fenotipo epitelial ( EMA, Queratina Ae1/AE3 y CEA ). El diagnóstico, basándonos en estos resultados fue Sarcoma Epitelioide. Algunos anticuerpos que no inmunomarcaron en el tumor el año 2001 y se expresaron el 2006 en la recidiva ( CD34 y FLi-1 ) y apoyan el diagnóstico e igualmente sugieren la presencia de un fenotipo vascular además del carácter mesenquimático y epitelial del SE. En el caso No 7, recidivante, recomendamos el seguimiento de la paciente para estar atentos a la posibilidad de otra recidiva o de una MT a mediano plazo. Discusión

7 El Sarcoma Epitelioide (SE) es un tumor que expresa marcadores epiteliales como el antígeno de Membrana Epitelial (EMA) y queratinas, pero igualmente expresa Vimentina y sus células muestran características que recuerdan a los fibroblastos y los miofibroblastos. La apariencia epitelioide de esta neoplasia se debe a la presencia de cadherinas en su membrana citoplasmática. Es un hecho conocido que la transfección de N y E cadherinas a células fusiformes de sarcomas murinos les confiere una apariencia epitelioide e igualmente se sabe del efecto de la presencia de cadherinas en los tumores malignos de los nervios periféricos de aspecto epitelioide, en lo nevus melanocíticos, y en los linfomas anaplásicos cuando adquieren el fenotipo epitelioide ( 6,7 ). Estudios sobre la presencia de cadherinas en el SE han logrado demostrar que este tumor poseen un fenotipo epitelial incompleto con fallas en la E-cadherina y que muestra VEcadherinas las cuales se observan tanto en células mesenquimáticas como en las epiteliales ( 8 ). Existe una alteración genética que parecía ser específica del tumor rabdoide maligno (TRM), una alteración en el gen hsnf5/ini1 (SMARCB1) ubicada en el brazo largo del cromosoma 22, la cual, recientemente, también se ha demostrado en el SE de tipo proximal ( 9 ). Este hallazgo lleva de nuevo a relacionar como de un origen común a estos dos tumores con fenotipo epitelioide y rabdoide. Igualmente se ha demostrado la expresión de dysadherina en el SE; la dysadherina es una glicoproteína de membrana que actúa frenando la acción de la E-cadherina y se cree puede promover las metástasis; al ser examinada en 72 casos de SE se demostró un aumento de la expresión de dysadherina en el 71% de los SE proximales y en el 36% de los SE distales ( 10 ). El hallazgo de la expresión de esta glicoproteína ha sugerido un incremento en la motilidad y supuestamente en la agresividad de las células de SE, por lo que se ha planteado que esto implicaría un peor pronóstico, y no obstante, hay indicios de que el comportamiento biológico del SE, parece depender más de la regulación del ciclo celular a través del gen hsnf5/ini1 ( 9,10 ) que de la expresión de sus moléculas de superficie. En realidad no se han determinado alteraciones cromosómicas específicas en el SE pero se han detectado varios casos con anormalidades en el brazo largo del cromosoma 22 ( 11 ) y en algunos casos de SE estudiados por hibridación genómica comparada, en el 53% se han detectado cambios en el número de copias de ADN hasta en seis diferentes sitios del genoma con ganancias en 11q13 en cinco casos y en 1q21-q23 en cuatro casos. Estos hallazgos se han relacionado con la expresión del gen de la ciclina D1 localizado en 11q13, la cual fue detectada por immunohistoquímica en nueve de 15 casos de SE ( 12 ). Fli-1 es una proteína miembro de la familia ETs que agrupa los factores de transcripción que regulan la expresión génica de las células durante su crecimiento y desarrollo. Fli-1 se fusiona con el gen del sarcoma de Ewing que posee una translocación específica y se produce la proteína de fusión EWS-Fli-1 con buenos resultados para precisar el fenotipo vascular que los conocidos CD31, CD34 y el Factor VIII de von Willebrand ( 13 ). De tal modo que Fli-1 como factor de transcripción detectable por inmunohistoquímica, se ha considerado un buen marcador nuclear para demostrar diferenciación endotelial. Se ha descrito positividad para la proteína Fli-1 tanto en el sarcoma de Ewing como en tumores vasculares ( 14 ) y también se ha señalado que la presencia de CD31 y CD34 en las células del SE, favorece una posible diferenciación endotelial, pero aunque la positividad para CD31 se ha descrito tan solo ocasionalmente, la negatividad para el FLI 1 fue considerada irrelevante para considerar un origen endotelial para el SE ( 5 ). No obstante, en un estudio reciente ( 15 ), se observó actividad de FLi-1 como en el caso de SE recidivante que presentamos en este trabajo, donde demostramos inmunohistoquímicamente la presencia de este factor de transcripción nuclear. Otros tumores epitelioides como los linfomas anaplásicos, el hemangioendotelioma epitelioide, los Schwannomas y los angiosarcomas epitelioides, así como el Sarcoma de Células Claras o Melanoma de Partes Blandas, deben considerarse en el diagnóstico diferencial del SE, sobretodo en niños y en jóvenes. No debe confundirse el SE con los tumores desmoplásicos de células redondas y los rabdomiosarcomas en los cuales pueden verse células con características rabdoides, sin embargo, el examen con anticuerpos anti actina, Myo-D y miogenina, son importantes para el diagnóstico ( 16 ). La presencia de células rabdoides en algunos tumores malignos de partes blandas como el sarcoma sinovial, el leiomiosarcoma y el condrosarcoma mixoide extraesquelético se ha asociado con un peor pronóstico en la evolución de estas neoplasias ( ). Quizá uno de los diagnósticos diferenciales importantes, sobretodo cuando el SE muestra células rabdoides es con el tumor TRM, una neoplasia de partes blandas descrita en la infancia, la cual se ve en localizaciones axiales en el cuello y en regiones paraespinales. EL TMR extrarenal se ha descrito

8 también en el hígado, la piel y en el cerebro ( ). El sarcoma epitelioide debe diferenciarse de los carcinomas indiferenciados. En realidad se sabe que células rabdoides se pueden ver en diversos tumores epiteliales, como en adenocarcinomas del estómago, del pulmón y de los riñones ( ). El hallazgo de positividad para CA125 también ha sido descrito recientemente en el SE proximal ( ). EL SE proximal puede ser positivo a CD34 ( 8, 40,41 ) y a la β-catenina ( 42 ), no así el TRM. Sur y Nayler describieron el SE proximal como un tumor en etapa de transición hacia una morfología más agresiva e insistieron en diferenciar este tumor del TRM, de melanomas, del Rabdomiosarcoma Epitelioide, de carcinomas indiferenciados y del Tumor Maligno de la Vaina de los Nervios Periféricos ( 43 ). La negatividad para S100, HMB45 y desmina descartan algunos de los diagnósticos de otros sarcomas señalados, sin embargo, por la positividad para vimentina, EMA, las queratinas y CD34,y por las alteraciones genéticas que comparten con el TMR, se ha propuesto también que el SE proximal puede ser una variante de esta neoplasia ( 9 ). En ocasiones, las células de los mesoteliomas pueden mostrar características rabdoides y con fundirse con SE tipo proximal, sobretodo si se observan lesiones en el peritoneo y la región perineal, en estos casos la coexpresión de vimentina y citoqueratina es común a ambos tumores y en los SE también puede expresarse la queratina 5/6, no así el WT-1 ( 44,45 ). El último caso de nuestra serie es un SE recidivante. La propensión a recurrir localmente del SE es poco conocida. Un estudio de 37 casos realizado el año 2000 en Gran Bretaña ( 4 ) demostró que en 21 años de seguimiento, el 51.3% de los pacientes habían sobrevivido a pesar de recurrencias locales de 35% en 5 años y un 23% de MT ganglionares en el mismo período. En 2003, Billings SD, Folpe AL y Sharon Weiss ( 5 ) describieron en el material del Instituto de las Fuerzas Armadas de los Estados Unidos (AFIP) una variedad denominada SE-comohemangioendotelioma, con menos de 5 mitosis por 50 campos de mayor aumento y presencia de FLI-1. Este tipo de SE se consideró una variedad de malignidad intermedia y se corresponde con el SE recidivante descrito en nuestro trabajo. Recientemente, en diciembre del año pasado, Smith MEF y colaboradores en Gran Bretaña ( 7 ) proponen, tras examinar con inmunohistoquímica 9 casos de SE y 5 meningiomas, que Fl-1 y EMA señalan una diferenciación perineural del SE la cual es semejante a la que se ve en los meningiomas (EMA, VIM, Fli1, CD34). Curiosamente nuestro caso de SE recidivante muestra características semejantes con positividad para Fli-1. Treinta y seis años después de que Enzinger publicara su artículo sobre el SE (1970) y que más tarde expandiera sus observaciones (1985)( 1,2 ), el SE sigue siendo una entidad clínica y patológicamente específica, de curso indolente, pero agresiva sin que haya sido posible hasta ahora determinar su histogénesis ( 11 ). Los casos que presentamos en este estudio, esperamos hayan servido para revisar el estado actual del conocimiento sobre esta neoplasia. Referencias 1. Enzinger FM. Epithelioid sarcoma. A sarcoma simulating a granuloma or a carcinoma. Cancer 1970, 26: Chase DR, Enzinger FM. Epithelioid sarcoma. Diagnosis, prognostic indicators and treatment. Am J Surg Pathol 1985, 9: Guillou L, Wadden C, Coindre JM, y col. Proximal-type epithelioid sarcoma: a distinctive aggressive neoplasm showing rhabdoid features, clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of a series. Am J Surg Pathol. 1997;21: Spillane AJ, Thomas JM, Fisher C. Epithelioid Sarcoma: the clinicopathological complexities of this rare soft tissue sarcoma. Ann Surg Oncol 2000, 7: Billings SD, Folpe AL, Weiss SW. Epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma. Am J Surg Pathol 2003, 27: Ashton-Key M, Cowley GP, Smith MEF. Cadherines in reactive lymph nodes and lymphomas: high expression in anaplastic large cell lymphomas. Histopathology 1996, 28: Smith MEF, Brown JI, Fisher C. Epithelioid sarcoma: presence of vascular-endothelial cadherin and lack of epithelial cadherin. Histopathology 1998, 33: Miettinen M, Fanburg-Smith JC, Virolainen M y col. Epithelioid sarcoma: an immunohistochemical analysis of 112 classical and variant cases and a discussion of the differential diagnosis. Hum Pathol 1999, 30: Oda Y, Tsuneyoshi M. Extrarenal rhabdoid tumors of soft tissue: Clinicopathological and molecular genetic review and distinction from other soft-tissue sarcomas with rhabdoid features. Pathology International 2006; 56: Izumi T, Oda Y, Hasegawa T, Nakanishi Y, y col. Prognostic significance of dysadherin expression in epithelioid sarcoma and its diagnostic utility in distinguishing epithelioid sarcoma from malignant rhabdoid tumor. Modern Pathology (2006) 19, Fisher C. Epithelioid Sarcoma of Enzinger. Adv in Anat Pathol, 2006, 13:

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