INCIDENCIA DE TUMORES NEUROENDÓCRINOS EN ELMUNDO OCCIDENTAL 2,5-5 por habitantes. K E Ann Oncol 2010;21:vii72-vii80 Öberg
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- María Ángeles Espinoza Barbero
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1 Tumores Neuroendócrinos de Páncreas Dr. Ernesto Korbenfeld 1
2 Tumores Neuroendócrinos de Páncreas INTRODUCCIÓN: Poco prevalentes ( aprox. 3% de tumores pancréaticos ). Se originan en sistema neuroendócrino gastrointestinal pancréatico ( islotes de Langerhans ). Se pueden asociar a síndromes genéticos como el MEN-1, VHL, NF-1. Heterogeneidad clínica ( tumores funcionales o no funcionales ) y pronóstica. Mejor pronóstico que adenocarcinomas de páncreas. Tumores no funcionales 30% de sobrevida a 5 años; insulinomas 97% de sobrevida a 5 años 2
3 EPIDEMIOLOGÍA Incidencia anual de 2 casos por Predomina en sexo masculino Edad media del diagnóstico años 19% de tumores pancréaticos encontrados incidentalmente ( en autopsias entre el 0,8% y hasta 10% de los casos ). silentes y benignos % de los tumores son no funcionales Mayor asociación con otros tumores malignos 3
4 INCIDENCIA DE TUMORES NEUROENDÓCRINOS EN ELMUNDO OCCIDENTAL 2,5-5 por habitantes K E Ann Oncol 2010;21:vii72-vii80 Öberg 4
5 Clasificación de Tumores neuroendócrinos según su origen embriológico y sitio primario 5
6 Clasificación Tumores Neuroendócrinos DE ACUERDO A LAS CARACTERÍSTICAS CELULARES 1. BAJO POTENCIAL MALIGNO Oberg: carcinoide OMS: tumor neuroendócrino Kloppel: Tumor neuroendócrino bien diferenciado 2. POTENCIAL MALIGNO INTERMEDIO Oberg: tumor endócrino pancréatico OMS: carcinoma neuroendócrino Kloppel: carcinoma neuroendócrino bien diferenciado 6
7 Clasificación Tumores Neuroendócrinos 3. ALTO POTENCIAL MALIGNO OMS: carcinoma neuroendócrino pobremente diferenciado Kloppel: carcinoide maligno de alto grado 4. TUMORES MIXTOS: OMS: Tumor mixto endócrino/exócrino 7
8 Clasificación de los tumores neuroendócrinos según la OMS Copyright 2009 AlphaMed Press Ehehalt, F. et al. Oncologist 2009;14:
9 Hierarchical clustering of genes in PNET pathogenesis reveals that malignant PNETs cluster apart from benign and low-grade malignant PNETs Endocr Relat Cancer Mar;15(1):
10 Clasificación Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos SEGÚN SU ACTIVIDAD HORMONAL: NO FUNCIONALES ( 70-85%) FUNCIONALES (15-30 % ) 1. COMUNES Gastrinoma: producen excesiva gastrina y causan Sme. de Zollinger_Ellison Insulinoma: producen exceso de insulina 2. RAROS Glucagonoma: producen exceso de glcagon VIPOMA: producen exceso de péptido intestinal vasoactivo SOMATOSTITOMA: producen exceso de somatostatina PPoma: produce exceso de polipéptido pancreático Calcitoninoma: produce exceso de calcitonina 10
11 PATOLOGÍA Expresión de marcadores neuroendócrinos 1. Cromogranina A Sinaptofisina 3. Enolasa neuronoespecífica ( NSE ). 11
12 PATOLOGÍA 12
13 Somatostatin receptor 2 (SSTR2) protein expression in normal pancreatic tissue, pancreatic endocrine tumors (NF-PETs), and insulinomas. Missiaglia E et al. JCO 2010;28: by American Society of Clinical Oncology
14 ESTADIFICACIÓN TNM 14
15 Estadios en el Momento del Diagnóstico METASTASICO REGION AL LOCALIZADO Annals of oncology 19: , 1733,
16 Factores Pronósticos: Estadio 16
17 Factores Pronósticos: Casificación de la OMS y Ki67 17
18 Factores Pronósticos: Grado Histológico 18
19 Factores Pronósticos: niveles séricos de Cromogranina A 19
20 Factores Pronósticos: Tumores Funcionales vs. No funcionales Halfdanarson T R et al. Ann Oncol 2008;19:
21 Factores Pronósticos: Sobrevida según el año de diagnóstico 21 Halfdanarson T R et al. Ann Oncol 2008;19:
22 Métodos de Diagnóstico 1. TC 2. RMI 3. Dosaje sérico de cromogranina A sérico 4. Dosaje urinario de 5-hidroxiindolacétco (5-HIAA) ESTUDIOS FUNCIONALES MOLECULARES 5. Octreoscan ( centellografía receptor de somtostatina ) 6. PET/TC con radiotrazador ¹¹C-5-HTP, ¹8 F- DOPA, 68 Galio-DOTA octeotride 22
23 Métodos de Diagnóstico 23
24 Métodos de Diagnóstico 24
25 Métodos de Diagnóstico 25
26 Opciones de Tratamiento FACTORES QUE INFLUENCIAN EN LA ELECCIÓN: Tipo de tumor neuroendócrino GH, ki67 Estadio Tumor funcional o no funcional PS Opciones de tratamiento disponibles 26
27 Tratamiento LA RESECIÓN QUIRÚRGICA COMPLETA ES EL ÚNICO TRATAMIENTO CURATIVO EN LA ENFERMEDAD TEMPRANA LA CIRUGÍA TAMBIÉN JUEGA UN ROL EN LA ENFERMEDAD AVANZADA ( ej. resección de metástasis hepáticas, cirugía de debulking para alivio sintomático ). 27
28 Terapia paliativas regionales hepáticas Ablación por Radiofrecuencia Embolización/Quimioembolización/Radio embolización 28
29 Terapias Sistémicas Médicas *BIOTERAPIA: Análogos de somatostatina INFα : QUIMIOTERAPIA 5Flururacilo-Streptozotocina 5Fluoruracilo-Doxorrucina DTIC ( Dacarbacina) Etopósido-Cisplatino ( en carcinomas neuroendócrinos pobremente diferenciados ). 29
30 Análogos de Somatostatina 30
31 Análogos de Somatostatina Alivio Sintomático 70-90% Respuesta Bioquímica 35-75% Respuesta objetiva 5% RESPUESTA ( % ) Dosis Octeotride2 x 5 hasta 3 x 5 sc, diario Octeotride LAR 20 o 30 mg IM, mensual Lanreotide, 6-12 sc, mensual 31
32 Estudio PROMID 32
33 Estudio PROMID: Octeotride LAR 30 mg prolonga significativamente el TTP 33
34 Estudio PROMID Prolongación del TTP independientemente de tumores funcionales y no funcionales y elevación o no de la Cromogranina A. Resultados del tratamiento más favorables en pacientes con el tumor primario resecado ( p< ) y con poca afectación hepática < 10% ( p < ). 34
35 La unión de somatostatina y sus análogos con los 5 receptores conocidos 35
36 Pasireotide: nuevos análogos de somatostatina 36
37 Pacientes tratados con Pasireotide 37
38 Nuevas Terapias sistémicas en T. neuroendócrinos NUEVOS ANÁLOGOS DE SOMATOSTATINA Pasireotide TERAPIAS BLANCO-ESPECÍFICAS Inhibidores de la angiogénesis: Inhibidores del VEGFr, inhibidores del VEGF, angiostatina, talidomida Inhibidores múltiples de Tirosinquinasa:sorafenib, sunitinib, imatinib Inhibidores del EGFr: gefitinib Inhibidores de la mtor: everolimus AGENTES CITOTÓXICOS Temozolamida Temozolamida- capecitabine 38
39 Temozolamida Agente alquilante Aprobado en melanoma avanzado y gliomas Comparte con el DTIC el mismo metabolito activo MTIC Formulación oral Atraviesa la BHE 39
40 Temozolamida N= 36 (12 pnet, 12 bronquiales, 7 tímicos ) 2,5 esquemas de terapias sistémicas previas Temozolamide 200 mg/m2 día 1-5 cada 28 días RO 14% ( 40% en MGMT negativos ) EE 53% SLP 7 meses Ekeblad, Clin Cancer Res
41 Temozolamida 41
42 Estudio Fase II de temozolamide + talidomida en T. neuroendócrinos metastásicos Fase II multiinstitucional 29 pacientes ( 15 carcinoides, 11 pancreáticos, 3 feocromocitomas ) Temozolamida 150 mg/ día 1-7 cada 14 días + talidomida mg/día Rta bioquímica 40% Rta. Objetiva 45% PNET; 7% T. carcinoides PFS 13,5% SG al año 79%, 2 años 61% 55% suspendieron el tratamiento por toxicidad 14% suspendieron por progresión de enfermedad 42
43 Temozolamide + Bevacizumab 43
44 Temozolamida + Capecitabine 33 pacientes con tumores neuroendócrinos pancréaticos Esquema: Capecitabine 1500 mg/m2 día Esquema: Temozolamida 150 mg/día Respuesta Parcial 70% Sobrevida Libre de progresión 18 meses Toxicidad Grado III/IV 12% 44
45 Tumores neuroendócrinos y Angiogénesis 45
46 ANGIOGÉNESIS 46
47 47
48 Sobrevida Libre de Progresión ( Objetivo primario del estudio ) 48
49 Sorafenib en tumores neuroendócrinos 49
50 La vía mtor se encuentra disregulada por mutaciones en distintos tumores 50
51 EVEROLIMUS EN NET 51
52 Estudio Radiant- 1: everolimus vs. everolimus + octeotride LAR 52
53 Estudio Radiant- 1: everolimus vs. Everolimus + octeotride LAR 53
54 Estudio Radiant- 1: Sobrevida Libre de Progresión 54
55 Temprana respuesta con Cromogranina A y NSE es predictor de prolongación de PFS en PNET 55
56 Estudio Fase III Radiant-3 en tumores de islotes de páncreas 56
57 Estudio Fase III Radiant-3: Objetivo primario SLP 57
58 Gefitinib 58
59 Nuevas Terapias Radiantes 59
60 Análogos de Octeotride radiomarcados 60
61 Análogos de Octeotride radiomarcados 61
62 Análogos de Octeotride radiomarcados 62
63 SUGERIDO ALGORITMO DE TRATAMIENTO EN TUMORES NEUROENDÓCRINOS METASTÁSICOS Öberg K E Ann Oncol 2010;21:vii72-vii80 63
64 Necesidad de trabajo multidisciplinario 64
65 Servicio de Oncología Clínica Hospital Británico de Buenos Aires Muchas Gracias 65
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